氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊及制備方法，包含非滲透性膠囊體、助漂劑、氨氯地平粉末或片芯、時(shí)滯栓塞片和胃溶型膠囊帽，非滲透性膠囊體為一端封閉、一端開口的結(jié)構(gòu)，非滲透性膠囊體內(nèi)依次填充助漂劑、氨氯地平粉末或片芯，時(shí)滯栓塞片封于非滲透性膠囊體的開口處，胃溶型膠囊帽蓋于非滲透性膠囊體上。該氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊能夠在胃液中持續(xù)漂浮至設(shè)定的時(shí)間，而后迅速釋放藥物活性成分，在時(shí)滯的時(shí)間內(nèi)沒有發(fā)生滲漏現(xiàn)象，在一定的時(shí)滯后才釋放活性藥物成分氨氯地平，依靠時(shí)滯栓塞片的組分和組分配比對(duì)時(shí)滯時(shí)間和時(shí)滯重現(xiàn)性進(jìn)行有效控制，其釋藥機(jī)理為由時(shí)滯栓塞片的溶蝕來(lái)控制時(shí)滯。方便患者服藥治療，提高病人對(duì)治療的順從性。
【專利說(shuō)明】氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊及其制備方法，屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)。心肌和平滑肌的收縮依賴于細(xì)胞外鈣離子通過(guò)特異性離子通道進(jìn)入細(xì)胞。氨氯地平能選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞，對(duì)平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點(diǎn)結(jié)合和解離的漸進(jìn)性速率，因此藥理作用逐漸產(chǎn)生。它又是外周動(dòng)脈擴(kuò)張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。目前氨氯地平開發(fā)的制劑種類繁多，普通片劑、膠囊、微丸，這些制劑的研制沒有考慮到高血壓、心絞痛等疾病發(fā)病的生物節(jié)律性，也沒有結(jié)合治療藥物的時(shí)辰藥理學(xué)的特征。
[0003]近年來(lái)，時(shí)辰藥理學(xué)和時(shí)辰生理學(xué)的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，人體的生理功能和某些疾病的發(fā)作顯示出了明顯的生物節(jié)律性，這在心血管系統(tǒng)中有明顯表現(xiàn)。研究可以長(zhǎng)時(shí)間平穩(wěn)起效或者可以“爆破式”起效的心血管緩控釋藥物制劑已經(jīng)成為心血管藥物制劑中的主要趨勢(shì)。多種心血管疾病在每天上午6:00~12:00發(fā)病率最高，如，人體血壓在上午9:00~10:00最高，心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律高峰為上午6:00~12:00，心肌梗死和中風(fēng)也在凌晨發(fā)病率最高。同樣地,藥物的治療作用、毒性反應(yīng)和體內(nèi)過(guò)程也存在時(shí)間節(jié)律性,如高血壓的最佳給藥時(shí)間在清晨3點(diǎn)，這樣也給病人服藥帶來(lái)了困難。傳統(tǒng)的緩釋制劑在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)控制血藥濃度在一定的有效水平，容易造成藥物耐受性以及成癮性。而且緩釋制劑在不需要用藥的時(shí)間段(即峰谷段和平穩(wěn)段)，藥物還在持續(xù)釋放，這使發(fā)生毒性的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。因此，為了使藥物釋放符合生物節(jié)律性，根據(jù)其變化特點(diǎn)，進(jìn)行了制劑設(shè)計(jì)和優(yōu)化，形成了按照生理和治療的需要而定時(shí)定量釋藥的給藥系統(tǒng)。
[0004]擇時(shí)控釋制劑需要在人`體內(nèi)滯留一定的時(shí)間，考慮到存在個(gè)體差異和胃排空現(xiàn)象，且“時(shí)滯”設(shè)計(jì)過(guò)長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致排片，一定程度上限制了“時(shí)滯”的可設(shè)定范圍，并且胃液的豐富程度遠(yuǎn)超于腸液，若制劑能在胃內(nèi)滯留，即可提高制劑在體內(nèi)時(shí)滯的重現(xiàn)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊及其制備方法，可在胃液中持續(xù)漂浮至設(shè)定的時(shí)間，而后迅速釋放藥物活性成分。
[0006]本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn):
氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，包含非滲透性膠囊體、助漂劑、氨氯地平粉末或片芯、時(shí)滯栓塞片和胃溶型膠囊帽，所述非滲透性膠囊體為一端封閉、一端開口的結(jié)構(gòu)，非滲透性膠囊體內(nèi)依次填充助漂劑、氨氯地平粉末或片芯，時(shí)滯栓塞片封于非滲透性膠囊體的開口處，胃溶型膠囊帽蓋于非滲透性膠囊體上。
