無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝及無(wú)菌壓縮空氣制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝及無(wú)菌壓縮空氣制備方法，首先用蒸餾水或者純蒸汽對(duì)無(wú)菌注射用水生產(chǎn)用的所有管線、配制罐以及儲(chǔ)罐進(jìn)行在線清洗CIP、在線滅菌SIP和在線吹干，將蒸餾水通過(guò)除菌過(guò)濾器送入配制罐；將蒸餾水加熱滅菌，再通入儲(chǔ)罐進(jìn)行冷卻；最后將蒸餾水通過(guò)冗余過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)行除菌過(guò)濾并通過(guò)無(wú)菌管路系統(tǒng)注入吹灌封三合一灌裝機(jī)進(jìn)行無(wú)菌灌封得到產(chǎn)品。本發(fā)明的生產(chǎn)工藝將注射用水在進(jìn)行灌裝密封前進(jìn)行嚴(yán)格滅菌，有效地控制了熱源含量，避免終端高溫滅菌時(shí)塑料瓶的添加劑、抗氧劑遷移至注射用水里且不會(huì)出現(xiàn)碎屑等雜質(zhì)，因此，本發(fā)明生產(chǎn)的無(wú)菌注射用水給其臨床使用的安全性提供了強(qiáng)有力的保障。
【專(zhuān)利說(shuō)明】無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝及無(wú)菌壓縮空氣制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥品生產(chǎn)領(lǐng)域，具體涉及無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝及無(wú)菌壓縮空氣制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]目前注射用水通常采用玻璃安瓿瓶和聚丙烯(PP)塑料安瓿瓶包裝，通過(guò)最終滅菌工藝來(lái)保障無(wú)菌。
[0003]目前，玻璃安瓿瓶則存在著無(wú)法安全洗凈的問(wèn)題，玻璃安瓿需用水沖洗安瓿內(nèi)、外表面，卻無(wú)法安全洗凈。尤其是洗過(guò)的玻璃安瓿瓶在進(jìn)入烘干機(jī)烘干過(guò)程中，還容易產(chǎn)生安瓿瓶?jī)?nèi)壁脫片，形成玻璃微粒。而且玻璃安瓿瓶灌裝后在用火焰高溫封口時(shí)，會(huì)產(chǎn)生燃燒微粒落入安f瓦瓶?jī)?nèi)。玻璃安f瓦瓶還有個(gè)問(wèn)題，就是當(dāng)需要注射打開(kāi)玻璃安f瓦瓶的過(guò)程中，大量微小玻璃屑會(huì)落入藥液里(天津市藥品檢驗(yàn)所測(cè)試報(bào)告顯示:不溶性微粒檢測(cè)值為IOum時(shí)，塑料安瓿為10個(gè)，玻璃安瓿為300個(gè))，這些玻璃屑被注射到人體后將無(wú)法消除，會(huì)帶來(lái)健康危害。
[0004]另外，整個(gè)玻璃安瓿瓶清洗、烘干機(jī)的機(jī)組尺寸長(zhǎng)(8米左右)，轉(zhuǎn)動(dòng)過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)大，洗瓶時(shí)無(wú)法在A級(jí)層流罩下保護(hù)。
[0005]為了解決玻璃碎屑的問(wèn)題，后來(lái)出現(xiàn)了聚丙烯(PP)塑料安瓿瓶包裝。但在對(duì)塑料安瓿瓶進(jìn)行高溫滅菌時(shí)，聚丙烯(PP)材質(zhì)的塑料瓶含的添加劑(PP的添加劑、金屬元素:鎂< 0.2%左右，鋁< 0.03%左右，PE的添加劑、金屬元素:鎂< 0.0002%，基本檢不出，鋁< 0.00002%，基本檢不出)和抗氧劑(PP的抗氧劑為< 0.3%左右，PE的抗氧劑為(0.00001%,基本檢不出)，高溫會(huì)產(chǎn)生遷移、到注射用水里，通過(guò)注射進(jìn)入人體，存在健康危害。
