一種單硝酸異山梨酯緩釋微丸及其制劑、制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別涉及一種單硝酸異山梨酯緩釋微丸及其制劑、制備方法。該緩釋微丸由空白丸芯、載藥層、緩釋層和速釋層組成；載藥層由單硝酸異山梨酯、第一填充劑、第一粘合劑組成；緩釋層由緩釋材料、致孔劑、抗粘劑、增塑劑、第二粘合劑組成；速釋層由單硝酸異山梨酯、第二填充劑、第三粘合劑組成。本發(fā)明提供的單硝酸異山梨酯緩釋微丸及其制劑性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可靠，生物利用度高，可避免由于單硝酸異山梨酯析晶造成的藥物體外釋放度的顯著變化，提高了單硝酸異山梨酯緩釋微丸及其制劑的穩(wěn)定性。
【專利說明】—種單硝酸異山梨酯緩釋微丸及其制劑、制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別涉及一種單硝酸異山梨酯緩釋微丸及其制劑、制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]我們常說的單硝酸異山梨酯是5-單硝酸異山梨酯的簡稱，它是采用山梨醇脫水、硝化，生產(chǎn)2，5-二硝酸異山梨酯，然后進(jìn)一步還原反應(yīng)生成5-單硝酸異山梨酯。5-單硝酸異山梨酯是新一代抗心絞痛藥物，用于血管擴(kuò)張和緩解、預(yù)防心絞痛，也用于充血性心力衰竭。實驗證明，其與硝酸甘油有類似的擴(kuò)張血管和平滑肌的作用，但效果比硝酸甘油顯著，且持續(xù)時間長，能明顯的增加冠脈流量，降低血壓。它具有2，5-二硝酸異山梨酯同樣的功能，因為2，5- 二硝酸異山梨酯進(jìn)入人體后需進(jìn)一步反應(yīng)生成5-單硝酸異山梨酯后才能被人體吸收。而5-單硝酸異山梨酯可直接被人體吸收，因此具有療效快、持續(xù)時間長、副作用小等優(yōu)點(鄭連義，李振亞，田寶勇等.5-單硝酸異山梨酯的合成.河北科技大學(xué)學(xué)報，Vol.23，2002 (4),25-27.)。目前，5-單硝酸異山梨酯緩釋膠囊已用于冠心病的長期治療，心絞痛(包括心肌梗塞后)的長期治療和預(yù)防，以及與利尿劑和洋地黃合并治療慢性充血性心力衰竭。
[0003]1992年，德國許瓦茲制藥公司在我國取得了單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的上市許可，中文商品名為“異樂定”，英文商品名為“Elantan”,規(guī)格有25mg和50mg兩種。1997年，珠海許瓦茲制藥有限公司正式成立。2000年，珠海許瓦茲制藥有限公司通過GMP認(rèn)證。2006年，比利時的UCB公司以44億英鎊的價格收購了德國許瓦茲(Schwarz)制藥公司87%的股份。2008年，UCB公司和珠海許瓦茲制藥有限公司完成了合并。2012年，珠海許瓦茲制藥有限公司成為UCB公司的獨資企業(yè)。迄今為止，珠海許瓦茲制藥有限公司一直是從德國進(jìn)口單硝酸異山梨酯緩釋微丸，在珠海許瓦茲制藥有限公司進(jìn)行填充膠囊。
[0004]上海愛的發(fā)制藥有限公司為法國的一家獨資企業(yè)，也是一家專業(yè)從事緩控釋微丸研發(fā)和生產(chǎn)的制藥企業(yè)。1999年，該公司在我國也取得了單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的上市許可，中文商品名為“艾狄莫尼”，規(guī)格有20mg、40mg和60mg三種規(guī)格。
[0005]經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局(以下簡稱CFDA)網(wǎng)站查詢，國內(nèi)批準(zhǔn)的單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的生產(chǎn)廠家有11家，包括珠海許瓦茲制藥有限公司(IV，25mg和50mg)、上海愛的發(fā)制藥有限公司(III，20mg、40mg和60mg)、武漢樂欣藥業(yè)有限公司(III，20mg、40mg和60mg)、北京紅林制藥有限公司(II，40mg)、上海旭東海普藥業(yè)有限公司(I，40mg)、廣東惠德勤藥業(yè)有限公司(I，50mg)、華潤賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司(I，40mg)、華裕(無錫)制藥有限公司(I，50mg)、哈藥集團(tuán)制藥總廠(40mg)、珠海潤都制藥股份有限公司(40mg和50mg)、遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國)有限公司(40mg)。