[0007]進(jìn)一步地，上述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，所述氨氯地平粉末或片芯中氨氯地平的重量百分含量為5~10% ;所述氨氯地平為苯磺酸氨氯地平、馬來(lái)酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平中的至少一種。[0008]更進(jìn)一步地，上述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，所述非滲透性膠囊體包含以下重量百分比的組分:非滲透性膠囊體材料90~100%，增塑劑0~10% ;所述非滲透性膠囊體材料為聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚酯、醋酸纖維素、硝基纖維素、乙基纖維素、環(huán)氧樹脂、醋酸淀粉、聚酰亞胺中的至少一種；所述增塑劑為蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸芐丁酯、已二酸芐辛酯、鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二庚酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸二異丁酮、己二酸二異葵酯、鄰苯二甲酸二異葵酯、己二酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、環(huán)氧化亞麻油、環(huán)氧化豆油、磷酸三氯乙酯、偏苯三酸三異辛酯中的至少一種；所述助漂劑為氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、氫化花生油、氫化魚油、氫化棉籽油、黃蠟、硬蠟或羧甲基淀粉鈉。
[0009]更進(jìn)一步地，上述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，所述時(shí)滯栓塞片包含以下重量百分比的組分:阻滯劑19~94.5%，致孔劑5~80%，潤(rùn)滑劑0.2~1% ;所述阻滯劑為羥丙甲纖維素E-50、羥丙甲纖維素E-15、羥丙甲纖維素E-5、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、羥丙甲纖維素k4M、羥丙甲纖維素kl5M中的至少一種；所述致孔劑為乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇中的至少一種；所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉中的至少一種。
[0010]本發(fā)明氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊的制備方法，包括以下步驟:
1)非滲透性膠囊體的制備:將非滲透性膠囊體材料和增塑劑溶解于有機(jī)溶劑中，濃度為9.5~12.0%(W/V)，將配好的溶液灌裝于胃溶型膠囊體中，揮發(fā)溶劑，揮發(fā)溶劑后用水浸泡，除去胃溶型膠囊體，即獲得一端封閉、一端開口的非滲透性膠囊體；
2)氨氯地平粉末或片芯的制備:將氨氯地平與輔料混合均勻獲得藥物粉末，或?qū)⑺幬锓勰┲苯訅浩纬善荆?br> 3)時(shí)滯栓塞片的制備:將阻滯劑、致孔劑和潤(rùn)滑劑混合均勻，直接粉末壓片形成，直徑與非滲透性膠囊體的內(nèi)徑相匹配；
4)膠囊的填裝:當(dāng)藥物為氨氯地平粉末時(shí)，先將助漂劑顆粒填裝入非滲透性膠囊體中，將氨氯地平粉末放入助漂劑之上，然后用時(shí)滯栓塞片封于開口處，最后蓋上胃溶型膠囊帽；當(dāng)藥物為氨氯地平片芯時(shí)，先將助漂劑顆粒填裝入非滲透性膠囊體中，將氨氯地平片芯放于助漂劑之上，然后用時(shí)滯栓塞片封于開口處，最后蓋上胃溶型膠囊帽。
[0011 ] 再進(jìn)一步地，上述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊的制備方法，步驟I )，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的至少一種。
[0012] 本發(fā)明技術(shù)方案突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在:
本發(fā)明氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊能夠在胃液中持續(xù)漂浮至設(shè)定的時(shí)間，而后迅速釋放藥物活性成分，在時(shí)滯的時(shí)間內(nèi)沒有發(fā)生滲漏現(xiàn)象，在一定的時(shí)滯后才釋放活性藥物成分氨氯地平，依靠時(shí)滯栓塞片的組分和組分配比對(duì)時(shí)滯時(shí)間和時(shí)滯重現(xiàn)性進(jìn)行有效控制，其釋藥機(jī)理為由時(shí)滯栓塞片的溶蝕來(lái)控制時(shí)滯。方便患者服藥治療，提高病人對(duì)治療的順從性?；颊咴谒胺冒甭鹊仄綋駮r(shí)控釋膠囊，膠囊在胃內(nèi)時(shí)滯一定的時(shí)間后釋放活性藥物成分，使患者在睡眠中達(dá)到降低血壓的目的?？梢宰杂烧{(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)的釋放時(shí)間，降低病人服藥難度，增加順應(yīng)性，毒副作用小。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0013]下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步說(shuō)明:
圖1:本發(fā)明膠囊分解結(jié)構(gòu)示意圖；