[0006]在傳統(tǒng)工藝中，注射用水在灌裝前`的微生物污染水平較高(見(jiàn)浙江大學(xué)附屬醫(yī)院化學(xué)數(shù)據(jù))，在進(jìn)行灌裝到玻璃安瓿瓶或聚丙烯安瓿瓶?jī)?nèi)后，再進(jìn)行最終滅菌時(shí)，其內(nèi)細(xì)菌內(nèi)毒素(熱源)的含量增加，細(xì)菌內(nèi)毒素較高，為0.20EU/ml (國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)為<0.25EU/ml)。而由于熱源的特殊性，其耐高溫，溶于水，且體積較小，進(jìn)入人體無(wú)法有效去除，根據(jù)人的個(gè)體差異，會(huì)使人發(fā)生熱源反應(yīng)。據(jù)美國(guó)FDA藥典中熱源的描述，熱源為5000分子量的變異蛋白，會(huì)使動(dòng)物過(guò)敏發(fā)熱，會(huì)阻塞人體的毛細(xì)血管末梢，產(chǎn)生肉芽腫，有發(fā)展成血管瘤的潛在危害。給臨床使用帶來(lái)了較大的安全隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝，利用吹灌封三合一無(wú)菌灌裝機(jī)BFS，在風(fēng)淋和A級(jí)層流罩保護(hù)下完成吹瓶、灌裝、封口，全過(guò)程處于無(wú)菌保護(hù)之下，由于吹瓶、灌裝和封口是在一個(gè)工位上完成，其過(guò)程中不發(fā)生位置傳動(dòng)和碰撞，不產(chǎn)生微粒。而且整個(gè)設(shè)備尺寸只有2米，全處于A級(jí)層流罩保護(hù)之下。本工藝有效地控制了注射用水的熱源含量，無(wú)菌保障水平較傳統(tǒng)的終端滅菌工藝有了一個(gè)較大的提高，給其臨床使用的安全性提供了強(qiáng)有力的保障。
[0008]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為:
1.無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝，包括如下步驟:
O:用蒸餾水或者蒸汽對(duì)無(wú)菌注射用水生產(chǎn)用的所有管線、配制罐以及儲(chǔ)罐進(jìn)行在線清洗CIP和在線滅菌SIP;再用無(wú)菌壓縮空氣對(duì)無(wú)菌注射用水生產(chǎn)用的所有管線、配制罐以及儲(chǔ)罐進(jìn)行在線吹干；
2):將原料蒸餾水在無(wú)菌壓縮空氣推動(dòng)下，通過(guò)0.22um的除菌過(guò)濾器，送入已滅菌的配制罐；配制罐設(shè)有加熱夾套，用蒸汽加熱滅菌；
3):滅菌完成后，將步驟2得到的滅菌后的蒸餾水送入儲(chǔ)罐；儲(chǔ)罐外層夾套通入冷卻水，使其內(nèi)部?jī)?chǔ)放的蒸餾水冷卻至25°C — 30°C的常溫范圍；
4):用無(wú)菌壓縮空氣將冷卻后的蒸餾水通過(guò)冗余過(guò)濾系統(tǒng)的雙重0.22um除菌級(jí)過(guò)濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾；
5):過(guò)濾后的無(wú)菌蒸餾水通過(guò)無(wú)菌管路系統(tǒng)注入吹灌封三合一無(wú)菌灌裝機(jī)BFS進(jìn)行無(wú)菌灌封，吹灌封三合一無(wú)菌灌裝機(jī)的另一端加入塑料粒子，采用熱熔將塑料粒子融化后通入無(wú)菌空氣吹型坯制成空安瓿瓶，在A級(jí)層流罩保護(hù)下進(jìn)行無(wú)菌灌封，即獲得無(wú)菌注射用水，最后依次進(jìn)行燈檢、貼標(biāo)和包裝得產(chǎn)品。
[0009]步驟I中所述的在線清洗CIP方法為在0.15MP無(wú)菌壓縮空氣條件下保壓15分鐘，然后進(jìn)行預(yù)洗；預(yù)洗后使用300kg溫度在80°C以上的蒸餾水進(jìn)行沖洗滅菌儲(chǔ)罐15分鐘以上；接著使用80°C蒸餾水，在0.25MP壓力以上進(jìn)行在線淋洗15分鐘以上，最后利用無(wú)菌壓縮空氣在0.15MP壓力下進(jìn)行15分鐘的吹干操作。
[0010]步驟I中所述的在線滅菌SIP方法為先進(jìn)行純飽和蒸汽檢測(cè)，即檢測(cè)純蒸汽發(fā)生器發(fā)生的蒸汽達(dá)到0.3MP壓力和溫度范圍130°C — 140°C條件下，即為無(wú)菌蒸汽；然后在
0.15MP壓力和溫度范圍122°C—130°C條件下，保持30分鐘來(lái)進(jìn)行蒸汽滅菌，接著在0.15MP壓力條件下進(jìn)行過(guò)無(wú)菌壓縮空氣操作；最后在溫度為40°C以下和0.15MP壓力條件下進(jìn)行吹干保壓。