但是，各企業(yè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，至少有4種標(biāo)準(zhǔn)，主要表現(xiàn)為“釋放度”項下的要求不同:本品每粒在I小時、4小時與8小時時的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的10%~40%、40%~`75%和70%以上，均應(yīng)符合規(guī)定。
[0006]經(jīng)文獻(xiàn)檢索和分析，單硝酸異山梨酯緩釋片在美國已上市多年，但是，一直未見有單硝酸異山梨酯緩釋膠囊上市。經(jīng)CFDA網(wǎng)站查詢，國內(nèi)最早取得單硝酸異山梨酯緩釋小丸的企業(yè)為Schwarz Pharma AG,規(guī)格為50毫克/104.8毫克,取得進(jìn)口許可的日期(發(fā)證日期)為1999年3月25日，注冊證號為X19990131。2000年7月14日，法國EthypharmIndustries在國內(nèi)也取得了單硝酸異山梨酯緩釋顆粒的進(jìn)口許可，規(guī)格為152.3毫克/克，注冊證號為X20000264。迄今為止，珠海許瓦茲制藥有限公司(現(xiàn)為UCB公司的獨資公司)生產(chǎn)的單硝酸異山梨酯緩釋膠囊是從德國Aesica Pharmaceuticals GmbH (現(xiàn)隸屬于比利時UCB制藥公司)進(jìn)口的單硝酸異山梨酯緩釋小丸(規(guī)格為50mg/104.8mg，注冊證號H20120116，發(fā)證日期2012-03-12)填充得到的，因此，我們把珠海許瓦茲制藥有限公司生產(chǎn)的異樂定(50mg)作為原研品。此外，2012年12月6日，德國SCHWARZ PHARMAProduktions GmbH在我國也取得了單硝酸異山梨酯緩釋膠囊(Isosorbide MononitrateSustained-release Capsules,中文商品名:異樂定；英文商品名:Elantan)的進(jìn)口注冊證，注冊證號為H201 20521，規(guī)格為50mg。
[0007]經(jīng)過大量和深入的研究，我們發(fā)現(xiàn)，市場上已經(jīng)銷售的單硝酸異山梨酯緩釋膠囊(50mg)在技術(shù)上存在明顯的缺陷和不足，主要是穩(wěn)定性不好，具體表現(xiàn)為:經(jīng)過3-6個月的加速試驗(40°C ±2°C、RH75%±5%)，產(chǎn)品的體外釋放度明顯加快，已經(jīng)不符合其制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，3-6個月的長期穩(wěn)定性試驗(25°C ±2°C、RH60%±10%)結(jié)果也有下降。我們考察單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的穩(wěn)定性主要從兩個方面考慮，一是產(chǎn)品的加速試驗，二是產(chǎn)品的長期試驗。我們知道，加速試驗的目的就是考察藥品在極端條件下的變化，為制定有效期奠定堅實的基礎(chǔ)。
[0008]我們通過對已上市銷售的單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的剖析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品在不同pH溶出介質(zhì)中15分鐘時，其釋放度均在30%左右，相差非常小，據(jù)此判斷，單硝酸異山梨酯緩釋微丸的最外層應(yīng)為速釋層，且速釋層含藥量在30%左右。因此，單硝酸異山梨酯緩釋微丸從外到內(nèi)的結(jié)構(gòu)可能為速釋層(30%)、膜控層、載藥層(70%)、空白丸心。