用于預防髖關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓的中藥制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種預防髖關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓的中藥制劑，其原料藥包括：當歸、大棗、卷柏、西紅花、茯苓、三七、威靈仙、柴胡、桂枝、山藥、太子參、土黨參、山柰、山大黃、千斤拔、千針萬線草、廣香藤、王不留行和山茱萸。該中藥制劑具有活血化瘀、消腫止痛的功效，預防效果明顯，安全性能高，是一種值得臨床推廣和應用的骨科術后用藥。
【專利說明】用于預防髖關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓的中藥制劑
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及中醫(yī)藥【技術領域】，尤其涉及一種用于預防髖關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓的中藥制劑。
【背景技術】
[0002]隨著髖關節(jié)置換術的不斷成熟，其日益成為臨床治療股骨頸骨折、股骨頭壞死以及骨關節(jié)炎等股骨疾病的首要手段，并逐漸被患者和廣大醫(yī)務工作者接受和推廣。但是，術后下肢深靜脈血栓的形成嚴重影響患者的康復，甚至危及患者的生命。目前，髖關節(jié)置換術后形成下肢深靜脈血栓的報道越來越引起人們的關注。
[0003]血栓形成的機制主要有以下幾個方面:手術本身是一種創(chuàng)傷，在手術中造成組織的人為破壞，組織因子釋放，激活外源性凝血途徑。血管損傷在靜脈血栓形成中的作用可能是骨科手術靜脈血栓形成的主要機制；血液的高凝狀態(tài)。手術或外傷后人體的造血機制異常，使血液中血小板及凝血因子增多，血液處于高凝狀態(tài)，使之易于凝結，為血栓的形成創(chuàng)造了條件，成為血栓發(fā)生的基礎；肢體制動、臥床、長時間的被動體位導致血液流動緩慢，為血栓的發(fā)生創(chuàng)造了條件；長時間的肢體不運動，使肌肉活動促使血液快速回流心臟的泵作用消失，增加了血栓發(fā)生的機會。為此，通過術后抗凝溶栓、改善微循環(huán)等措施預防和改善下肢深靜脈血栓顯得尤為重要。
[0004]傳統(tǒng)預防髖關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓采用低分子肝素是用酶或化學方法將肝素降解而成，具有較好的抗栓效果，對下肢深靜脈血栓的預防作用較強，無需實驗室監(jiān)測，使用方便，但容易引起術后出血傾向，低分子肝素預防下肢下肢深靜脈血栓雖有肯定的療效，但存在禁忌癥多、副作用大、病人順應性差等缺點，尤其對手術需要施行硬膜外麻醉等神經系統(tǒng)周圍操作時引起硬膜外血腫的風險更大。
[0005]中醫(yī)學認為，人工髖關節(jié)置換手術后下肢深靜脈血栓由損傷或體虛氣血失和、經脈阻滯、氣血凝結或伴寒濕瘀滯所致。骨折、手術造成肢體受傷，氣血逆亂，瘀血阻滯，不通則痛，故見患肢水腫、疼痛。大多數(shù)學者認為，瘀血阻于脈絡是本病的基本病機，治療當以活血化瘀、消腫止痛為主。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種用于預防髖關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓的中藥制劑，其具有活血化瘀、消腫止痛的功效，預防效果明顯，安全性能高，是一種值得臨床推廣和應用的骨科術后用藥。
[0007]為解決上述 技術問題，本發(fā)明提供了一種預防髖關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓的中藥制劑，其原料藥包括:當歸、大棗、卷柏、西紅花、茯苓、三七、威靈仙、柴胡、桂枝、山藥、太子參、土黨參、山柰、山大黃、千斤拔、千針萬線草、廣香藤、王不留行和山茱萸。
[0008]其中，所述中藥制劑中各原料藥的重量分別為當歸50g~60g、大棗35g~45g、卷柏15g~25g、西紅花20g~30g、獲茶25g~35g、三七35g~45g、威靈仙15g~25g、柴胡20g~30g、桂枝15g~25g、山藥30g~40g、太子參45g~55g、土黨參25g~35g、山柰10g~20g、山大黃20g~30g、千斤拔25g~35g、千針萬線草15g~25g、廣香藤35g~45g、王不留行20g~30g和山茱萸35g~45g。
