一種治療慢性腎臟病心肌損傷的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療慢性腎臟病心肌損傷的藥物組合物及其應(yīng)用。所述的藥物組合物含有左卡尼汀和曲美他嗪，左卡尼汀和曲美他嗪的重量比為（77-81）:1，優(yōu)選80:1，其還含有常規(guī)藥用載體。本發(fā)明通過研究特定用藥劑量下不同比例左卡尼汀和曲美他嗪聯(lián)用對于CKD大鼠心、腎功能和組織病理學(xué)改變，以及其對心肌能量代謝的影響，發(fā)現(xiàn)左卡尼汀、曲美他嗪重量比在（77-81）:1的范圍內(nèi)對CKD大鼠左心室后壁肥厚、心肌間質(zhì)纖維化改善效果最為明顯，CKD大鼠心肌能量代謝明顯提高，炎癥、氧化應(yīng)激也得到顯著改善，心臟病理評分及腎臟病理GSI、TIS評分顯著下降，從而顯著減輕了慢性腎臟病心肌損傷。
【專利說明】一種治療慢性腎臟病心肌損傷的藥物組合物及其應(yīng)用
[0001]【【技術(shù)領(lǐng)域】】
本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說，是一種治療慢性腎臟病心肌損傷的藥物組合物及其應(yīng)用。
[0002]【【背景技術(shù)】】
慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)常伴發(fā)心血管疾病(cadiovasculardisease, CVD), CVD已成為CKD患者死亡的主要原因之一。輕度腎功能減退患者即使無傳統(tǒng)的CVD風(fēng)險因素，其CVD的發(fā)生率和病死率也明顯增加。實際上很多慢性腎衰竭(chronicrenal failure，CRF)患者在進(jìn)入 透析前已死于心血管并發(fā)癥。CKD患者的CVD主要表現(xiàn)為兩大類:心肌病、動脈血管疾病。CKD心肌病的主要病理表現(xiàn)之一:心肌間質(zhì)纖維化。CKD時多種因素會促進(jìn)心肌尤其是左心室血管周圍區(qū)域的纖維化。CKD心肌病的另一個主要病理表現(xiàn):心室重塑(ventricular remodeling)。心室重塑是指心室結(jié)構(gòu)的改變,導(dǎo)致心室肌重量、心室容量的增加和心室形態(tài)的變化，包括心肌細(xì)胞肥大、壞死并纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)量和成分變化以及心肌間血管的變化，而左心室肥厚(left ventricular hypertrophy, LVH)是心室重塑最重要的病理改變。
[0003]曲美他嗪(trimetazidine,TMZ)為3_酮脂酰CoA硫解酶抑制劑,使用后可抑制心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸氧化產(chǎn)能，葡萄糖氧化代謝成為其主要供能方式，由此氧更經(jīng)濟(jì)地被利用。另外，曲美他嗪使游離脂肪酸代謝產(chǎn)生的乙酰輔酶A減少，從而激活丙酮酸脫氫酶復(fù)合體，間接使葡萄糖氧化代謝得到加強(qiáng)。但是，曲美他嗪在增強(qiáng)葡萄糖氧化的同時抑制脂肪酸的氧化分解，致使游離脂肪酸在體內(nèi)堆積，在缺氧條件下進(jìn)入肝臟生成大量酮體等物質(zhì)，其對心肌細(xì)胞可產(chǎn)生毒性作用。因此，在心肌氧供減少時，盡可能地減少由于游離脂肪酸堆積產(chǎn)生的酮體等物質(zhì)對心肌細(xì)胞的毒性作用，對保護(hù)心肌細(xì)胞也具有非常重要的意義。左卡尼汀(L-carnitine，LCRA)的主要功能是促進(jìn)脂類代謝，作為長鏈脂肪?；妮d體，將長鏈脂肪酸從線粒體膜外運到膜內(nèi)，完成氧化，從而減少了因游離脂肪酸堆積致在體內(nèi)產(chǎn)生過多的酮體等物質(zhì)對心肌細(xì)胞的毒性作用，并且加速ATP的生成。
[0004]2011年5月，第二軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文《改善心肌能量代謝對慢性腎衰竭大鼠左心室重塑的影響》，觀察了左卡尼汀、曲美他嗪單藥以及其聯(lián)合應(yīng)用治療CKD大鼠后CKD大鼠心、腎功能和組織病理學(xué)改變，以及其對心肌能量代謝的影響。實驗發(fā)現(xiàn)曲美他嗪、左卡尼汀均可通過改善CKD大鼠的心肌能量代謝、微炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激，以達(dá)到延緩CKD大鼠左心室肥厚、心肌間質(zhì)纖維化的作用；兩藥聯(lián)合治療效果在各方面均優(yōu)于單藥應(yīng)用，提示左卡尼汀及曲美他嗪在改善CKD大鼠左心室肥厚方面具有協(xié)同作用，這為臨床合理用藥提供了重要的實驗依據(jù)。
[0005]為進(jìn)一步指導(dǎo)曲美他嗪、左卡尼汀聯(lián)合用藥在臨床上的應(yīng)用，在控制用藥劑量的前提下發(fā)揮最大的協(xié)同作用，則需要對曲美他嗪、左卡尼汀的合適用藥比例進(jìn)行研究。