通過WorldStandard Drug Database,我們查到了單硝酸異山梨酯緩釋膠囊藥品說明書，該說明書提供了產(chǎn)品的處方信息:蔗糖、玉米淀粉、一水乳糖、精制滑石粉、乙基纖維素、聚乙二醇20000、羥丙基纖維素、二氧化鈦、三氧化二鐵、四氧化二鐵、明膠。分析以上各輔料在處方中的作用，蔗糖、玉米淀粉為藥用微丸丸芯(蔗糖型)，一水乳糖為單硝酸異山梨酯制備過程防暴劑(專利US20040029959)、填充劑，滑石粉為防粘劑，乙基纖維素為緩釋包衣材料，聚乙二醇20000為阻滯劑、羥丙基纖維素粘合劑、包衣致孔劑、單硝酸異山梨酯抑晶劑，二氧化鈦為遮光劑、三氧化二鐵、四氧化二鐵為色料，明膠為硬膠囊殼材料。
[0009]在我國，關(guān)于單硝酸異山梨酯緩釋微丸方面的專利申請非常少。經(jīng)專利網(wǎng)站查詢，僅有一篇，為2012年I月北京天衡藥物研究院申請的“單硝酸異山梨酯緩釋微丸及采用其的單硝酸異山梨酯速釋-緩釋微丸膠囊”，申請?zhí)枮?01210016309.0。該專利采用Eurdragit RS30D作為成膜材料，緩釋微丸的丸芯中含有高膨脹性的羧甲基淀粉鈉藥用輔料，羧甲基淀粉鈉吸水后會明顯膨脹，導(dǎo)致緩釋衣膜被撐大，厚度變薄，透水微孔的孔徑變大，通透性變好，補(bǔ)償了膜老化產(chǎn)生的通透性下降，從而使得中后期釋放速度基本恒定，末期殘留小，能夠在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能。
[0010]對于膜控型緩釋制劑來說，穩(wěn)定性不好的主要原因包括:老化工藝存在缺陷，緩釋包衣材料的選擇不對，以及處方設(shè)計存在缺陷等。正如上面提到的中國專利201210016309.0—樣，膜控型緩釋制劑的膜老化是常見問題。但是，從公開的處方資料來看，國內(nèi)已經(jīng)上市的絕大多數(shù)單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的緩釋包衣材料均選用乙基纖維素，因為乙基纖維素是一種很常用的緩釋包衣材料，其配方也相對成熟，因此，其老化工藝存在缺陷的可能性較小，緩釋包衣材料的選擇也沒問題，由此，我們可以初步推斷，單硝酸異山梨酯緩釋微丸的穩(wěn)定性不好應(yīng)為處方設(shè)計存在缺陷和不足。我們知道，乳糖的作用除了 US20040029959中所述的“防爆劑”之外，它還具有其它作用，如稀釋劑、填充劑，以及促進(jìn)藥物的溶出等作用。除此之外，我們在研究中發(fā)現(xiàn)，乳糖還有穩(wěn)定劑的作用，特別值得一提的是，乳糖在本處方中還具有抑制單硝酸異山梨酯結(jié)晶的作用，對保持處方和釋放度的穩(wěn)定應(yīng)發(fā)揮著重要作用。在單硝酸異山梨酯緩釋微丸的制備工藝中，我們是采用混懸液上藥法在空白丸心的表面包被一層單硝酸異山梨酯藥物。在混懸液上藥的過程中，我們發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯在放置的過程中有大量的晶體析出，在上藥的過程中也是如此，特別是流化床包衣機(jī)的抖料袋上面，更是覆蓋了一層針狀的結(jié)晶。經(jīng)檢測，我們證實了這些針狀結(jié)晶就是單硝酸異山梨酯。此外，我們在單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的影響因素試驗和長期試驗中也發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯緩釋膠囊在50°C的高溫試驗后，釋放度明顯加快，而3-6個月的加速試驗和長期試驗后，釋放度有一定的下降，這也符合單硝酸異山梨酯在放置過程中析晶的推斷。我們知道，單硝酸異山梨酯略溶于水，脂溶性和穿透性較強(qiáng)，屬于生物藥劑學(xué)系統(tǒng)(BCS)分類II藥物，即低溶解性和高滲透性藥物。單硝酸異山梨酯在水溶液中的溶出速度與其表面積呈正相關(guān)。單硝酸異山梨酯緩釋微丸制備完成，在長期放置的過程中晶體逐漸長大，表面積也逐漸減小，溶出度下降。然而，在50°C的高溫環(huán)境放置過程中，單硝酸異山梨酯與輔料之間也不排除生成共熔物的可能性，當(dāng)然，也可能發(fā)生晶型之間的變化，導(dǎo)致熔點降低。由于溫度升高，單硝酸異山梨酯析出的晶體又慢慢融化，變成更小的顆粒，表面積增大，溶出度上升。基于此，我們認(rèn)為，單硝酸異山梨酯的析晶正是單硝酸異山梨酯緩釋微丸的體外釋放度不穩(wěn)定的根本原因。