[0009]其中，所述中藥制劑中各原料藥的重量分別為當歸55g~60g、大棗40g~45g、卷柏20g~25g、西紅花25g~30g、獲茶25g~30g、三七40g~45g、威靈仙15g~20g、柴胡20g~25g、桂枝15g~20g、山藥35g~40g、太子參50g~55g、土黨參30g~35g、山柰10g~15g、山大黃25g~30g、千斤拔30g~35g、千針萬線草20g~25g、廣香藤40g~45g、王不留行25g~30g和山茱萸40g~45g。
[0010]其中，所述中藥制劑中各原料藥的重量分別為當歸55g、大棗40g、卷柏20g、西紅花25g、茯苓30g、三七40g、威靈仙20g、柴胡25g、桂枝20g、山藥35g、太子參50g、土黨參30g、山柰15g、山大黃25g、千斤拔30g、千針萬線草20g、廣香藤40g、王不留行25g和山茱萸40g。
[0011]其中,所述中藥制劑為內用制劑。
[0012]其中，所述中藥制劑為內用制劑為口服液和顆粒劑。
[0013]本發(fā)明還提供了上述中藥制劑的制備方法，當所述中藥制劑的劑型為口服液時，具體為:
[0014]第一步，將當歸、大棗、卷柏、西紅花、三七、山大黃、千斤拔、千針萬線草、廣香藤和王不留行分別粉碎，按重量混合，將混合后的粉末溶解于醇濃度為70%~80%的乙醇中，浸潰24小時~36小時，采用滲漉法以每分鐘2~4ml的速度緩緩滲漉，收集滲漉液，所加入的乙醇的質量是混合粉末質量的5~8倍，減壓濃縮至原體積的1/10，離心，獲得離心上清液，上清液過大孔樹脂柱吸附，先用 相對于第一步獲得的混合物質量2~4倍的水洗脫棄去，然后梯度乙醇洗脫，第一次用相對于第一步獲得的混合物質量3~5倍醇濃度50%~60%乙醇洗脫，再用相對于第一步獲得的混合物質量6~8倍醇濃度80 %~90%乙醇洗脫，合并梯度乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相對密度為1.18(65°C )；
[0015]第二步，將余下組分分別粉碎，按重量混合，將混合后的粉末加總共相對于其質量6~8倍水煎煮兩次，每次2~4小時，合并煎液，靜置，濾過，濾液與第一步制備的清膏合并，攪拌均勻，濃縮至與中藥制劑的生藥量比例為0.5~1: 1，放冷，加入乙醇進行醇沉24小時，所加入的乙醇的體積含量為45%~55%,過濾,將濾液濃縮獲得干燥的膏體,粉碎成粉末；
[0016]第三步，在第二步獲得的粉末中加入相對于其質量3~4倍量的蒸餾水，0.05~
0.1倍的蔗糖，0.01~0.02倍的苯甲酸鈉，攪拌，煮沸，冷卻，過濾，分裝，滅菌即獲得口服液。
[0017]本發(fā)明還提供了上述中藥制劑的制備方法，當所述中藥制劑的劑型為顆粒劑時，具體為:
[0018]第一步，將當歸、大棗、卷柏、西紅花、三七、山大黃、千斤拔、千針萬線草、廣香藤和王不留行分別粉碎，按重量混合，將混合后的粉末溶解于醇濃度為70%~80%的乙醇中，浸潰24小時~36小時，采用滲漉法以每分鐘2~4ml的速度緩緩滲漉，收集滲漉液，所加入的乙醇的質量是混合粉末質量的5~8倍，減壓濃縮至原體積的1/10，離心，獲得離心上清液，上清液過大孔樹脂柱吸附，先用相對于第一步獲得的混合物質量2~4倍的水洗脫棄去，然后梯度乙醇洗脫，第一次用相對于第一步獲得的混合物質量3~5倍醇濃度50%~60%乙醇洗脫，再用相對于第一步獲得的混合物質量6~8倍醇濃度80 %~90%乙醇洗脫，合并梯度乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相對密度為1.18(65°C )；
[0019]第二步，將余下組分分別粉碎，按重量混合，將混合后的粉末加總共相對于其質量6~8倍水煎煮兩次，每次2~4小時，合并煎液，靜置，濾過，濾液與第一步制備的清膏合并，攪拌均勻，濃縮至與中藥制劑的生藥量比例為0.5~1: 1，放冷，加入乙醇進行醇沉24小時，所加入的乙醇的體積含量為45%~55%,過濾,將濾液濃縮獲得干燥的膏體,粉碎成粉末；
[0020]第三步，將第二步獲得的粉末400g加蔗糖粉1500g，混勻，制成干顆粒1600g，分裝成每袋8g。
[0021]本發(fā)明的有益效果:
[0022]本發(fā)明提供的中藥制劑，其具有活血化瘀、消腫止痛的功效，預防髖關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓效果明顯，安全性能高，是一種值得臨床推廣和應用的骨科術后用藥。
【具體實施方式】
[0023]本病屬于中醫(yī)“股腫”、“脈痹”、“瘀血”、“瘀血流注”、“腫脹”等范疇。主要是由于血液的氣化功能失調、衛(wèi)稽留于經脈之中，致經脈壅遏不通或因風寒濕邪、損傷經而脈痹血凝、阻塞脈道所致，損傷或體虛，氣血失和，經脈阻滯，氣血凝結或伴寒濕瘀滯是其病因。中醫(yī)認為該證是因為長期臥床 或久坐不動而致瘀血阻于陰脈，痹著不通，營血逆行，回流受阻，水津外溢而導致。病理變化以瘀、濕為主，治療以活血化瘀、消腫止痛為主。
