含有水不溶性無機(jī)磷酸鹽結(jié)合劑的粒狀物質(zhì)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種粒狀材料，其包含(i)以該粒狀材料的重量為基準(zhǔn)計(jì)，至少50重量%固體水不溶性混合金屬化合物，其能夠結(jié)合式(Ⅰ)磷酸鹽：MⅡ1-xMⅢx(OH)2An-y·zH2O--------(Ⅰ)其中MⅡ?yàn)殒V、鈣、鑭及鈰；MⅢ至少為鐵(Ⅲ)；An-為至少一種n價(jià)陰離子；x=Σny；0<x≤0.67、0<y≤1，及0≤z≤10；(ii)以該粒狀材料的重量為基準(zhǔn)計(jì)，自3至12重量%非化學(xué)性結(jié)合水，及(iii)以該粒狀材料的重量為基準(zhǔn)計(jì)，不大于47重量%賦形劑。
【專利說明】含有水不溶性無機(jī)磷酸鹽結(jié)合劑的粒狀物質(zhì)
[0001]本申請是中國專利申請?zhí)?00780004102.9，申請日2007年I月30日，發(fā)明名稱為“含有水不溶性無機(jī)磷酸鹽結(jié)合劑的粒狀物質(zhì)”的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及含水不溶性無機(jī)固體，特別為作為磷酸鹽結(jié)合劑的藥學(xué)活性的混合金屬化合物的顆粒。本發(fā)明還有關(guān)于制造該顆粒的方法及它們在用于口服的單位劑量的用途。
【背景技術(shù)】
[0003]各種疾病可導(dǎo)致動(dòng)物，特別為溫血?jiǎng)游?諸如人類)，血液中的高磷酸鹽濃度。其可導(dǎo)致許多生理問題，諸如磷酸鈣的沉積。
[0004]正在通過常規(guī)血液透析治療的腎功能衰竭的患者中，血漿中的磷酸鹽濃度顯著升高，并且這種病癥，稱為高磷酸酯酶血癥，可以導(dǎo)致磷酸鈣在軟組織中沉積。血漿中磷酸鹽水平可借口服無機(jī) 及有機(jī)磷酸鹽結(jié)合劑而減少。
[0005]無機(jī)固體磷酸鹽結(jié)合劑的種類揭示在W099/15189中。這些種類包括經(jīng)堿處理的無機(jī)硫酸鹽，諸如硫酸鈣，及實(shí)質(zhì)上不含鋁的混合金屬化合物，且通過文中所述的磷酸鹽結(jié)合試驗(yàn)所測定，在自2至8的pH范圍內(nèi)該混合金屬化合物的磷酸鹽結(jié)合能力為所有存在磷酸鹽總重的至少30重量％。該無機(jī)固體具水不溶性且主要是用意在用于口服。
[0006]典型上，這樣的混合金屬化合物可含有鐵(III )，及鎂、鈣、鑭與鈰中至少一種。其還較優(yōu)選含有羥基及碳酸根陰離子中的至少一種，且可選擇性另外包含硫酸鹽、氯化物及氧化物中至少一種。
[0007]諸如描述在W099/15189中的混合金屬化合物在調(diào)制含它們的單位劑量時(shí)會(huì)產(chǎn)生特殊問題。部分地，這些問題是起因于需要服用相當(dāng)大量的該化合物的事實(shí)。其意指為了使單位劑量具有容易吞咽以有助于患者順應(yīng)性的尺寸，該活性成份的含量必需很高，因此適于賦形劑的調(diào)配空間很小。
[0008]對于含包括高含量藥學(xué)活性成份且貯存時(shí)仍能維持物理完整性及穩(wěn)定性的這樣無機(jī)固體磷酸鹽結(jié)合劑的單位劑量有需求。還對于可在胃內(nèi)崩解以釋放該固體無機(jī)磷酸鹽結(jié)合劑并可得到快速的磷酸鹽結(jié)合作用但是不會(huì)在口或食管內(nèi)過度崩解而導(dǎo)致不愉快味道及潛在缺乏患者順應(yīng)性的這樣單位劑量有需求。還對于使該固體無機(jī)磷酸鹽結(jié)合劑形成單位劑量且不會(huì)有由于該物質(zhì)的差流動(dòng)性而產(chǎn)生的問題及不會(huì)過度妨礙磷酸鹽與該物質(zhì)的結(jié)合速率的方法有需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]因此，本發(fā)明第一方面是提供一種粒狀物質(zhì)，其包含(i)以該粒狀材料的重量為基準(zhǔn)計(jì)，至少50重量％式(1)的固體水不溶性混合金屬化合物，其能夠結(jié)合磷酸鹽:
[0010]M11 hM111 x (OH) 2A%.ZH2O( I )[0011]其中Mn為鎂、鈣、鑭及鈰的至少一種；Mm至少為鐵(III) ;An_為至少一種η價(jià)陰離子；χ=Ση7 ；0<x ( 0.67、0〈y≤1，及O≤z≤10 ; (ii)以該粒狀材料的重量為基準(zhǔn)計(jì)，自3至12重量％非化學(xué)性結(jié)合水，及(iii)以該粒狀材料的重量為基準(zhǔn)計(jì)，不大于47重量％賦形劑。
[0012]本發(fā)明第二方面是提供適于口服的單位劑量，其包括含根據(jù)本發(fā)明第一方面的顆粒的耐水性膠囊。
[0013]本發(fā)明第三方面是提供適于口服的單位劑量，其包含根據(jù)本發(fā)明第一方面的顆粒的壓實(shí)片劑。該片劑較優(yōu)選經(jīng)耐水性包衣液包衣。
[0014]能夠結(jié)合磷酸鹽的該固體水不溶性無機(jī)化合物在文中稱為“無機(jī)磷酸鹽結(jié)合劑”或“結(jié)合劑”。
[0015]文中有關(guān)于“顆粒”的意義同樣適用于本發(fā)明的“粒狀材料”。
[0016]已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，就適用于單位劑量的這樣的顆粒而言，于貯存期間在維持該顆粒及自該顆粒制成的單位劑量的物理完整性方面，水的含量很重要。當(dāng)攝取該顆粒時(shí)，正確的水含量可得到良好的磷酸鹽結(jié)合作用，該顆粒或自該顆粒形成的片劑在口內(nèi)不會(huì)過度分裂。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣的顆?？煽焖俳Y(jié)合磷酸鹽。
[0017]還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過提供粒狀而非粉末形式的式I化合物，可克服粉末的流動(dòng)性問題及以粉末基礎(chǔ)的片劑的貯存穩(wěn)定性問題，并可維持這樣的系統(tǒng)的快速崩解的優(yōu)點(diǎn)。如在粉末中所發(fā)現(xiàn)的細(xì)小的粒度可導(dǎo)致該粉末的很不理想的流動(dòng)性，因而產(chǎn)生差片劑壓縮性(片劑太軟且不均勻)、差貯存穩(wěn)定性及與設(shè)備荷載有關(guān)的問題。令人驚奇地，我們已發(fā)現(xiàn)首先通過式I化合物及賦形劑的 混合物的粒狀化作用而增加該微細(xì)分散的微粒的粒度，將該顆粒干燥至受控含水量并再將該粒度減至更微細(xì)分散的微粒(諸如表7的“小”粒度分布)，在不需要大量增加賦形劑的含量下，我們可獲得合適的磷酸鹽結(jié)合顆粒并使壓片機(jī)械典型上可以以商業(yè)制造速率(例如自10，000至150，000個(gè)片劑/小時(shí))操作，并壓制成容易吞咽的小型尺寸的合適形狀片劑。反之，如在US4415555或US4629626(Miyata等人)中所揭示的具有水滑石材料的典型片劑配方會(huì)形成含小于50%該活性化合物的配方及/或該水滑石需要水熱處理才能增加片劑的貯存穩(wěn)定性。
[0018]本發(fā)明顆粒的水含量是以該顆粒中的非化學(xué)性結(jié)合水的含量表示。因此該非化學(xué)性結(jié)合水不包括化學(xué)性結(jié)合水?；瘜W(xué)性結(jié)合水還可稱為結(jié)構(gòu)水。
[0019]測定該非化學(xué)性結(jié)合水的含量，其是通過粉碎該顆粒，于105°C下加熱4小時(shí)并立即測定重量損失。然后以該顆粒的重量％計(jì)算所驅(qū)除的非化學(xué)性結(jié)合水的重量當(dāng)量。