圖2:氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊的體外釋放曲線示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0014]本發(fā)明氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊可選擇疾病發(fā)作的重要時(shí)刻，在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)快速地釋放出有效治療劑量的藥物，從而保證療效，降低病人服藥難度，增加順應(yīng)性，減小毒副作用。由于本發(fā)明膠囊中的藥物是在疾病發(fā)作時(shí)才釋放，可以避免機(jī)體因長(zhǎng)期處于高濃度藥物狀態(tài)而產(chǎn)生耐藥性。
[0015]如圖1所示，氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，包含非滲透性膠囊體1、助漂劑2、含有治療有效量的活性成分的氨氯地平粉末或片芯3、時(shí)滯栓塞片4和胃溶型膠囊帽5，非滲透性膠囊體I為一端封閉、一端開口的結(jié)構(gòu)，非滲透性膠囊體I內(nèi)依次填充助漂劑2、氨氯地平粉末或片芯3，時(shí)滯栓塞片4封于非滲透性膠囊體I的開口處，胃溶型膠囊帽5蓋于非滲透性膠囊體I上。
[0016]其中，氨氯地平粉末或片芯3中氨氯地平的重量百分含量為5~10% ;主藥為氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，包括:苯磺酸氨氯地平、馬來(lái)酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平中的至少一種。
[0017]非滲透性膠囊體I包含以下重量百分比的組分:非滲透性膠囊體材料90~100%，增塑劑O~10% ;非滲透性膠囊體材料為聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚酯、醋酸纖維素、硝基纖維素、乙基纖維素、環(huán)氧樹脂、醋酸淀粉、聚酰亞胺中的至少一種；所述`增塑劑為蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸芐丁酯、已二酸芐辛酯、鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二庚酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸二異丁酮、己二酸二異葵酯、鄰苯二甲酸二異葵酯、己二酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、環(huán)氧化亞麻油、環(huán)氧化豆油、磷酸三氯乙酯、偏苯三酸三異辛酯中的至少一種；助漂劑為氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、氫化花生油、氫化魚油、氫化棉籽油、黃蠟、硬蠟或羧甲基淀粉鈉。
[0018]時(shí)滯栓塞片4包含以下重量百分比的組分:阻滯劑19~94.5%，致孔劑5~80%，潤(rùn)滑劑0.2~1% ;阻滯劑為羥丙甲纖維素E-50、羥丙甲纖維素E-15、羥丙甲纖維素E-5、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、羥丙甲纖維素k4M、羥丙甲纖維素kl5M中的至少一種；致孔劑為乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇中的至少一種；潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉中的至少一種。
[0019]氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊的具體制備工藝為:
O非滲透性膠囊體的制備:將非滲透性膠囊體材料和增塑劑溶解于有機(jī)溶劑中，濃度為9.5~12.0% (W/V)，有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的至少一種；將配好的溶液灌裝于胃溶型膠囊體中，在冰箱或室溫?fù)]發(fā)溶劑，揮發(fā)溶劑后用水浸泡，除去胃溶型膠囊體，即獲得一端封閉、一端開口的非滲透性膠囊體；
2)氨氯地平粉末或片芯的制備:藥物可以是藥物粉末，也可以是藥片；將氨氯地平與輔料(填充劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑)混合均勻獲得藥物粉末，或?qū)⑺幬锓勰┲苯訅浩纬善荆?br> 3)時(shí)滯栓塞片的制備:將阻滯劑、致孔劑和潤(rùn)滑劑混合均勻，直接粉末壓片形成，直徑與非滲透性膠囊體的內(nèi)徑相匹配；
4)膠囊的填裝:當(dāng)藥物為氨氯地平粉末時(shí)，先將助漂劑顆粒填裝入非滲透性膠囊體中，將氨氯地平粉末放入助漂劑之上，然后用時(shí)滯栓塞片封于開口處，最后蓋上胃溶型膠囊帽；當(dāng)藥物為氨氯地平片芯時(shí)，先將助漂劑顆粒填裝入非滲透性膠囊體中，將氨氯地平片芯放于助漂劑之上，然后用時(shí)滯栓塞片封于開口處，最后蓋上胃溶型膠囊帽。
[0020]實(shí)施例:
a)非滲透性膠囊體的制備
將12.5 g乙基纖維素(EC)溶解于100 ml混合溶劑(二氯甲烷:無(wú)水乙醇:乙酸乙酯=4:0.8:0.2)配成質(zhì)量濃度為125 g/L的乙基纖維素溶液，然后灌注于I號(hào)膠囊體內(nèi)，使液面與囊口齊平。迅速放入4°C冰箱內(nèi)揮去溶劑后，在水中浸泡出去外膠囊體，得到非滲透性膠囊體.b)藥物的制備
含藥粉末(100片)P
【權(quán)利要求】