[0024]基于上述中醫(yī)理論，本發(fā)明提供了一種預防髖關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓的中藥制劑，其原料藥包括:當歸、大棗、卷柏、西紅花、茯苓、三七、威靈仙、柴胡、桂枝、山藥、太子參、土黨參、山柰、山大黃、千斤拔、千針萬線草、廣香藤、王不留行和山茱萸。
[0025]進一步，所述中藥制劑僅由上述原料藥構成。
[0026]所述中藥制劑為內用制劑，優(yōu)選制成口服液和顆粒劑。
[0027]所述中藥制劑中各原料藥的重量分別為當歸50g~60g、大棗35g~45g、卷柏15g~25g、西紅花20g~30g、獲茶25g~35g、三七35g~45g、威靈仙15g~25g、柴胡20g~30g、桂枝15g~25g、山藥30g~40g、太子參45g~55g、土黨參25g~35g、山柰10g~20g、山大黃20g~30g、千斤拔25g~35g、千針萬線草15g~25g、廣香藤35g~45g、王不留行20g~30g和山茱萸35g~45g。
[0028]更進一步，所述中藥制劑中各原料藥的重量分別為當歸55g~60g、大棗40g~45g、卷柏20g~25g、西紅花25g~30g、獲茶25g~30g、三七40g~45g、威靈仙15g~20g、柴胡20g~25g、桂枝15g~20g、山藥35g~40g、太子參50g~55g、土黨參30g~35g、山柰10g~15g、山大黃25g~30g、千斤拔30g~35g、千針萬線草20g~25g、廣香藤40g~45g、王不留行25g~30g和山茱萸40g~45g。
[0029]最優(yōu)選，所述中藥制劑中各原料藥的重量分別為當歸55g、大棗40g、卷柏20g、西紅花25g、茯苓30g、三七40g、威靈仙20g、柴胡25g、桂枝20g、山藥35g、太子參50g、土黨參30g、山柰15g、山大黃25g、千斤拔30g、千針萬線草20g、廣香藤40g、王不留行25g和山茱萸40g。[0030]方中，當歸活血止痛，為損傷后血瘀、疼痛之要藥，大棗補血活血，治血虛諸證，卷柏行血祛瘀，西紅花活血散瘀，卷柏、西紅花均有較強的抗凝血、抗血栓作用，茯苓利濕消腫，三七具有止血和活血化瘀之雙向調節(jié)功能，能改善血液濃、黏、聚、凝狀態(tài)，威靈仙能夠改善血液高凝傾向、抑制血栓形成，柴胡益氣活血，桂枝溫通經脈、助陽化氣，山藥健脾除濕消腫，太子參益氣升陽、利水消腫、通絡生肌，能增加紅細胞數(shù)，升高紅細胞比容，對血清總蛋白和白蛋白降低有回升作用，可修復血管內皮損傷，土黨參健脾益氣，山柰止痛，山大黃活血行瘀，千金拔祛瘀解毒，千針萬線草健脾養(yǎng)血，補肝消腫，廣香藤活血祛瘀，王不留行活血通經，山茱萸補益肝腎，諸藥合用，具有改善微循環(huán)，擴張血管，加快血流速度，使血黏度下降，抑制血小板凝集的作用，術后早期由于氣血瘀滯，靜脈血流緩慢及血液處于高凝狀態(tài)，是引起下肢深靜脈血栓的基礎。在術后24h內開始用本發(fā)明提供的中藥制劑介入，通過活血行氣，加速血液循環(huán)，促進靜脈血液流動，阻斷由于靜脈血流緩慢下肢深靜脈血栓的發(fā)生。
[0031]各原料藥藥理如下:
[0032]當歸:拉丁名angelicae sinensis radix,味甘、辛，性溫，入肝、心、脾經,有補血活血，調經止痛，潤腸通便的作用，主要用于心血不足之頭暈目眩，倦怠乏力，心悸氣短，及其他血虛證；血海空虛，沖任虛寒或淤血阻滯之月經不調,經痛,產或腹痛,及其他血瘀作痛及陰虛血少腸燥之便秘等癥狀。
[0033]大率:拉丁名jujubae fructus,味甘、性微溫,具有補脾益氣，養(yǎng)血安神的功效，歸脾、胃經，主治脾胃虛弱，中氣不足，體倦無力，食少便溏；血虛瘺黃、消瘦，或婦女臟燥，精神不安等證。
[0034]卷柏:拉丁名Selaginellae Herba,為卷柏科植物卷柏或墊狀卷柏的干燥全草，味辛，性平，歸肝、心經，具有活血通經的功效。用于經閉痛經，癥瘕痞塊，跌撲損傷，吐血，崩漏，便血，脫肛等證。
[0035]西紅花:拉丁名Tamaricis Cacumen,為怪柳科植物怪柳的干燥細嫩枝葉，味甘，性平，能活血化瘀，散郁開結，止痛。用`于治療憂思郁結，胸膈痞悶，吐血，傷寒發(fā)狂，驚怖恍惚，婦女經閉，血滯月經不調，產后惡露不盡，瘀血作痛，麻疹，跌打損傷等證。
[0036]茯苓:味甘、淡，性平，入脾、肺、膀胱、心經，有滲濕利水、健脾寧心的作用，主要用于水濕停滯之水腫，小便不利；濕熱蘊結之熱淋，脾虛濕困之食少便溏、痰飲停滯、癲癇等證。
