一種鹽酸二甲雙胍緩釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋制劑及其制備方法，所述鹽酸二甲雙胍緩釋制劑組成為（1）片心：鹽酸二甲雙胍50～60%，填充劑23～25%，粘合劑4.5～8%，吸收促進劑11～16%，潤滑劑0～1%；（2）緩釋包衣：占片心的重量比例為8～12%，由丙烯酸類高分子、增塑劑、抗粘劑、致孔劑組成，其重量比例為5:0.15:0.45:1。本發(fā)明還提供所述緩釋制劑的制備方法。本發(fā)明可解決鹽酸二甲雙胍在胃腸道上部突釋以及吸收窗窄的問題，在6小時內緩慢釋放，釋放平穩(wěn)，并能有效吸收利用。
【專利說明】—種鹽酸二甲雙胍緩釋制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體的涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]鹽酸二甲雙胍(Metformin hydrochloride),化學名為I, 1-二甲基雙胍鹽酸鹽，分子式C4H11N5.HC1，分子量為165.63 ;白色結晶或結晶性粉末，無臭；在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚或三氯甲烷中不溶。鹽酸二甲雙胍是雙胍類降血糖藥，由于藥物不良反應較小，廣泛應用于2型糖尿病的治療。鹽酸二甲雙胍為極易水溶性藥物(在25°C下，溶解> 300mg/mL)，普通制劑需要每日服用2~3次，臨床上應用二甲雙胍需要大劑量反復用藥以維持有效血藥濃度(每日3次，每次500mg)，易造成體內血藥濃度波動大，引起不良反應，同時，由于鹽酸二甲雙胍對小腸下段和大腸的穿透能力很差，吸收部位主要集中在小腸上段，導致生物利用度低，鹽酸二甲雙胍普通制劑的生物利用度為40~60%，并隨著劑量的增加而下降。
[0003]為解決鹽酸二甲雙胍生物利用度低的問題，需要設計出一種藥物制劑，其需要同時解決以下問題，第一，鹽酸二甲雙胍在胃部遇到大量水的環(huán)境中，不因其高溶解度而發(fā)生迅速的釋放；第二，鹽酸二甲雙胍在適于吸收的小腸上部能保留較長時間以便充分吸收；第三，促進鹽酸二甲雙胍在小腸中下部的吸收，延長吸收時間，增加鹽酸二甲雙胍在胃腸道的吸收窗。
[0004]現(xiàn)有技術中已出現(xiàn)了多種鹽酸二甲雙胍緩控釋制劑的技術方案。CN1295467A公開了一種高溶解性藥物的雙相控釋遞送系統(tǒng),其包含(I)內部固體顆粒相,和(2 )外部固體連續(xù)相，其中內部固體顆粒相的顆粒分散和包埋在所述外部固體連續(xù)相中，所述內部固體顆粒相包含(a)具有高水溶解度的藥物jP(b)緩釋材料，外部固體連續(xù)相包含緩釋材料。該制劑可以在6小時內緩慢釋放，每天給藥I次，上市產品即按照該專利的技術方案制備而成。
[0005]CN103239424A公開了一種鹽酸二甲雙胍緩釋微丸膠囊，其由鹽酸二甲雙胍囊心、微丸包衣、腸溶膠囊殼組成，其中囊心的賦形劑為微晶纖維素、乳糖、木糖醇、甘露醇、水中的其中一種或幾種，采用丙烯酸樹脂類高分子、滑石粉等制成緩釋包衣。
[0006]CN103040761A同樣公開了一種鹽酸二甲雙胍微丸膠囊，其中緩釋小丸由含藥丸心和緩釋包衣層制成，其中含藥丸心包含主藥、填充劑、粘合劑、潤濕劑和抗粘劑，緩釋包衣層包含脂質材料和致孔劑，所述致孔劑選自甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羥丙甲纖維、聚甲基丙烯酸酯類、苯二甲酸纖維素類的任何一種或兩種以上混合物。
[0007]CN101785763公開了一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，由鹽酸二甲雙胍、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，以樹脂的乙醇溶液為粘合劑制備而成。其中，聚丙烯酸樹脂為腸溶包衣液。
[0008]上述制劑解決了鹽酸二甲雙胍遇水環(huán)境快速釋放的問題，但仍不能解決鹽酸二甲雙胍僅能在小腸上部吸收，吸收部位范圍窄的問題，生物利用度仍然不能明顯提高。

【發(fā)明內容】

[0009]本發(fā)明的目的在于解決鹽酸二甲雙胍在胃腸道上部釋放過快導致生物利用度下降，以及在胃腸道吸收范圍窄，在小腸中下部不吸收的問題，提供一種能有效提高鹽酸二甲雙胍生物利用度的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑。
[0010]為解決上述問題，本發(fā)明的技術方案為:
[0011]一種鹽酸二甲雙胍緩釋制劑，由片心和緩釋包衣組成，其組成為:
[0012](1)片心:鹽酸二甲雙胍50~60%，填充劑23~25%，粘合劑4.5~8%，吸收促進劑11~16%，潤滑劑O~1% ；
[0013](2)緩釋包衣:占片心的重量比例為8~12%，由丙烯酸類高分子、增塑劑、抗粘劑、致孔劑組成，其重量比例為5:0.15:0.45:1。