[0011]基于單硝酸異山梨酯在放置過程中會出現(xiàn)析晶問題，我們針對這個問題，找到了一些解決辦法，如在處方設(shè)計中，我們在處方中增加了乳糖作為穩(wěn)定劑，將乳糖的用量增加到20-30%。此外，我們知道聚維酮具有抑制結(jié)晶的作用，如我們使用PVP K30制備藥物的固體分散體，可以大幅提高藥物的溶出度和生物利用度。HARSH CHAUHAN等在“Correlatingthe Behavior of Polymers in Solution as Precipitation Inhibitor to itsAmorphous Stabilization Ability in Solid DispersionsCJOURNAL OF PHARMACEUTICALSCIENCES, VOL.102，N0.6，JUNE2013.1924-1935.)，，中，比較了 PVP K90、HPMC, EudragitE100、Eudragit S100、Eudra`git L100、PEG8000對雙嘧達(dá)莫抑制沉淀(析晶)的作用，結(jié)果表明，PVP K90,Eudragit S100、Eudragit L100、PEG8000 的作用較為明顯。我們知道，PVPK90為具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的聚合物，它除了發(fā)揮粘合劑的作用之外，更重要的是，它像一個編織得非常密的網(wǎng)，將單硝酸異山梨酯裝入其網(wǎng)孔中，抑制了單硝酸異山梨酯的結(jié)晶，增加了單硝酸異山梨酯緩釋微丸的體外釋放度的穩(wěn)定性。在單硝酸異山梨酯緩釋微丸在混懸液上藥過程中，既可以作為抑晶劑，又可以作為粘合劑使用的，當(dāng)然非PVP K90莫屬了。基于此，我們選擇了 PVP K90作為單硝酸異山梨酯的粘合劑，同時，又可以發(fā)揮抑制單硝酸異山梨酯析晶的作用，一舉兩得，非常巧妙?；赑VP K90為聚維酮的一種，因此，我們將單硝酸異山梨酯的抑晶劑延伸至聚維酮、共聚維酮等。[0012]為此，以乳糖為穩(wěn)定劑、PVP K90為抑晶劑，采用單因素實驗設(shè)計，設(shè)計了多個處方，對制備的樣品進(jìn)行對比研究，結(jié)果證實了上述理論。以乳糖為穩(wěn)定劑、PVP K90為抑晶劑制備的單硝酸異山梨酯緩釋微丸，在3-6個月的加速試驗和長期試驗中，單硝酸異山梨酯緩釋微丸在各種溶出介質(zhì)中的體外釋放度均保持穩(wěn)定。因此，與北京天衡藥物研究院申請的中國專利201210016309.0的設(shè)計思路完全不同，我們以乳糖為穩(wěn)定劑、PVP K90為代表的聚維酮、共聚維酮等為抑晶劑，解決了單硝酸異山梨酯緩釋微丸的體外釋放度不穩(wěn)定的缺陷，這也是本發(fā)明的創(chuàng)新之處。
[0013]另外，我們從市場上取得了多家生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的單硝酸異山梨酯緩釋膠囊，經(jīng)過反復(fù)對比研究發(fā)現(xiàn)，這些廠家生產(chǎn)的單硝酸異山梨酯緩釋膠囊在影響因素試驗中，在50°C的高溫環(huán)境中，產(chǎn)品的體外釋放度明顯加快，已經(jīng)不符合其制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，3-6個月的加速試驗(40°C ±2°C、RH75%±10%)和長期試驗(25°C ±2°C、RH60%± 10%)結(jié)果也有下降，相對長期試驗的體外釋放度結(jié)果來說，經(jīng)過加速試驗的樣品，其體外釋放度變化更為明顯。我們知道，加速試驗的目的就是考察藥品在極端條件下的變化，為制定有效期奠定堅實的基礎(chǔ)。加速試驗和長期試驗，特別是加速試驗是考察產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的重要依據(jù)。因此，我們從市場上取得的這些單硝酸異山梨酯緩釋膠囊產(chǎn)品穩(wěn)定性不好，存在明顯的缺陷和不足。