[0037]三七:拉丁名Notoginseng Radix et Rhizoma,為五加科植物三七干燥根和根莖性溫，味甘、微苦，歸肝、胃經，具有止血，散瘀，消腫，止痛的功效，主治吐血，咳血，衄血，便血，血痢，崩漏，癥瘕，產后血暈，惡露不下，跌撲瘀血，外傷出血，癰腫疼痛等證。
[0038]威靈仙:拉丁名clematidis radix et rhizoma,味辛、咸，性溫,有小毒，入膀胱經，具有祛風除濕，通絡止痛，消痰水，散癖積的功效，主治痛風頑痹、風濕痹痛，肢體麻木，腰膝冷痛，筋脈拘攣，屈伸不利，腳氣，瘧疾，癥瘕積聚，破傷風，扁桃體炎，諸骨鯁咽。
[0039]柴胡:拉丁名bupleuri radix,為傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根:味苦，性微寒，歸肝、膽經，具有疏散退熱，升陽舒肝的功效，主治感冒發(fā)熱、寒熱往來、瘧疾，肝郁氣滯，胸肋脹痛，脫肛，子宮脫落，月經不調等證。
[0040]桂枝:拉丁名cinnamomi ramulus,為樟科植物肉桂干燥嫩枝:味辛、甘,性溫,歸心、肺、膀胱經，具有發(fā)汗解肌，溫經通脈，助陽化氣，散寒止痛的作用，桂枝溫經通脈，橫通肢節(jié)，用于外感風寒表證，不論有汗、無汗均可應用，亦用于風濕痹痛、胃寒腹痛、經閉、痛經，風濕痹痛，肩臂肢節(jié)冷痛等 證，痰飲證和膀胱蓄水，心脾陽虛，水濕內停，胸脅脹滿，咳逆頭暈等痰飲證。
[0041]山藥:拉丁名dioscoreae rhizoma,味甘、性平，入肺、脾、胃經，有補脾養(yǎng)胃，益肺固腎，養(yǎng)陰生津的作用，主治脾胃虛弱，脾失健運之食少納差，脘悶腹瀉等證。
[0042]太子參:味甘、微苦，性平，入脾、肺經，具有補氣健脾，潤肺生津的作用，用于脾氣虛弱、胃陰不足的食少倦怠，能益脾氣，養(yǎng)胃陰，用于氣虛津傷的肺虛燥咳及心悸不眠、虛熱汗多，能益氣生津，治氣虛肺燥咳嗽，氣陰兩虛的心悸不眠、多汗等證。
[0043]土黨參:拉丁名radix campanumoea javanicae,味甘，性平，歸肺、脾經，為桔?？平疱X豹屬植物大花金錢豹與金錢豹的根，具有健脾益氣、補肺止咳，下乳的功效，主治勞虛內傷，氣虛乏力，心悸，多汗，脾虛泄瀉，白帶，乳汁稀少，脾虛咳嗽等證。
[0044]山柰:拉丁名kaempferiae rhizoma,為姜科山柰屬植物山柰的根莖，性溫,味辛，歸胃經，具有溫中，消食，止痛的功效，主治心腹冷痛，停食不化，跌打損傷，牙痛，飲食不消等證。
[0045]山大黃:拉丁名Radix et Rhizome Rhei Franzenbachii,為寥科植物波葉大黃的根及根莖，味苦；性寒，歸胃；大腸經，具有瀉熱解毒；涼血行瘀的功效，主治濕熱黃疸；痢疾；經閉腹痛；吐血衄血；跌打瘀痛；癰腫疔毒；口舌糜爛；燒燙傷等證。
[0046]千斤拔:拉丁名radix flemingiae prostratae,為豆科千斤拔屬植物蔓性千斤拔的根，味甘，性微溫、平，歸肺、腎、膀胱經，具有祛風利濕，消瘀解毒的功效，主治風濕痹痛，慢性腎炎，跌打損傷，癰腫，喉蛾等證。
[0047]千針萬線草:拉丁名Stellaria yunnanensis Franch,為石竹科植物云南繁縷的根，味甘，性平，具有健脾養(yǎng)血，補肝腎，消腫的功效，主治貧血，頭暈心慌，耳鳴潮熱，腰酸，遺精，月經不調，帶下，骨折，乳腺炎等證。
[0048]廣香藤:為番蒸枝科瓜馥木屬植物瓜馥木的根，拉丁名Radix FissistigmaeOldhamii,味辛，性溫，具有祛風除濕，活血止痛的功效，注釋風濕痹痛，腰痛，胃痛，跌打損傷等證。
[0049]穿心草:拉丁名Herba Canscorae Lucidissimmae,為龍膽科穿心草屬植物穿心草的全草，味微甘、微苦，性涼，具有清熱解毒、理氣活血的功效，主治肺熱咳嗽，肝炎，胸痛，胃痛，跌打損傷，毒蛇咬傷等證。
[0050]王不留行:拉丁名Vaccaria segetalis,為石竹科植物麥藍菜的干燥成熟種子，味苦，性平，入肝，胃經，具有活血通經，下乳消癰，利尿通淋的作用，主治血瘀經閉，痛經，難產；產后乳汁不下，乳癰腫痛；熱淋，血淋，石淋等證。
[0051]山茱萸:拉丁名corni fructus，味酸、澀，性微溫，歸肝、腎經，具有補益肝腎，澀精固脫的功效。用于眩暈耳鳴，腰膝酸痛，陽痿遺精，遺尿尿頻，崩漏帶下，大汗虛脫。內熱消渴等證。
[0052]本發(fā)明還提供了上述中藥制劑的制備方法，當所述中藥制劑的劑型為口服液時，具體為:
[0053]第一步，將當歸、大棗、卷柏、西紅花、三七、山大黃、千斤拔、千針萬線草、廣香藤和王不留行分別粉碎，按重量混合，將混合后的粉末溶解于醇濃度為70%~80%的乙醇中，浸潰24小時~36小時，采用滲漉法以每分鐘2~4ml的速度緩緩滲漉，收集滲漉液，所加入的乙醇的質量是混合粉末質量的5~8倍，減壓濃縮至原體積的1/10，離心，獲得離心上清液，上清液過大孔樹脂柱吸附，先用相對于第一步獲得的混合物質量2~4倍的水洗脫棄去，然后梯度乙醇洗脫，第一次用相對于第一步獲得的混合物質量3~5倍醇濃度50%~60%乙醇洗脫，再用相對于第一步獲得的混合物質量6~8倍醇濃度80%~90%乙醇洗脫，合并梯度乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相對密度為1.18(65°C )；
[0054]第二步，將余下組分分別粉碎，按重量混合，將混合后的粉末加總共相對于其質量6~8倍水煎煮兩次，每次2~4小時，合并煎液，靜置，濾過，濾液與第一步制備的清膏合并，攪拌均勻，濃縮至與中藥制劑的生藥量比例為0.5~1: 1，放冷，加入乙醇進行醇沉24小時，所加入的乙醇的體積含量為45%~55%,過濾,將濾液濃縮獲得干燥的膏體,粉碎成粉末；
[0055]第三步，在第二步獲得的粉末中加入相對于其質量3~4倍量的蒸餾水，0.05~
0.1倍的蔗糖，0.01~0.02倍的苯甲酸鈉，攪拌，煮沸，冷卻，過濾，分裝，滅菌即獲得口服液。
[0056]本發(fā)明還提供了上述中藥制劑的制備方法，當所述中藥制劑的劑型為顆粒劑時，具體為:
[0057]第一步，將當歸、大棗、卷柏、西紅花、三七、山大黃、千斤拔、千針萬線草、廣香藤和王不留行分別粉碎，按重量混合，將混合后的粉末溶解于醇濃度為70%~80%的乙醇中，浸潰24小時~36小時，采用滲漉法以每分鐘2~4ml的速度緩緩滲漉，收集滲漉液，所加入的乙醇的質量是混合粉末質量的5~8倍，減壓濃縮至原體積的1/10，離心，獲得離心上清液，上清液過大孔樹脂柱吸附，先用相·對于第一步獲得的混合物質量2~4倍的水洗脫棄去，然后梯度乙醇洗脫，第一次用相對于第一步獲得的混合物質量3~5倍醇濃度50%~60%乙醇洗脫，再用相對于第一步獲得的混合物質量6~8倍醇濃度80 %~90%乙醇洗脫，合并梯度乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相對密度為1.18(65°C )；
[0058]第二步，將余下組分分別粉碎，按重量混合，將混合后的粉末加總共相對于其質量6~8倍水煎煮兩次，每次2~4小時，合并煎液，靜置，濾過，濾液與第一步制備的清膏合并，攪拌均勻，濃縮至與中藥制劑的生藥量比例為0.5~1: 1，放冷，加入乙醇進行醇沉24小時，所加入的乙醇的體積含量為45%~55%,過濾,將濾液濃縮獲得干燥的膏體,粉碎成粉末；
[0059]第三步，將第二步獲得的粉末400g加蔗糖粉1500g，混勻，制成干顆粒1600g，分裝成每袋8g。
[0060]以下采用實施例來詳細說明本發(fā)明的實施方式，借此對本發(fā)明如何應用技術手段來解決技術問題，并達成技術效果的實現(xiàn)過程能充分理解并據(jù)以實施。
[0061]實施例1 口服液1的制備
[0062]將當歸55g、大棗40g、卷柏20g、西紅花25g、三七40g、山大黃25g、千斤拔30g、千針萬線草20g、廣香藤40g和王不留行25g分別粉碎，混合，將混合后的粉末溶解于醇濃度為70%的乙醇2kg中，浸潰24小時，采用滲漉法以每分鐘4ml的速度緩緩滲漉，收集滲漉液，減壓濃縮至原體積的1/10，離心，獲得上清液，上清液過大孔樹脂柱吸附，先用1kg的水洗脫棄去，然后梯度乙醇洗脫，第一次用1.3kg醇濃度50%乙醇洗脫，再用2.2kg醇濃度80%乙醇洗脫，合并梯度乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相對密度為1.18 (65°C )，將茯苓30g、威靈仙20g、柴胡25g、桂枝20g、山藥35g、太子參50g、土黨參30g、山柰15g、山茱萸40g分別粉碎，混合，將混合后的粉末加1.8kg水煎煮兩次，每次3小時，合并煎液，靜置，濾過，濾液與前面的清膏合并，攪拌均勻，濃縮至與中藥制劑的生藥量比例為0.5~1，放冷，加入乙醇進行醇沉24小時，所加入的乙醇的體積含量為55%，過濾，將濾液濃縮獲得干燥的膏體，粉碎成粉末，在獲得的粉末中加入相對于其質量3倍量的蒸餾水，
0.05倍的蔗糖，0.01倍的苯甲酸鈉，攪拌，煮沸，冷卻，過濾，分裝，滅菌即獲得口服液1。
[0063]實施例2 口服液2的制備
