芳基取代的哌嗪羰基衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】芳基取代的哌嗪羰基衍生物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物是具有通式（Ⅰ）結(jié)構(gòu)化合物的游離堿或鹽：<img file="DDA0000436100130000011.TIF" wi="585" he="353" />所說的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽或甲磺酸鹽中的一種；其中，Ar獨立地代表芳基、取代雜環(huán)或取代芳基；R1獨立地代表“-O-CH2-”或“-CH=CH-”；R2和R3相同或不同，各自獨立地代表H、鹵素、烴基、鹵素取代的烴基、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳基、取代雜環(huán)或取代芳基。芳基取代的哌嗪羰基衍生物在制備缺血性腦卒中治療藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】芳基取代的哌嗪羰基衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種取代的芳基取代的哌嗪羰基衍生物及其制備方法，以及該衍生物在制備腦神經(jīng)保護劑中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]腦卒中是當今致死率和致殘率最高的疾病之一，其中近80%的腦卒中屬于缺血性腦卒中。腦卒中發(fā)生后腦細胞的存亡取決于神經(jīng)元細胞受損害的程度，也就是取決于為細胞提供氧氣和營養(yǎng)的大腦血流量減少的程度。缺血性腦卒中發(fā)生時，缺血核心部位的腦血流嚴重減少，在60-90min后腦組織發(fā)生不可逆損傷；而核心部位外圍的局部缺血性半影，大腦血流量相對減少，但細胞代謝異常增高，在缺血發(fā)生后的數(shù)小時內(nèi)，缺血區(qū)域內(nèi)異常電活動和代謝紊亂形成一個鏈式反應(yīng)，稱之為“缺血瀑布”，瀑布效應(yīng)的結(jié)局是缺血核心不斷擴展、半影逐漸消失，這個過程就是腦卒中治療的時間窗。
[0003]國外從二十世紀九十年代開始提出缺血性腦卒中的神經(jīng)保護治療，在隨后的十年里有了迅猛的發(fā)展。神經(jīng)保護的目標是干預(yù)缺血性半影發(fā)生的病理生化級聯(lián)反應(yīng)，挽救尚具活力的腦組織，防止或延遲細胞死亡。目前神經(jīng)保護劑種類和作用機制繁多，如電壓依賴性鈣通道阻滯劑、谷氨酸受體拮抗劑、抗氧化劑、自由基清除劑、一氧化氮合酶抑制劑等藥物，已經(jīng)成為腦卒中治療的研究熱點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]解決的技術(shù)問題:本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一是公開一種具有具有醫(yī)用價值的芳基取代的哌嗪羰基衍生物。
[0005]本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之二是公開上述芳基取代的哌嗪羰基衍生物作為腦神經(jīng)保護劑在缺血性腦卒中治療中的應(yīng)用，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的誘發(fā)出血、難以透過血腦屏障、口服生物利用度差、選擇性低和神經(jīng)行為毒性大等缺陷。
[0006]技術(shù)方案:
[0007]芳基取代的哌嗪羰基衍生物，該化合物是具有通式(I )結(jié)構(gòu)化合物的游離堿或鹽:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.芳基取代的哌嗪羰基衍生物，其特征在于，該化合物是具有通式(I)結(jié)構(gòu)化合物的游離堿或鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基取代的哌嗪羰基衍生物，其特征在于,R1為“-0-CH2-”，R2和R3相同或不同，各自獨立地代表H、鹵素、烴基、鹵素取代的烴基、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳基、取代雜環(huán)或取代芳基，化合物具有通式(II)結(jié)構(gòu):
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基取代的哌嗪羰基衍生物，其特征在于，R1S“-CH=CH-”，R2為H，R3代表H、鹵素、烴基、鹵素取代的烴基、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳基、取代雜環(huán)或取代芳基，化合物具有通式(III)結(jié)構(gòu):

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基取代的哌嗪羰基衍生物，其特征在于，R2、R3代表的芳基或芳烷氧基中的芳基，為苯、聯(lián)苯或萘，或者為F、Cl、Br、1、(:卜1(|烷基、C1^10烷氧基、硝基或氨基取代的苯、聯(lián)苯或萘。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基取代的哌嗪羰基衍生物，其特征在于，R2>R3代表的烴基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或2-10個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，或3-10個碳原子的直鏈或支鏈的環(huán)烷基；所述烷氧基、芳烷氧基或雜環(huán)烷氧基中的烷基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；上述烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、羊基、壬基或癸基；上述烯基是乙烯基、丙稀基、稀丙基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、羊烯基、壬烯基或癸烯基；上述環(huán)焼基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基取代的哌嗪羰基衍生物，其特征在于，R2、R3代表的取代雜環(huán)或雜環(huán)烷氧基中的雜環(huán)基指含有從氧、氮、硫原子中任選的一個或一個以上的雜原子的飽和雜環(huán)或芳香雜環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基取代的哌嗪羰基衍生物，其特征在于，R2、R3代表的鹵素為 F、Cl、Br 或 I。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基取代的哌嗪羰基衍生物，其特征在于，R2、R3中取代芳基，其取代基是鹵素、硝基、氣基、羥基、釀基、竣基、酷基和酸胺基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基取代的哌嗪羰基衍生物，其特征在于，氨基為NH2、R8NH或R9RltlN ;其中R8、R9或Rltl為烴基，或者R9RltlN為含氮原子的三元~八元雜環(huán)，所述烴基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或2-10個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，或3-10個碳原子的直鏈或支鏈的環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求2所述芳基取代的哌嗪羰基衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:
11.權(quán)利要求3所述芳基取代的哌嗪羰基衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:
12.芳基取代的哌嗪羰基衍生物在制備缺血性腦卒中治療藥物中的應(yīng)用。
13.化合物1-[4-(4_溴芐基)哌嗪-1-基]-2-(2_甲基苯氧基)乙酮、.1-[4-(4，4’ - 二氟二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2_ 萘氧基)乙酮、1-[4-(4，4’ - 二氟二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮、1-[4-(4，4’ - 二溴二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮、1-[4-(4，4’ - 二甲基二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮、1-[4-(4，4’_二溴二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)乙酮、(E)-3-(苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基(4-溴芐基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-l-[4-(4-乙氧基芐基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基(2-乙氧基芐基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(4-溴苯基)-1-[4-(4_乙氧基芐基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(4-溴苯基)-1-[4-(2_乙氧基芐基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(4-溴苯基)-1-[4- (4-溴芐基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E) -3- (4-氯苯基)-1-[4- (4-乙氧基芐基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮或(E) -3- (4-氯苯基)-1-[4- (2-乙氧基芐基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮在制備缺血性腦卒中治療藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P9/10GK103724296SQ201310681575
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月12日
【發(fā)明者】吳斌, 王晶, 王垚, 許逸, 李萍, 張曉平 申請人:南京醫(yī)科大學(xué)