[0014]經(jīng)過廣泛的調(diào)查和深入的研究，我們發(fā)現(xiàn):在單硝酸異山梨酯緩釋微丸的制備工藝中，我們是采用混懸液上藥法在空白丸心的表面包被一層單硝酸異山梨酯藥物。在混懸液上藥的過程中，單硝酸異山梨酯在放置的過程中有大量的晶體析出，在上藥的過程中也是如此，特別是流化床包衣機(jī)的抖料袋上面，更是覆蓋了一層針狀的結(jié)晶。經(jīng)檢測，我們證實了這些針狀結(jié)晶就是單硝酸異山梨酯。此外，我們在藥物的加速試驗和長期試驗中也發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯緩 釋膠囊在50°C的高溫試驗后，釋放度明顯加快，而3-6個月的加速和長期試驗后，釋放度有一定的下降，這也符合單硝酸異山梨酯在放置過程中析晶的推斷。我們知道，單硝酸異山梨酯屬于生物藥劑學(xué)系統(tǒng)(BCS)分類II藥物，即低溶解性和高滲透性藥物。單硝酸異山梨酯在水溶液中的溶出速度與其表面積呈正相關(guān)。單硝酸異山梨酯緩釋微丸制備完成，在長期放置的過程中晶體逐漸長大，表面積也逐漸減小，溶出度下降。然而，在加速試驗過程中，由于溫度和濕度的升高，單硝酸異山梨酯析出的晶體又慢慢融化，變成更小的顆粒，表面積增大，溶出度上升?；诖耍覀冋J(rèn)為，單硝酸異山梨酯的析晶正是單硝酸異山梨酯緩釋微丸的體外釋放度不穩(wěn)定的根本原因。
[0015]針對單硝酸異山梨酯在放置過程中容易產(chǎn)生的析晶問題，我們找到了解決辦法。那就是，在載藥層和速釋層中增加了乳糖為穩(wěn)定劑、PVP K90為代表的聚維酮、共聚維酮等為粘合劑和抑晶劑，可以解決單硝酸異山梨酯緩釋微丸的體外釋放度不穩(wěn)定的缺陷，這也是本發(fā)明的創(chuàng)新之處。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]有鑒于此，本發(fā)明提供了一種單硝酸異山梨酯緩釋微丸及其制劑、制備方法。
[0017]本發(fā)明提供的單硝酸異山梨酯緩釋微丸及其制劑性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可靠，生物利用度高，可避免由于單硝酸異山梨酯析晶造成的藥物體外釋放度的顯著變化，提高了單硝酸異山梨酯緩釋微丸及其制劑的穩(wěn)定性。該制備方法操作簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0018]為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案:[0019]本發(fā)明提供了一種質(zhì)子泵抑制劑腸溶微丸，由空白丸芯、載藥層、緩釋層和速釋層組成；
[0020]載藥層由單硝酸異山梨酯、第一填充劑、第一粘合劑組成；
[0021]緩釋層由緩釋材料、致孔劑、抗粘劑、增塑劑、第二粘合劑組成；
[0022]速釋層由單硝酸異山梨酯、第二填充劑、第三粘合劑組成。
[0023]作為優(yōu)選，空白丸芯、載藥層、緩釋層與速釋層的質(zhì)量比為500: (200~280):(140.6 ~262.5): (82.5 ~120)。
[0024]優(yōu)選地，空白丸芯、載藥層、緩釋層與速釋層的質(zhì)量比為500: (220~260 ): (150~250): (90 ~110)。
[0025]在本發(fā)明提供的一些實施例中，空白丸芯為蔗糖-淀粉微球。
[0026]作為優(yōu)選,鹿糖-淀粉微球的粒徑為0.6~0.8mm。
[0027]在本發(fā)明提供的一些實施例中，載藥層由單硝酸異山梨酯、第一填充劑、第一粘合劑組成。
[0028]作為優(yōu)選，在載藥層中，單硝酸異山梨酯、第一填充劑、第一粘合劑的質(zhì)量比為175: (O ~70): (25 ~35)。。
[0029]優(yōu)選地，在載藥層中，單硝酸異山梨酯、第一填充劑、第一粘合劑的質(zhì)量比為175:(25 ~50): (28 ~32)。
[0030]作為優(yōu)選，載藥層中的填充劑為乳糖、微晶纖維素。
[0031]優(yōu)選地，載藥層中中的填充劑為乳糖。
[0032]在本發(fā)明提供的一些實施例中，乳糖選用一水乳糖。
[0033]作為優(yōu)選，載藥層中的粘合劑為聚維酮、共聚維酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素。