[0064]將當歸60g、大棗45g、卷柏25g、西紅花30g、三七45g、山大黃30g、千斤拔35g、千針萬線草25g、廣香藤45g和王不留行30g分別粉碎，混合，將混合后的粉末溶解于醇濃度為70%的乙醇2.5kg中，浸潰24小時，采用滲漉法以每分鐘4ml的速度緩緩滲漉，收集滲漉液，減壓濃縮至原體積的1/10，離心，獲得上清液，上清液過大孔樹脂柱吸附，先用1.5kg的水洗脫棄去，然后梯度乙醇洗脫，第一次用1.8kg醇濃度50%乙醇洗脫，再用2.5kg醇濃度80%乙醇洗脫，合并梯度乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相對密度為1.18(65°C )，將茯苓25g、威靈仙15g、柴胡20g、桂枝15g、山藥40g、太子參55g、土黨參35g、山柰10g、山茱萸45g分別粉碎，混合，將混合后的粉末加2kg水煎煮兩次，每次3小時，合并煎液，靜置，濾過，濾液與前面的清膏合并，攪拌均勻，濃縮至與中藥制劑的生藥量比例為0.5~1，放冷，加入乙醇進行醇沉24小時，所加入的乙醇的體積含量為55%，過濾，將濾液濃縮獲得干燥的膏體，粉碎成粉末，在獲得的粉末中加入相對于其質量3倍量的蒸餾水，
0.05倍的蔗糖，0.01倍的苯甲酸鈉，攪拌，煮沸，冷卻，過濾，分裝，滅菌即獲得口服液2。
[0065]實施例3顆粒劑的制備
[0066]將當歸55g、大棗40g、卷柏20g、西紅花25g、三七40g、山大黃25g、千斤拔30g、千針萬線草20g、廣香藤40g和王不留行25g分別粉碎，混合，將混合后的粉末溶解于醇濃度為70%的乙醇2kg中，浸潰24小時，采用滲漉法以每分鐘4ml的速度緩緩滲漉，收集滲漉液，減壓濃縮至原體積的1/10，離心，獲得上清液，上清液過大孔樹脂柱吸附，先用1kg的水洗脫棄去，然后梯度乙醇洗脫，第一次用1.3kg醇濃度50%乙醇洗脫，再用2.2kg醇濃度80%乙醇洗脫，合并梯度乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相對密度為
1.18 (65°C )，將茯苓30g、威靈仙20g、柴胡25g、桂枝20g、山藥35g、太子參50g、土黨參30g、山柰15g、山茱萸40g分別粉碎，混合，將混合后的粉末加1.8kg水煎煮兩次，每次3小時，合并煎液，靜置，濾過，濾液與前面的清膏合并，攪拌均勻，濃縮至與中藥制劑的生藥量比例為0.5~1，放冷，加入乙醇進行醇沉24小時，所加入的乙醇的體積含量為55%，過濾，將濾液濃縮獲得干燥的膏體，粉碎成粉末，取該粉末400g加鹿糖粉1500g份，混勻，制成干顆粒1600g,分裝成每袋8g。
[0067]實施例4毒性試驗
[0068]急性毒性試 驗:
[0069]選取NIH種小鼠20只，雌雄各半，體重為23.52 土 2.20g (X土 S)，按40ml/kg的劑量灌胃給藥，一日兩次，觀察七日，無異?，F(xiàn)象，無死亡，體重增至27.57±2.61g(X土S)，較給藥前增重17.22%。[0070]本發(fā)明中藥組合物的口服液臨床用藥劑量為每日5mlX2 = 10ml，成人體重按60kg計，則成人的口服量為10ml/60kg = 0.167ml/kg，小鼠每日給藥量為40X2 = 80ml/kg，相當人用量的80/0.167 = 480倍。
[0071]本發(fā)明中藥組合物的口服液制劑為口服安瓶，選NIH種小鼠10只，以0.5mL每只的劑量尾靜脈注射，8-10秒勻速注射，觀察72小時，無異?，F(xiàn)象，無死亡。
[0072]試驗結果表明:本發(fā)明中藥組合物的口服液毒性較小。
[0073]長期毒性試驗:
[0074]試驗動物:7_8周齡健康的Wistar大鼠60只，雌雄各半。試驗前觀察一周，采用隨機分組法將大鼠分為三組，每組20只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。定期記錄大鼠進食量，自由飲水。每周稱一次體重。
[0075]受試物及劑量:實施例1制備的口服液1
[0076]劑量組是按急性毒性實驗結果和中藥新藥毒理學研究指南的要求，設高低兩個劑量組和一個對照組。高劑量為1200g/kg，相當于臨床用藥量的70倍，低劑量組為500g/kg，相當于臨床用藥量的30倍。給藥途徑及方法:采用灌胃法。灌胃體積按體重的1%的等容量不等深度給藥。每天1次，每周6天，共計8周。給藥期間按每周體重變化調整給藥量。
[0077]觀察指標:
[0078]—般情況:每日觀察外觀體征，行為活動，尿糞情況，進食量。每周稱體重觀察變化。
[0079]血液學檢查:每組隨機取10只大鼠(雌雄各半)，于給藥前，給藥后第4周和第8周，在尾靜脈取血，對紅細胞、白細胞用分類、血小板、網織紅細胞及血紅蛋白含量等指標按“全國臨床檢驗操作規(guī)程”要求進行檢驗。
`[0080]大鼠解剖和病理組織學檢查:實驗結束，每組各取10只大鼠(雌雄各半)，股部血管放血處死，常規(guī)解剖，觀察各臟器的外觀形態(tài)，顏色等，并對心、肝、脾、肺、腎、腦等臟器稱重，計算其與體重的百分比，即臟器系數(shù)。然后按常規(guī)病理學方法處理，做心、肝、脾、肺、腎、腦及股骨的病理組織學檢查。
[0081]結果:
[0082]一般狀態(tài)及體重變化:給藥期間，各組動物一般狀態(tài)，活動正常，未見異常反應。給藥組與對照組進食量基本相近。給藥組與對照組體重增長趨勢基本一致，說明長期給藥對動物生長無明顯影響。雄鼠或雌鼠各給藥組體重增長值與對照組相比，無明顯差異(P>
0.05)。
[0083]血液學指標:高、底劑量組紅細胞、白細胞及分類、血小板和血紅蛋白含量在給藥前、給藥后4周和8周，與對照組相比，P > 0.05，說明藥物對上述各指標無明顯影響。
[0084]病理組織學檢查:試驗結束，大鼠解剖，未發(fā)現(xiàn)心、肝、脾、肺、腎、腦等器官的明顯改變。病理組織學檢查也沒有發(fā)現(xiàn)有病理變化，表明長期給藥對各臟器組織無明顯損傷。
[0085]小結:
[0086]連續(xù)8周給大鼠經口灌入實施例1制備的口服液1，劑量為臨床用量的70倍和30倍，大鼠一般狀態(tài)良好，無異常表現(xiàn)，各組體重差別無顯著性，對大鼠正常生長無明顯影響。
[0087]連續(xù)8周給藥，血液指標變化不顯著，說明實施例1制備的口服液1長期毒性試驗結果表明，未發(fā)現(xiàn)有病理改變。[0088]以上試驗結果表明，本發(fā)明提供的口服液1長期使用，無明顯毒性，是較安全的中藥制劑。
[0089]實施例5臨床資料
[0090]以2009年3月~2012年6月行人工髖關節(jié)置換的患者為研究對象，符合研究標準的病例共218例，男99例(45.41%)，女119例(54.59%)。年齡最小為45歲，年齡最大為85歲，平均62.3歲。股骨頭壞死45例(20.64%)，股骨頸骨折147例(67.43%)，髖關節(jié)骨性關節(jié)炎26例(11.93%)。單側手術192例(88.07%)，雙側26例(11.93%)。隨機分為2組，中藥組108例，男50例，女58例；單側置換93例，雙側置換15例。西藥組110例，男49例，女61例；單側置換99例，雙側置換11例。所有病例均采用連續(xù)性腰硬聯(lián)合麻醉，經髖關節(jié)外側入路手術。2組年齡、性別、原發(fā)疾病、手術部位(單側或雙側)等基本因素比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。
[0091]方法
[0092]中藥組人工髖關節(jié)置換術后第1天即給予實施例1制備的口服液1，每日2次，早晚各1次，每次5ml，西藥對照組給予低分子肝素鈣(海南通用同盟制藥有限公司，低分子肝素鈣注射液:規(guī)格:lmL:5000IU,國藥準字:H20010300)，術前2h，皮下注射2500IU，手術后每天皮下注射2500IU，連用14d。每個研究對象分別于術前Id、術后14d內進行下肢彩色多普勒、血液流變學、血漿D-二聚體(D-dimer，DD)、血小板、凝血酶原時間(PT)和部分凝血活酶時間(APTT)指標的檢查。功能鍛煉和康復治療兩組完全相同。
[0093]統(tǒng)計學方法
[0094]比較2組術后下肢深靜脈血栓發(fā)生率、用藥前后DD、APTT、PT、PLT和傷口引流量差異的變化。測得數(shù)據(jù)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析。采用X2及t檢驗，P〈0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
[0095]結果
[0096]2組下肢深靜脈血栓發(fā)病率比較
[0097]218例患者發(fā)生下肢深靜脈血栓58例，下肢深靜脈血栓總發(fā)生率為26.61%。其中中藥組32例，下肢深靜脈血栓發(fā)生率29.63% ;西藥組26例，下肢深靜脈血栓發(fā)生率23.64%。行下肢深靜脈超聲確診下肢深靜脈血栓。2組患者術后下肢深靜脈血栓發(fā)生的比較，P>0.05，差異無統(tǒng)計學意義。提示本發(fā)明提供的中藥制劑預防深靜脈血栓形成有效。
[0098]2組各項凝血指標比較，結果見表1至表3。
[0099]表12組部分活化凝血活酶時間(APTT)比較
[0100]
【權利要求】
1.一種預防髖關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓的中藥制劑，其特征在于:原料藥包括當歸、大棗、卷柏、西紅花、茯苓、三七、威靈仙、柴胡、桂枝、山藥、太子參、土黨參、山柰、山大黃、千斤拔、千針萬線草、廣香藤、王不留行和山茱萸。
2.如權利要求1所述的中藥制劑，其特征在于:所述中藥制劑中各原料藥的重量分別為當歸50g~60g、大率35g~45g、卷柏15g~25g、西紅花20g~30g、獲茶25g~35g、三七35g~45g、威靈仙15g~25g、柴胡20g~30g、桂枝15g~25g、山藥30g~40g、太子參45g~55g、土黨參25g~35g、山柰10g~20g、山大黃20g~30g、千斤拔25g~35g、千針萬線草15g~25g、廣香藤35g~45g、王不留行20g~30g和山茱萸35g~45g。