步驟2中的蒸汽加熱至Ftl值>12。
[0011]步驟5中所述熱熔條件為175-230°c和350bar。
[0012]所述的無(wú)菌壓縮空氣是用無(wú)油壓縮空壓機(jī)將空氣壓縮至0.15MP后，通過(guò)干燥和除菌過(guò)濾后得到。
[0013]用于權(quán)利要求1所述的無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝的無(wú)菌壓縮空氣制備方法，包括如下步驟:通過(guò)無(wú)油壓縮空壓機(jī)將空氣儲(chǔ)放在儲(chǔ)氣罐，該儲(chǔ)氣罐依次連通三級(jí)過(guò)濾器，經(jīng)過(guò)三級(jí)過(guò)濾器過(guò)濾后的無(wú)菌壓縮空氣通過(guò)設(shè)有減壓閥的管路輸送至用氣點(diǎn)。
[0014]所述無(wú)油壓縮空壓機(jī)為內(nèi)置吸附式干燥機(jī)的無(wú)油旋齒空氣壓縮機(jī)。
[0015]所述三級(jí)過(guò)濾器分別為過(guò)濾精度為Ium的精過(guò)濾器、過(guò)濾精度為0.01um的超精過(guò)濾器和活性炭過(guò)濾器。
[0016]用氣點(diǎn)前的管路上還設(shè)有0.22um的除菌過(guò)濾器。
[0017]本發(fā)明的有益效果:
本發(fā)明的生產(chǎn)工藝使得注射用水的無(wú)菌保障水平較傳統(tǒng)的終端滅菌工藝有了一個(gè)較大的提高，將注射用水在進(jìn)行灌裝密封前進(jìn)行嚴(yán)格滅菌，同時(shí)在無(wú)菌環(huán)境下層層進(jìn)行除菌過(guò)濾，因此有效地控制了熱源含量，而且由于無(wú)需再包裝后進(jìn)行高溫消毒，從而避免了終端高溫滅菌時(shí)，PP塑料瓶的添加劑、抗氧劑遷移至注射用水里。塑料材質(zhì)安瓿瓶在使用時(shí)不會(huì)出現(xiàn)碎屑等雜質(zhì)，因此，本發(fā)明生產(chǎn)的無(wú)菌注射用水給其臨床使用的安全性提供了強(qiáng)有力的保障。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0018]圖1是本發(fā)明無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝流程圖。
[0019]圖2是本發(fā)明無(wú)菌壓縮空氣生產(chǎn)流程圖。
[0020]具體實(shí)施方法
如圖1所示，本發(fā)明的無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝，首先是用蒸餾水或者純蒸汽對(duì)無(wú)菌注射用水生產(chǎn)用的所有管線、配制罐以及儲(chǔ)罐進(jìn)行在線清洗CIP和在線滅菌SIP。
[0021]該在線清洗CIP，是通過(guò)在0.15MP無(wú)菌壓縮空氣條件下保壓15分鐘，然后進(jìn)行預(yù)洗；預(yù)洗后使用300kg溫度在80°C以上的蒸餾水進(jìn)行沖洗滅菌儲(chǔ)罐15分鐘以上；接著使用80°C蒸餾水，在0.25MP壓力以上進(jìn)行在線淋洗15分鐘以上，最后利用無(wú)菌壓縮空氣在
0.15MP壓力下進(jìn)行15分鐘的吹干操作。
[0022]該在線滅菌SIP，需要先進(jìn)行純飽和蒸汽檢測(cè)，即檢測(cè)純蒸汽發(fā)生器發(fā)生的蒸汽，當(dāng)蒸汽達(dá)到0.3MP壓力和 溫度范圍130°C—140°C條件下，即為無(wú)菌蒸汽；然后在0.15MP壓力和溫度范圍122°C—130°C條件下，保持30分鐘來(lái)進(jìn)行蒸汽滅菌，接著在0.15MP壓力條件下進(jìn)行過(guò)無(wú)菌壓縮空氣操作；最后在溫度為40°C以下和0.15MP壓力條件下進(jìn)行吹干保壓。
[0023]當(dāng)對(duì)所有管線、配制罐以及儲(chǔ)罐完成在線清洗和在線滅菌后，使用無(wú)菌壓縮空氣對(duì)無(wú)菌注射用水生產(chǎn)用的所有管線、配制罐以及儲(chǔ)罐進(jìn)行在線吹干，去除其配制系統(tǒng)內(nèi)殘留的冷凝水。