[0034]優(yōu)選地，載藥層中中的粘合劑為聚維酮。
[0035]在本發(fā)明提供的一些實施例中，聚維酮選用PVP K90。
[0036]在本發(fā)明提供的一些實施例中，緩釋層由緩釋材料、致孔劑、增塑劑、抗粘劑、第二粘合劑組成。
[0037]作為優(yōu)選，在緩釋層中，所述載藥微丸、緩釋材料、致孔劑、增塑劑、抗粘劑、第二粘合劑的質(zhì)量比為(676.8 ~759.6): (54.6 ~125): (O ~5.5): (O ~5.5): (55 ~125): (12.5 ~20)。
[0038]優(yōu)選地，在緩釋層中，所述載藥微丸、緩釋材料、致孔劑、增塑劑、抗粘劑、第二粘合劑的質(zhì)量比為(680 ~750): (60 ~120): (O ~5.5): (O ~5.5): (60 ~120): (15 ~18)。
[0039]作為優(yōu)選，緩釋層使用的緩釋材料為Eudragit" NE30D、乙基纖維素、Eudragit4.L、Eudragits'' S、Eudragitfc RL30D、Eudragit? RS30D、Kollicoat? SR30D等，以及這些緩釋材料的任意組合物，優(yōu)選Eudragit? NE30D和乙基纖維素。
[0040]在本發(fā)明提供的一些實施例中，Eudragit選用Fudrn^il' NE30D。
`[0041]作為優(yōu)選，緩釋層中的致孔劑為羥丙基纖維素、聚乙二醇。[0042]優(yōu)選地，緩釋層中的致孔劑為羥丙基纖維素。
[0043]在本發(fā)明提供的一些實施例中，羥丙基纖維素選用HPC-L。
[0044]作為優(yōu)選，緩釋層中的抗粘劑為滑石粉、微粉硅膠。
[0045]優(yōu)選地，緩釋層中的致孔劑為滑石粉。
[0046]在本發(fā)明提供的一些實施例中，滑石粉選用超過300目的超細(xì)滑石粉。
[0047]作為優(yōu)選，緩釋層中的增塑劑為檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇。
[0048]優(yōu)選地，緩釋層中的增塑劑為檸檬酸三乙酯。
[0049]作為優(yōu)選，緩釋層中的粘合劑為聚維酮、共聚維酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素。
[0050]優(yōu)選地，載藥層中中的粘合劑為聚維酮。
[0051]在本發(fā)明提供的一些實施例中，聚維酮選用PVP K90。
[0052]在本發(fā)明提供的一些實施例中，速釋層由單硝酸異山梨酯、第二填充劑和第三粘合劑組成。
[0053]作為優(yōu)選，在速釋層中，所述緩釋微丸、單硝酸異山梨酯、第二填充劑、第三粘合劑的質(zhì)量比為(875.2 ~952.7):75: (O ~30): (7.5 ~15)。
[0054]優(yōu)選地，在速釋層中，所述緩釋微丸、單硝酸異山梨酯、第二填充劑、第三粘合劑的質(zhì)量比為(875.2 ~952.7):75: (10 ~20): (10 ~12)。
[0055]作為優(yōu)選，速釋層中的填充劑為乳糖、微晶纖維素。
[0056]優(yōu)選地，速釋層中中的填充劑為乳糖。
[0057]在本發(fā)明提供的一些實施例中，乳糖選用一水乳糖。
[0058]作為優(yōu)選，速釋層中的粘合劑為聚維酮、共聚維酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素。
[0059]優(yōu)選地，速釋層中中的粘合劑為聚維酮。
[0060]在本發(fā)明提供的一些實施例中，聚維酮選用PVP K90。
[0061]在本發(fā)明提供的一些實施例中，載藥層中的第一填充劑可以與速釋層中的第二填充劑相同，也可以不同。
[0062]在本發(fā)明提供的一些實施例中，載藥層中的第一粘合劑可以與緩釋層中的第二粘合劑、速釋層中的第三粘合劑相同，也可以不同。
[0063]作為優(yōu)選，所述載藥層溶液的包被溫度為35°C~50°C。
[0064]作為優(yōu)選，所述緩釋層溶液的包被溫度為20°C~35°C。
[0065]作為優(yōu)選，所述速釋層溶液的包被溫度為35°C~50°C。
[0066]優(yōu)選的，本發(fā)明的微丸組成如下:
[0067]