[0006]【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種治療慢性腎臟病心肌損傷的藥物組合物。[0007]本發(fā)明的再一的目的是，提供上述藥物組合物的用途。
[0008]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是:
一種治療慢性腎臟病心肌損傷的藥物組合物，含有左卡尼汀和曲美他嗪，所述的左卡尼汀和曲美他嗪的重量比為(77-81):1。
[0009]優(yōu)選地，所述的左卡尼汀和曲美他嗪的重量比為(78-81):1。
[0010]更優(yōu)選地，所述的左卡尼汀和曲美他嗪的重量比為80:1。
[0011]所述的藥物組合物還含有常規(guī)藥用載體。
[0012]為實現(xiàn)上述第二個目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是:
如上任一所述的藥物組合物在制 備治療慢性腎臟病心肌損傷的藥物中的用途。
[0013]本發(fā)明優(yōu)點在于:
本發(fā)明通過研究特定用藥劑量下不同比例曲美他嗪和左卡尼汀聯(lián)用對于CKD大鼠心、腎功能和組織病理學(xué)改變，以及其對心肌能量代謝的影響，發(fā)現(xiàn)左卡尼汀、曲美他嗪重量比在(77-81):1的范圍內(nèi)對CKD大鼠左心室后壁肥厚、心肌間質(zhì)纖維化改善效果最為明顯，心肌能量代謝明顯提高，炎癥、氧化應(yīng)激也得到顯著改善，心臟病理評分及腎臟病理GS1、TIS評分顯著下降，從而顯著地減輕了慢性腎臟病心肌損傷。
[0014]【【具體實施方式】】
下面對本發(fā)明提供的【具體實施方式】作詳細(xì)說明。
[0015]實施例1本發(fā)明藥物組合物治療慢性腎臟病心肌損傷的動物實驗 一、CKD大鼠模型的建立
I造模前處理
購買清潔級雄性SD大鼠，飼養(yǎng)溫度為23°C ± 2°C，濕度60%，每12h交替照明，予標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)，自由飲水飲食。適應(yīng)性飼養(yǎng)I周后，隨機(jī)分為手術(shù)組和sham組，進(jìn)行造模。
[0016]2 造模
2.1左腎2/3切除術(shù)
麻醉采用7.5%水合氯醛(5ml/kg)腹腔麻醉，將大鼠用橡皮筋固定于鼠板，剪去背毛，消毒，手術(shù)在嚴(yán)格無菌條件下，于左側(cè)背部下極肋骨向下一橫指處沿肋骨方向切口，鈍性分離背部肌肉，暴露左側(cè)腎臟，分離腎臟周圍脂肪組織，剝離腎包膜，動脈夾夾閉左側(cè)腎動脈，切除左腎上下極各1/3的組織，明膠海綿(或止血紗布)壓迫止血后松開動脈夾，觀察無活動性出血，皮下及皮膚逐層縫合后皮膚消毒，待動物麻醉清醒后放入籠內(nèi)繼續(xù)飼養(yǎng)。
[0017]2.2右腎全切術(shù)
I周后再次手術(shù)，麻醉固定同前。在嚴(yán)格無菌條件下，于右側(cè)背部下極肋骨向下一橫指處沿肋骨方向切口，鈍性分離肌肉，暴露右側(cè)腎臟，分離腎臟周圍脂肪組織，剝離腎包膜，用縫合線結(jié)扎右側(cè)腎蒂，摘除右腎，觀察無活動性出血，逐層縫合后皮膚消毒，待動物麻醉清醒后放入籠內(nèi)繼續(xù)飼養(yǎng)。sham組大鼠同樣進(jìn)行兩期手術(shù)，僅剝離腎包膜，不做腎切除。
[0018]3造模判定
造模前、造模后I周收集大鼠24h尿液，并外目此靜脈采血,測定血肌酐(creatinine,Scr)、尿素氮(urea nitrogen, BUN)。若造模后測定值高于sham組(Ρ〈0.05),且24h尿蛋白> 10mg/24h，則認(rèn)為CKD大鼠模型建立成功。
[0019]二、動物分組及給藥方式CKD大鼠模型隨機(jī)分為聯(lián)合治療組一、聯(lián)合治療組二和聯(lián)合治療組三，各組20只。
[0020]表1實驗動物分組及干預(yù)藥物劑量表
【權(quán)利要求】
1.一種治療慢性腎臟病心肌損傷的藥物組合物，含有左卡尼汀和曲美他嗪，其特征在于，所述的左卡尼汀和曲美他嗪的重量比為(77-81):1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的左卡尼汀和曲美他嗪的重量比為(78-81):1ο
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述的左卡尼汀和曲美他嗪的重量比為80:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物，其特征在于，它還含有常規(guī)藥用載體。
5. 權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物在制備治療慢性腎臟病心肌損傷的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/205GK103735550SQ201310724773
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月25日
【發(fā)明者】唐琦, 張黎明, 鄔碧波, 梅長林, 蘆怡舟, 郝曉萍, 俞勇, 賀云嵐, 俞華, 葉晟 申請人:上海市閘北區(qū)中心醫(yī)院