[0024]本實(shí)施例的無(wú)菌壓縮空氣是用無(wú)油壓縮空壓機(jī)將空氣壓縮至0.15MP后，通過(guò)干燥和除菌過(guò)濾后所得到的。該無(wú)菌壓縮空氣的制備流程包括如下步驟:首先通過(guò)無(wú)油壓縮空壓機(jī)將空氣儲(chǔ)放在儲(chǔ)氣罐，該儲(chǔ)氣罐再依次連通三級(jí)過(guò)濾器，經(jīng)過(guò)三級(jí)過(guò)濾器過(guò)濾后的無(wú)菌壓縮空氣通過(guò)設(shè)有減壓閥的管路輸送至用氣點(diǎn)。
[0025]在本實(shí)施例中，無(wú)油壓縮空壓機(jī)為內(nèi)置吸附式干燥機(jī)的無(wú)油旋齒空氣壓縮機(jī)。而三級(jí)過(guò)濾器則分別為過(guò)濾精度為Ium的精過(guò)濾器、過(guò)濾精度為0.01um的超精過(guò)濾器和活性炭過(guò)濾器。另外，在用氣點(diǎn)前的管路上還設(shè)有0.22um的除菌過(guò)濾器。
[0026]當(dāng)管線、配制罐以及儲(chǔ)罐吹干后，將蒸餾水在無(wú)菌壓縮空氣推動(dòng)下，通過(guò)0.22um的除菌過(guò)濾器送入已滅菌的配制罐。再通過(guò)設(shè)于配制罐的外層夾套注入的蒸汽將蒸餾水加熱滅菌。在本實(shí)施例中，蒸餾水是在加熱至Ftl值>12的條件下進(jìn)行滅菌，F(xiàn)0值為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間。
[0027]待滅囷完成后，將滅囷后的蒸懼水通入儲(chǔ)--?。
[0028]將冷卻水通入儲(chǔ)罐的外層夾套，使其內(nèi)部?jī)?chǔ)放的蒸餾水冷卻至25°C—30°C的常溫范圍。
[0029]再用無(wú)菌壓縮空氣將在儲(chǔ)罐中冷卻好的滅菌蒸餾水通過(guò)冗余過(guò)濾系統(tǒng)的雙重
0.22um除菌級(jí)過(guò)濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾。
[0030]最后，將過(guò)濾后的蒸餾水通過(guò)無(wú)菌管路系統(tǒng)注入吹灌封三合一無(wú)菌灌裝機(jī)BFS，該吹灌封一體機(jī)的另一端加入塑料粒子，在熱熔條件為175-230°C和350bar的情況下將塑料粒子融化后通入無(wú)菌空氣吹型坯制成空安瓿瓶。接著繼續(xù)在A級(jí)層流罩保護(hù)下進(jìn)行無(wú)菌灌封，即完成無(wú)菌注射用水，最后依次進(jìn)行燈檢、貼標(biāo)和包裝得產(chǎn)品。
[0031]在本實(shí)施例中，吹灌封三合一無(wú)菌灌裝機(jī)是與配制蒸餾水的管線、配制罐以及儲(chǔ)罐互相密封連通的，所以，在對(duì)管線、配制罐以及儲(chǔ)罐進(jìn)行在線清洗、滅菌的同時(shí)，吹灌封三合一無(wú)菌灌裝機(jī)也同時(shí)、同步地在線清洗、滅菌。
[0032]取灌裝后的無(wú)菌注射用水1000ml，檢品編號(hào)13-200431 (檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)文件編號(hào):S0R-KBQA-066-01)，按《中國(guó)藥典》2010版二部檢驗(yàn)，經(jīng)檢測(cè)，各項(xiàng)目的檢測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果為:
【權(quán)利要求】
1.無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝，其特征在于包括如下步驟: 1):用蒸餾水或者蒸汽對(duì)無(wú)菌注射用水生產(chǎn)用的所有管線、配制罐以及儲(chǔ)罐進(jìn)行在線清洗CIP和在線滅菌SIP;再用無(wú)菌壓縮空氣對(duì)無(wú)菌注射用水生產(chǎn)用的所有管線、配制罐以及儲(chǔ)罐進(jìn)行在線吹干； 2):將原料蒸餾水在無(wú)菌壓縮空氣推動(dòng)下，通過(guò)0.22um的除菌過(guò)濾器，送入已滅菌的配制罐；配制罐設(shè)有加熱夾套，用蒸汽加熱滅菌； 3):滅菌完成后，將步驟2得到的滅菌后的蒸餾水送入儲(chǔ)罐；儲(chǔ)罐外層夾套通入冷卻水，使其內(nèi)部?jī)?chǔ)放的蒸餾水冷卻至25°C — 30°C的常溫范圍； 