3.如權利要求1或2所述的中藥制劑，其特征在于:所述中藥制劑中各原料藥的重量分別為當歸55g~60g、大率40g~45g、卷柏20g~25g、西紅花25g~30g、獲茶25g~30g、三七40g~45g、威靈仙15g~20g、柴胡20g~25g、桂枝15g~20g、山藥35g~40g、太子參50g~55g、土黨參30g~35g、山柰10g~15g、山大黃25g~30g、千斤拔30g~35g、千針萬線草20g~25g、廣香藤40g~45g、王不留行25g~30g和山茱萸40g~45g。
4.如權利要求1至3所述的中藥制劑，其特征在于:所述中藥制劑中各原料藥的重量分別為當歸55g、大棗40g、卷柏20g、西紅花25g、茯苓30g、三七40g、威靈仙20g、柴胡25g、桂枝20g、山藥35g、太子參50g、土黨參30g、山柰15g、山大黃25g、千斤拔30g、千針萬線草20g、廣香藤40g、王不留行25g和山茱萸40g。
5.如權利要求1至4所述的中藥制劑，其特征在于:所述中藥制劑為內用制劑。
6.如權利要求1至5所述的中藥制劑，其特征在于:所述中藥制劑為內用制劑為口服液和顆粒劑。
7.權利要求1至6所述中藥制劑的制備方法，其特征在于:當所述中藥制劑的劑型為口服液時，具體為，第一步，將當歸、大棗、卷柏、西紅花、三七、山大黃、千斤拔、千針萬線草、廣香藤和王不留行分別粉碎，按重量混合，將混合后的粉末溶解于醇濃度為70%~80%的乙醇中，浸潰24小時~36小時，采用滲漉法以每分鐘2~4ml的速度緩緩滲漉，收集滲漉液，所加入的乙醇的質量是混合粉末質量的5~8倍，減壓濃縮至原體積的1/10，離心，獲得離心上清液，上清液過大孔樹脂柱吸附，先用相對于第一步獲得的混合物質量2~4倍的水洗脫棄去，然后梯度乙醇洗脫，第一次用相對于第一步獲得的混合物質量3~5倍醇濃度50%~60%乙醇洗脫，再用相對于第一步獲得的混合物質量6~8倍醇濃度80%~90%乙醇洗脫，合并梯度乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相對密度為1.18(65°C )；第二步，將余下組分分別粉碎，按重量混合，將混合后的粉末加總共相對于其質量6~8倍水煎煮兩次，每次2~4小時，合并煎液，靜置，濾過，濾液與第一步制備的清膏合并，攪拌均勻，濃縮至與中藥制劑的生藥量比例為0.5~1: 1，放冷，加入乙醇進行醇沉24小時，所加入的乙醇的體積含量為45%~55%,過濾,將濾液濃縮獲得干燥的膏體，粉碎成粉末；第三步，在第二步獲得的粉末中加入相對于其質量3~4倍量的蒸餾水，0.05~0.1倍的蔗糖，0.01~0.02倍的苯甲酸鈉，攪拌，煮沸，冷卻，過濾，分裝，滅菌即獲得口服液。
8.權利要求1至6所述中藥制劑的制備方法，其特征在于:當所述中藥制劑的劑型為顆粒劑時，具體為，第一步，將當歸、大棗、卷柏、西紅花、三七、山大黃、千斤拔、千針萬線草、廣香藤和王不留行分別粉碎，按重量混合，將混合后的粉末溶解于醇濃度為70%~80%的乙醇中，浸潰24小時~36小時，采用滲漉法以每分鐘2~4ml的速度緩緩滲漉，收集滲漉液，所加入的乙醇的質量是混合粉末質量的5~8倍，減壓濃縮至原體積的1/10，離心，獲得離心上清液，上清液過大孔樹脂柱吸附，先用相對于第一步獲得的混合物質量2~4倍的水洗脫棄去，然后梯度乙醇洗脫，第一次用相對于第一步獲得的混合物質量3~5倍醇濃度50%~60%乙醇洗脫，再用相對于第一步獲得的混合物質量6~8倍醇濃度80%~90%乙醇洗脫，合并梯度乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相對密度為1.18(65°C )；第二步，將余下組分分別粉碎，按重量混合，將混合后的粉末加總共相對于其質量6~8倍水煎煮兩次，每次2~4小時，合并煎液，靜置，濾過，濾液與第一步制備的清膏合并，攪拌均勻，濃縮至與中藥制劑的生藥量比例為0.5~1: 1，放冷，加入乙醇進行醇沉24小時，所加入的乙醇的體積含量為45%~55%,過濾,將濾液濃縮獲得干燥的膏體，粉碎成粉末；第三步，將第二步獲得的粉末400g加鹿糖粉1500g,混勻,制成干顆粒1600g,分裝成每袋8g。`
【文檔編號】A61K36/906GK103656417SQ201310683732
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月15日 優(yōu)先權日:2013年12月15日
【發(fā)明者】丁飛, 王靜, 牟雪梅, 張治成 申請人:丁飛