[0014]進一步地，所述吸收促進劑為磷酸鈣和磷酸二氫鈣以摩爾比1:1的混合物。
[0015]進一步地，所述致孔劑為十二烷基硫酸鎂和磷酸二氫鈣以重量比1:0.5的混合物。
[0016]作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明提供的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑，其中丙烯酸類高分子為甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(摩爾比1:1)。
[0017]作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明提供的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑中，所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇或乳糖中的一種或多種。
[0018]作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明提供的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑中，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素中的一種或兩種。
[0019]作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明提供的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑中，所述潤滑劑選自滑石粉或硬脂酸鎂。
[0020]作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明提供的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑中，所述增塑劑為檸檬酸三乙酯，所述抗粘劑為滑石粉。
[0021]本發(fā)明的目的還在于提供上述鹽酸二甲雙胍緩釋制劑的制備方法。
[0022]上述目的是通過以下技術方案實現(xiàn)的:
[0023]一種制備本發(fā)明鹽酸二甲雙胍緩釋制劑的方法，其特征在于包含如下步驟:
[0024](1)鹽酸二甲雙胍、填充劑和吸收促進劑混勻備用，將粘合劑配制成5%的水溶液，將制得的粘合劑溶液加入到混合物料中混合均勻制軟材，過18目篩制粒；
[0025](2 )將步驟(1)得到的顆粒在40 V干燥I~3小時，整粒；
[0026](3)步驟(2)得到的顆粒中加入潤滑劑，混勻，壓片制成片心；
[0027](4)將致孔劑物料混合均勻備用，將丙烯酸類高分子、增塑劑、抗粘劑和與丙烯酸類高分子二倍重量的水按比例混勻形成溶液，將致孔劑加入溶液中，攪拌，混勻制成包衣液備用;
[0028](5)將步驟(4)得到的包衣液均勻噴至步驟(3)制得的片心表面進行包衣，干燥，即得鹽酸二甲雙胍緩釋制劑。
[0029]作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明提供的制備鹽酸二甲雙胍緩釋制劑的方法中，步驟(5)的噴包衣液操作在38~40°C下進行，噴包衣液過程應持續(xù)2~4小時完成。[0030]作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明提供的制備鹽酸二甲雙胍緩釋制劑的方法中，步驟(5)中干燥為在75~80°C下干燥I~2小時。
[0031]本發(fā)明所述的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物為市售產品，摩爾比1:1，商品名尤特奇 L30D-55。
[0032]本發(fā)明的優(yōu)良效果在于:
[0033]1、鹽酸二甲雙胍是一種安全有效，受到市場肯定的治療糖尿病藥物，但是，其生物利用度低的問題一直沒有得到很好的改善?，F(xiàn)有技術中，普通緩釋制劑僅能一定程度延遲鹽酸二甲雙胍的釋放，但對于鹽酸二甲雙胍在胃腸道的吸收限制沒有明顯的改善。本發(fā)明的發(fā)明人在大量的研究中發(fā)現(xiàn)，在緩釋包衣膜的致孔劑中加入一定比例的磷酸二氫鈣，可以改變鹽酸二甲雙胍在小腸中部及下部不明顯吸收的情況，明顯增加鹽酸二甲雙胍的吸收窗，延長鹽酸二甲雙胍在胃腸道的吸收時間，同時，結合緩釋包衣膜的緩釋作用，避免了鹽酸二甲雙胍在胃腸道上部的突釋作用，增加了鹽酸二甲雙胍能在有效吸收區(qū)小腸的釋放量，進一步提聞生物利用度。
[0034]2、本發(fā)明致孔劑的選擇為關鍵因素，經大量試驗篩選，選擇十二烷基硫酸鎂和磷酸二氫鈣1:0.5作為致孔劑，能夠調節(jié)緩釋包衣在不同的胃腸道環(huán)境中的溶蝕速度，使鹽酸二甲雙胍從小腸上部直至下部能持續(xù)勻速釋放。