4):用無(wú)菌壓縮空氣將冷卻后的蒸餾水通過(guò)冗余過(guò)濾系統(tǒng)的雙重0.22um除菌級(jí)過(guò)濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾； 5):過(guò)濾后的無(wú)菌蒸餾水通過(guò)無(wú)菌管路系統(tǒng)注入吹灌封三合一無(wú)菌灌裝機(jī)BFS進(jìn)行無(wú)菌灌封，吹灌封三合一無(wú)菌灌裝機(jī)的另一端加入塑料粒子，采用熱熔將塑料粒子融化后通入無(wú)菌空氣吹型坯制成空安瓿瓶，在A級(jí)層流罩保護(hù)下進(jìn)行無(wú)菌灌封，即獲得無(wú)菌注射用水，最后依次進(jìn)行燈檢、貼標(biāo)和包裝得產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝，其特征在于:步驟I中所述的在線清洗CIP方法為在0.15MP無(wú)菌壓縮空氣條件下保壓15分鐘，然后進(jìn)行預(yù)洗；預(yù)洗后使用300kg溫度在80°C以上 的蒸餾水進(jìn)行沖洗滅菌儲(chǔ)罐15分鐘以上；接著使用80°C蒸餾水，在0.25MP壓力以上進(jìn)行在線淋洗15分鐘以上，最后利用無(wú)菌壓縮空氣在0.15MP壓力下進(jìn)行15分鐘的吹干操作。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝，其特征在于:步驟I中所述的在線滅菌SIP方法為先進(jìn)行純飽和蒸汽檢測(cè)，即檢測(cè)純蒸汽發(fā)生器發(fā)生的蒸汽達(dá)到0.3MP壓力和溫度范圍130°C—140°C條件下，即為無(wú)菌蒸汽；然后在0.15MP壓力和溫度范圍122°C—130°C條件下，保持30分鐘來(lái)進(jìn)行蒸汽滅菌，接著在0.15MP壓力條件下進(jìn)行過(guò)無(wú)菌壓縮空氣操作；最后在溫度為40°C以下和0.15MP壓力條件下進(jìn)行吹干保壓。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝，其特征在于:步驟2中的蒸汽加熱至F。值>12。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝，其特征在于:步驟5中所述熱熔條件為 175-230°C和 350bar。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝，其特征在于:所述的無(wú)菌壓縮空氣是用無(wú)油壓縮空壓機(jī)將空氣壓縮至0.15MP后，通過(guò)干燥和除菌過(guò)濾后得到。
7.用于權(quán)利要求1所述的無(wú)菌注射用水生產(chǎn)工藝的無(wú)菌壓縮空氣制備方法，其特征在于包括如下步驟:通過(guò)無(wú)油壓縮空壓機(jī)將空氣儲(chǔ)放在儲(chǔ)氣罐，該儲(chǔ)氣罐依次連通三級(jí)過(guò)濾器，經(jīng)過(guò)三級(jí)過(guò)濾器過(guò)濾后的無(wú)菌壓縮空氣通過(guò)設(shè)有減壓閥的管路輸送至用氣點(diǎn)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的無(wú)菌壓縮空氣的制備方法，其特征在于:所述無(wú)油壓縮空壓機(jī)為內(nèi)置吸附式干燥機(jī)的無(wú)油旋齒空氣壓縮機(jī)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的無(wú)菌壓縮空氣的制備方法，其特征在于:所述三級(jí)過(guò)濾器分別為過(guò)濾精度為Ium的精過(guò)濾器、過(guò)濾精度為0.01um的超精過(guò)濾器和活性炭過(guò)濾器。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的無(wú)菌壓縮空氣的制備方法，其特征在于:用氣點(diǎn)前的管路上還設(shè)有0.22um的除菌過(guò)濾器。
【文檔編號(hào)】A61K47/04GK103693791SQ201310669224
【公開(kāi)日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月11日
【發(fā)明者】潘林, 張洪飛 申請(qǐng)人:江蘇大紅鷹恒順?biāo)帢I(yè)有限公司