【權(quán)利要求】
1.一種單硝酸異山梨酯緩釋微丸，其特征在于，由空白丸芯、載藥層、緩釋層和速釋層組成: 所述載藥層由單硝酸異山梨酯、第一填充劑、第一粘合劑組成； 所述緩釋層由緩釋材料、致孔劑、抗粘劑、增塑劑、第二粘合劑組成； 所述速釋層由單硝酸異山梨酯、第二填充劑、第三粘合劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微丸，其特征在于，空白丸芯、載藥層、緩釋層與速釋層的質(zhì)量比為 500: (200 ~280): (140.6 ~262.5): (82.5 ~120)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微丸，其特征在于，所述載藥層使用的第一填充劑選自乳糖、微晶纖維素，優(yōu)選乳糖；所述第一粘合劑選自:聚維酮、共聚維酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素，優(yōu)選聚維酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微丸，其特征在于，載藥層中，空白丸芯、單硝酸異山梨酯、第一填充劑、第一粘合劑的質(zhì)量比為175:0~70:25~35。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的 微丸，其特征在于，緩釋層中的緩釋材料選自Eudragit?NE30D、乙基纖維素、Eudragit* L、Eudragit* S、Eudragit* RL30D、Eudragit4 RS30D、Kollicoat? SR30D，優(yōu)選Eudragit? NE30D;致孔劑選自:羥丙基纖維素、聚乙二醇，優(yōu)選HPC-L ;抗粘劑選自:滑石粉、微粉硅膠；增塑劑選自:檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇；第二粘合劑選自:聚維酮、共聚維酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素，優(yōu)選PVP K90。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微丸，其特征在于，緩釋層中，緩釋材料、致孔劑、增塑劑、抗粘劑、第二粘合劑的質(zhì)量比為54.6~125:0~5.5:0~5.5:55~125:12.5~20。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微丸，其特征在于，速釋層中的填充劑選自:乳糖、微晶纖維素，優(yōu)選一水乳糖；粘合劑選自:聚維酮、共聚維酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素，優(yōu)選PVP K90。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微丸，其特征在于，速釋層中，單硝酸異山梨酯、第二填充劑、第三粘合劑的質(zhì)量比為75:0~30:7.5~15。
9.權(quán)利要求1所述的微丸的制備方法，包括以下步驟: 取單硝酸異山梨酯、第一填充劑、第一粘合劑，與水溶液或乙醇水溶液混合，獲得載藥層溶液； 取緩釋材料、致孔劑、增塑劑、抗粘劑、第二粘合劑，與水溶液或乙醇水溶液混合，獲得緩釋層溶液； 取單硝酸異山梨酯、第二填充劑、第三粘合劑，與水溶液或乙醇水溶液混合，獲得速釋層溶液； 取載藥層溶液包被空白丸芯，經(jīng)干燥，獲得載藥微丸； 取緩釋層溶液包被載藥微丸，經(jīng)干燥，獲得含緩釋層的微丸； 取速釋層溶液包被含緩釋層的微丸，經(jīng)干燥，即得。
10.一種藥物制劑，其特征在于，由權(quán)利要求1至8中任一所述微丸和藥學(xué)上可接受的輔料組成。
【文檔編號】A61K31/34GK103610650SQ201310664646
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年12月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月9日
【發(fā)明者】謝斌, 張志剛, 楊劉增, 黃積勇, 黃俊鵬 申請人:珠海潤都制藥股份有限公司