[0020]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)若該非化學(xué)性結(jié)合水的含量小于該顆粒的3重量％時(shí)，自該顆粒所形成的片劑會(huì)變得易脆且很容易破碎。若該非化學(xué)性結(jié)合水的含量大于該顆粒的10重量％時(shí)，該顆粒及自其所制成的片劑的崩解時(shí)間會(huì)隨著磷酸鹽結(jié)合速率的連帶降低而增加，且該片劑或顆粒的貯存穩(wěn)定性會(huì)因貯存時(shí)的脆碎度而不能令人滿意。
[0021 ] 水不溶性磷酸鹽結(jié)合劑是意指于25 °C下該結(jié)合劑在蒸餾水中的溶度為0.5克/升或更小，較優(yōu)選0.1克/升或更小，更優(yōu)選0.05克/升或更小。
[0022]本發(fā)明第二方面的耐水性膠囊適合為硬明膠膠囊。就該耐水性膠囊而言，耐水性是意指于40°C及70%相對濕度下貯存4周后，由于含水量的變化，該單位劑量(亦即該含本發(fā)明第一方面的顆粒的膠囊)的水份吸收量較優(yōu)選小于該單位劑量的10重量％，更優(yōu)選小于5重量％。這樣的膠囊具有一旦貯存時(shí)，有助于穩(wěn)定該顆粒的含水量的優(yōu)點(diǎn)。
[0023]本發(fā)明第三方面的片劑較優(yōu)選具有在貯存時(shí)可抑制水份進(jìn)入片劑內(nèi)或自該片劑損失水份的耐水性涂層。然而，在攝取后經(jīng)合適時(shí)間，該耐水性涂層必需可以使片劑碎裂，通過此該無機(jī)固體磷酸鹽結(jié)合劑可以在患者的腸內(nèi)起作用。耐水性是意指于40°C及70%相對濕度下貯存4周后，由于含水量變化的經(jīng)包衣片劑的水份吸收量較優(yōu)選小于該經(jīng)包衣片劑的10重量％,更優(yōu)選小于5重量％。在一較優(yōu)選方面中，耐水性是意指于25°C及60%相對濕度下貯存12個(gè)月后，由于含水量變化的經(jīng)包衣片劑的水份吸收量較優(yōu)選小于該經(jīng)包衣片劑的10重量％，更優(yōu)選小于5重量％。在另一較優(yōu)選方面中，耐水性是意指于30°C及65%相對濕度下貯存12個(gè)月后，由于含水量變化的經(jīng)包衣片劑的水份吸收量較優(yōu)選小于該經(jīng)包衣片劑的10重量％，更優(yōu)選小于5重量％。在另一較優(yōu)選方面中，耐水性是意指于40°C及75%相對濕度下貯存6個(gè)月后，由于含水量變化的經(jīng)包衣片劑的水份吸收量較優(yōu)選小于該經(jīng)包衣片劑的10重量％，更優(yōu)選小于5重量％。
【具體實(shí)施方式】
[0024]磷酸鹽結(jié)合劑
[0025]磷酸根離子的結(jié)合作用是意指自溶液移除該磷酸根離子并在固定在該水不溶性無機(jī)固體磷酸鹽結(jié)合劑的原子結(jié)構(gòu)內(nèi)。用于結(jié)合得自溶液的磷酸根離子的合適水不溶性無機(jī)固體(下文還稱為無機(jī)磷酸鹽結(jié)合劑或簡稱結(jié)合劑)是揭示在，例如W099/15189中，且包括硫酸鹽(諸如已經(jīng)堿處理的硫酸鈣)、不同金屬鹽的混合物及如下述的混合金屬化合物。作為本發(fā)明該片劑中的磷酸鹽結(jié)合劑的較優(yōu)選水不溶性無機(jī)固體為混合金屬化合物。
[0026]由于其水不溶性，若用于本發(fā)明片劑的該無機(jī)磷酸鹽結(jié)合劑較優(yōu)選呈微細(xì)分散的微粒形式，則所提供的合適表面積在其上可發(fā)生磷酸鹽結(jié)合作用或固定作用。該無機(jī)磷酸鹽結(jié)合劑顆粒的重量中位粒徑(d5(l)較優(yōu)選自I至20微米，更優(yōu)選自2至11微米。該無機(jī)磷酸根結(jié)合劑顆粒的d9(l (亦即90%重量該顆粒具有小于該d9(l值的直徑)較優(yōu)選為100微米或更小。
[0027]混合金屬結(jié)合劑
[0028]本發(fā)明提供一種粒狀材料，其包含(i)以該粒狀材料的重量為基準(zhǔn)計(jì)，至少50重量％式(1)的固體混合金屬化合物，其能夠結(jié)合磷酸鹽:
[0029]Mn1-XMmx(OH)2AnZzH2O(I)
[0030]其中M11為鎂、鈣、鑭及鈰的至少一種；Mm至少為鐵(III) ;An_為至少一種η價(jià)陰離子；χ=Ση7 ；0<x ( 0.67、0〈y≤1，及O≤z≤10 ; (ii)以該粒狀材料的重量為基準(zhǔn)計(jì)，自3至12重量％非化學(xué)性結(jié)合水，及(iii)以該粒狀材料的重量為基準(zhǔn)計(jì)，不大于47重量％賦形劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種包括含該粒狀材料的耐水性膠囊的適于口服的單位劑量。本發(fā)明又進(jìn)一步提供一種包括含該粒狀材料的壓實(shí)片劑的適于口服的單位劑量。該片劑較優(yōu)選經(jīng)耐水性包衣液包衣。
[0031]較優(yōu)選無機(jī)磷酸鹽結(jié)合劑為式(I )固體水不溶性混合化合物:
[0032]Mn』mx (OH) 2A%.ZH2O(I)
[0033]其中M 11為至少一種二價(jià)金屬；Mm為至少一種三價(jià)金屬；Α."為至少一種η價(jià)陰離子；χ=Ση 且 X、y 及 ζ 符合 0〈x ^ 0.67、0〈y < 1、0 < z < 10。[0034]在一較優(yōu)選方面中，0.l〈x，諸如0.2〈x、0.3〈x、0.4〈x或0.5〈x。在一較優(yōu)選方面中，00≤0.5。應(yīng)了解X=[Mm]/([Mn] + [Mm])，其中[Mn ]為每摩爾式I化合物的Mn摩爾數(shù)，而[M111]為每摩爾式I化合物的Mm摩爾數(shù)。
[0035]在一較優(yōu)選方面中，0〈y < I。較優(yōu)選為0〈y <0.8。較優(yōu)選為0〈y <0.6。較優(yōu)選為0〈y < 0.4。較優(yōu)選為0.05〈y < 0.3。較優(yōu)選為0.05〈y < 0.2。較優(yōu)選為0.Ky < 0.2。較優(yōu)選為0.15〈y ( 0.2。
[0036]在一較優(yōu)選方面中，O < z < 10。較優(yōu)選為O < z < 8。較優(yōu)選為O < z < 6。較優(yōu)選為O < z < 4。較優(yōu)選為O < z < 2。較優(yōu)選為0.1 < z < 2。較優(yōu)選為0.5 < z < 2。較優(yōu)選為I≤z≤2。較優(yōu)選為I≤z≤1.5。較優(yōu)選為I≤z≤1.4。較優(yōu)選為1.2≤z≤1.4。z較優(yōu)選為約1.4。
[0037]較優(yōu)選為0〈x ( 0.5、0〈y≤1，且O≤z≤10。
[0038]應(yīng)了解可合并x、y及z的各該較優(yōu)選值。因此下表中所列示的各值的任何組合明確地揭示在文中且可通過本發(fā)明提供。
[0039]
【權(quán)利要求】
1.一種粒狀材料，其包含 (i)以該粒狀材料的重量為基準(zhǔn)計(jì)，至少50重量％能夠結(jié)合磷酸鹽的式(I )的固體水不溶性混合金屬化合物: M11 ^xMmx (OH) 2A%.ZH2O(I) 其中Mn為鎂、鈣、鑭及鈰中的至少一種； Mm至少為鐵(III); A1"為至少一種η價(jià)陰離子；x=2ny ；0<x ^ 0.67、0〈y≤1，且O≤z≤10 (?)以該粒狀材料的重量為基準(zhǔn)計(jì)，自3至12重量％非化學(xué)性結(jié)合水，及 (iii)以該粒狀材料的重量為基準(zhǔn)計(jì)，不大于47重量％賦形劑。
2.如權(quán)利要求1的粒狀材料，其中X=Sny；0<x ( 0.5、0〈y ( 1，且O≤z ≤ 10。
3.如權(quán)利要求1或2的粒狀材料，其中該式(I)混合金屬化合物包含層狀雙氫氧化物。
4.如權(quán)利要求1~3的任一項(xiàng)的粒狀材料，其中該混合金屬化合物含有羥基與碳酸根離子中的至少一種，且含有鐵(III)及鎂作為該金屬。