[0035]3、本發(fā)明的另一關鍵技術在于，與緩釋包衣相配合，本發(fā)明還在片心中加入吸收促進劑，即一定比例的磷酸鈣和磷酸二氫鈣，以上成分的加入，可以使鹽酸二甲雙胍在小腸壁的透過性增加，使之更易于被吸收。
[0036]4、本發(fā)明通過試驗優(yōu)選出丙烯酸類高分子作為緩釋材料，其中進一步優(yōu)選甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(摩爾比1:1)，并對緩釋材料、增塑劑、抗粘劑和致孔劑的比例做了優(yōu)化，采用本發(fā)明的緩釋包衣組成比例，鹽酸二甲雙胍的釋放最平穩(wěn)，緩釋效果最佳。
[0037]5、包衣液中的水分容易導致其中的磷酸二氫鈉溶解流失，不僅影響藥品外觀，還會導致緩釋效果不可控，因此，應采用高溫短時干燥法，本發(fā)明采用75~80°C下快速干燥，所得產品完整光滑，無變色，緩釋釋放結果平行性好。
【具體實施方式】
[0038]本發(fā)明通過以下實施例具體實施，以下實施例可以用于解釋本發(fā)明但不作為本發(fā)明保護范圍的限定。
[0039]實施例1
[0040]處方，見表1:
[0041]表1實施例1處方組分列表
【權利要求】
1.一種鹽酸二甲雙胍緩釋制劑，由片心和緩釋包衣組成，其特征在于，其組成為: (1)片心:鹽酸二甲雙胍50~60%，填充劑23~25%，粘合劑4.5~8%，吸收促進劑11~16%，潤滑劑O~1% ； (2)緩釋包衣:占片心的重量比例為8~12%，由丙烯酸類高分子、增塑劑、抗粘劑、致孔劑組成，其重量比例為5:0.15:0.45:1。
2.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑，其特征在于，所述吸收促進劑為磷酸鈣和磷酸二氫鈣以摩爾比1:1的混合物。
3.根據(jù)權利要求2所述的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑，其特征在于，所述致孔劑為十二烷基硫酸鎂和磷酸二氫鈣以重量比1:0.5的混合物。
4.根據(jù)權利要求3所述的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑，其特征在于，丙烯酸類高分子為甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
5.根據(jù)權利要求4所述的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑，其特征在于，所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇或乳糖中的一種或多種；所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素中的一種或兩種；所述潤滑劑選自滑石粉或硬脂酸鎂。
6.根據(jù)權利要求5所述的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑，其特征在于，所述增塑劑為檸檬酸三乙酯，所述抗粘劑為滑石粉。
7.制備根據(jù)權利要求1-6所述的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑的方法，其特征在于，包含根據(jù)下步驟: (1)鹽酸二甲雙胍、填充劑`和吸收促進劑混勻備用，將粘合劑配制成5%的水溶液，將制得的粘合劑溶液加入到混合物料中混合均勻制軟材，過18目篩制粒； (2)將步驟(1)得到的顆粒在40°C干燥I~3小時，整粒； (3)步驟(2)得到的顆粒中加入潤滑劑，混勻，壓片制成片心； (4)將致孔劑物料混合均勻備用，將丙烯酸類高分子、增塑劑、抗粘劑和與丙烯酸類高分子二倍重量的水按比例混勻形成溶液，將致孔劑加入溶液中，攪拌，混勻制成包衣液備用； (5)將步驟(4)得到的包衣液均勻噴至步驟(3)制得的片心表面進行包衣，干燥，即得鹽酸二甲雙胍緩釋制劑。
8.根據(jù)權利要求7所述的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑的制備方法，其特征在于，步驟(5)的噴包衣液操作在38~40°C下進行,噴包衣液過程應持續(xù)2~4小時完成。
9.根據(jù)權利要求7所述的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑的制備方法，其特征在于，步驟(5)中干燥為在75~80°C下干燥I~2小時。
【文檔編號】A61K47/04GK103622930SQ201310704959
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年12月19日 優(yōu)先權日:2013年12月19日
【發(fā)明者】張碩, 張云, 郭卿, 王敏, 李雙梅, 吳少聰, 馬海波 申請人:石家莊市華新藥業(yè)有限責任公司