1.氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，其特征在于:包含非滲透性膠囊體、助漂劑、氨氯地平粉末或片芯、時(shí)滯栓塞片和胃溶型膠囊帽，所述非滲透性膠囊體為一端封閉、一端開口的結(jié)構(gòu)，非滲透性膠囊體內(nèi)依次填充助漂劑、氨氯地平粉末或片芯，時(shí)滯栓塞片封于非滲透性膠囊體的開口處，胃溶型膠囊帽蓋于非滲透性膠囊體上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，其特征在于:所述氨氯地平粉末或片芯中氨氯地平的重量百分含量為5~10%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，其特征在于:所述氨氯地平為苯磺酸氨氯地平、馬來(lái)酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，其特征在于:所述非滲透性膠囊體包含以下重量百分比的組分:非滲透性膠囊體材料90~100%，增塑劑0~10%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，其特征在于:所述非滲透性膠囊體材料為聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚酯、醋酸纖維素、硝基纖維素、乙基纖維素、環(huán)氧樹脂、醋酸淀粉、聚酰亞胺中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，其特征在于:所述增塑劑為蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸芐丁酯、已二酸芐辛酯、鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二庚酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸二異丁酮、己二酸二異葵酯、鄰苯二甲酸二異葵酯、己二酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、環(huán)氧化亞麻油、環(huán)氧化豆油、磷酸三氯乙酯、偏苯三酸三異辛酯中的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，其特征在于:所述助漂劑為氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、氫化花生油、氫化魚油、氫化棉籽油、黃蠟、硬蠟或羧甲基淀粉鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，其特征在于:所述時(shí)滯栓塞片包含以下重量百分比的組分:阻滯劑19~94.5%，致孔劑5~80%，潤(rùn)滑劑0.2~1%。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，其特征在于:所述阻滯劑為羥丙甲纖維素E-50、羥丙甲纖維素E-15、羥丙甲纖維素E-5、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、羥丙甲纖維素k4M、羥丙甲纖維素kl5M中的至少一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，其特征在于:所述致孔劑為乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇中的至少一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊，其特征在于:所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉中的至少一種。
12.權(quán)利要求1所述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 1)非滲透性膠囊體的制備:將非滲透性膠囊體材料和增塑劑溶解于有機(jī)溶劑中，濃度為9.5~12.0%(W/V)，將配好的溶液灌裝于胃溶型膠囊體中，揮發(fā)溶劑，揮發(fā)溶劑后用水浸泡，除去胃溶型膠囊體，即獲得一端封閉、一端開口的非滲透性膠囊體； 2)氨氯地平粉末或片芯的制備:將氨氯地平與輔料混合均勻獲得藥物粉末，或?qū)⑺幬锓勰┲苯訅浩纬善荆? 3)時(shí)滯栓塞片的制備:將阻滯劑、致孔劑和潤(rùn)滑劑混合均勻，直接粉末壓片形成，直徑與非滲透性膠囊體的內(nèi)徑相匹配；4)膠囊的填裝:當(dāng)藥物為氨氯地平粉末時(shí)，先將助漂劑顆粒填裝入非滲透性膠囊體中，將氨氯地平粉末放入助漂劑之上，然后用時(shí)滯栓塞片封于開口處，最后蓋上胃溶型膠囊帽；當(dāng)藥物為氨氯地平片芯時(shí)，先將助漂劑顆粒填裝入非滲透性膠囊體中，將氨氯地平片芯放于助漂劑之上，然后用時(shí)滯栓塞片封于開口處，最后蓋上胃溶型膠囊帽。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的氨氯地平擇時(shí)控釋膠囊的制備方法，其特征在于:步驟1)，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、 二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的至少一種。
【文檔編號(hào)】A61K47/04GK103690514SQ201310725170
【公開日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月25日
【發(fā)明者】沈夢(mèng)妮, 周志亮, 陳葉明, 孫川棣, 胡瑋 申請(qǐng)人:潤(rùn)澤制藥(蘇州)有限公司