5.如前述任一權(quán)利要求的粒狀材料，其中以該粒狀材料的重量為基準(zhǔn)計(jì)，該粒狀材料包含作為賦形劑的自5至20重量％預(yù)膠化淀粉。
6.如權(quán)利要求1~5的任一項(xiàng)的粒狀材料，以該粒狀材料的重量為基準(zhǔn)計(jì)，其包含作為賦形劑的自I至15重量％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
7.如權(quán)利要求1~6的任一項(xiàng)的粒狀材料，其中該賦形劑至少包含預(yù)膠化淀粉及交聯(lián)聚維酮。
8.如前述任一權(quán)利要求的粒狀材料，其中至少95重量％該粒狀材料的顆粒具有小于1180微米的直徑。
9.一種適于口服的單位劑量，其包括含有根據(jù)前述任一權(quán)利要求的粒狀材料的耐水性月父囊。
10.一種適于口服的單位劑量，其包含具有根據(jù)權(quán)利要求1~8的任一項(xiàng)的粒狀材料的壓實(shí)片劑。
11.如權(quán)利要求10的單位劑量，其在該顆粒之間進(jìn)一步包含潤滑劑。
12.如權(quán)利要求11的單位劑量，其中該潤滑劑為或包含硬脂酸鎂。
13.如權(quán)利要求10~12的任一項(xiàng)的單位劑量，其是經(jīng)耐水性包衣液包衣。
14.如權(quán)利要求13的單位劑量，其中該耐水性包衣液包含至少30重量％丁基化甲基丙烯酸酯共聚物。
15.如權(quán)利要求13或14的單位劑量，其中該片劑具有寬度為2毫米或更寬的腹帶。
16.如權(quán)利要求9~15的任一項(xiàng)的單位劑量，其中能夠結(jié)合磷酸鹽的該固體水不溶性無機(jī)化合物是以至少200毫克的數(shù)量存在。
17.一種制備如權(quán)利要求1~8的任一項(xiàng)的粒狀材料的方法，其包括以下步驟: i)使該式(I)化合物與一或多種賦形劑混合以產(chǎn)生均質(zhì)混合物， ?)以該均質(zhì)混合物接觸合適液體并在造粒機(jī)內(nèi)混合以形成濕顆粒， iii)選擇性地使該濕顆粒通過篩以移除大于該篩尺寸的顆粒， iv)干燥該濕顆粒以得到干顆粒，V)研磨及/或篩分該干顆粒。
18.如權(quán)利要求17的方法，其中該液體是選自水、乙醇及它們的混合物。
19.如權(quán)利要求1~8的任一項(xiàng)的粒狀材料，其是用于藥物。
20.一種如權(quán)利要求1~8的任一項(xiàng)的粒狀材料在制備用于結(jié)合磷酸鹽的藥物的用途。
21.一種如權(quán)利要求1~8的任一項(xiàng)的粒狀材料在用于制備治療與磷酸鹽含量有關(guān)的癥狀或疾病的藥物中的用途。
22.—種如權(quán)利要求1~8的任一項(xiàng)的粒狀材料在用于制備治療與有害磷酸鹽含量有關(guān)的癥狀或疾病的藥物中的用途。
23.—種如權(quán)利要求1~8的任一項(xiàng)的粒狀材料在用于制備治療與高血漿磷酸鹽含量有關(guān)的癥狀或疾病的藥物中的用途。
24.一種如權(quán)利要求1~8的任一項(xiàng)的粒狀材料在用于制備治療高磷酸酯酶血癥的藥物中的用途。
25.—種如實(shí)質(zhì)上關(guān)于本文實(shí)例所述的粒狀材料。
26.一種如實(shí)質(zhì)上關(guān)于本文實(shí)例所述的單位劑量。
27.—種如實(shí)質(zhì)上關(guān)于本文實(shí)例所述的方法。
28.一種如實(shí)質(zhì)上關(guān)于本文實(shí)`例所述的用途。
【文檔編號】A61K47/36GK103751114SQ201310680466
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2007年1月30日 優(yōu)先權(quán)日:2006年1月31日
【發(fā)明者】R·D·潘尼爾, M·S·牛頓, J·D·莫里森, A·J·托弗特, N·P·羅迪斯 申請人:塞托克羅馬發(fā)展公司