一種抗耐藥腫瘤的靶向制劑、制備方法及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物制劑，尤其是一種抗耐藥腫瘤的靶向制劑、制備方法及應(yīng)用，屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】?？鼓退幠[瘤的靶向制劑，由A、B、C、D四部分組成，所述A部分為金納米粒，B部分為聚乙二醇，C部分為腙鍵，D部分為化療藥物。本發(fā)明將阿霉素和金納米粒通過腙鍵相連接制備的靶向金納米遞藥系統(tǒng)具有酸敏感特性，可將阿霉素特異地釋放到pH小于6的環(huán)境，實(shí)現(xiàn)對耐藥腫瘤內(nèi)微環(huán)境（溶酶體和內(nèi)涵體，pH小于6）的特異性響應(yīng)。其有益效果是：滿足耐藥腫瘤治療的需求，同時降低阿霉素毒副作用。
【專利說明】—種抗耐藥腫瘤的靶向制劑、制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物制劑，尤其是一種抗耐藥腫瘤的靶向制劑、制備方法及應(yīng)用，屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]目前，化學(xué)治療已和手術(shù)治療、放射治療成為惡性腫瘤不可或缺的重要治療手段。臨床化療過程中，近年來新的化療藥物不斷出現(xiàn)，惡性腫瘤化療失敗的現(xiàn)象卻屢見不鮮，其主要原因就是長期應(yīng)用抗腫瘤藥物后所形成的腫瘤多藥耐藥(multidrugresistance, MDR)現(xiàn)象。MDR是指在化療過程中，當(dāng)腫瘤細(xì)胞對某種治療藥物產(chǎn)生耐藥性后，對未接觸過的、結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗腫瘤藥物具有交叉耐藥性。MDR是當(dāng)今腫瘤治療的一大難題，據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，90%以上的腫瘤患者死于不同程度的耐藥。1970年，Biedler等首次觀察到了 MDR現(xiàn)象，從此之后，人們對產(chǎn)生MDR的諸多機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，主要包括膜蛋白介導(dǎo)的MDR，酶類介導(dǎo)的MDR和細(xì)胞凋亡基因介導(dǎo)的MDR。其中，由膜蛋白介導(dǎo)的藥物外排是產(chǎn)生MDR最為重要的機(jī)制。目前所知的與MDR相關(guān)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要包括P-糖蛋白(P-gp)，多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP1-9)，肺耐藥相關(guān)蛋白(LRP)和乳腺癌耐藥蛋白(BRCP)。
[0003]目前，腫瘤MDR的逆轉(zhuǎn)策略主要體現(xiàn)在4個方面，一是對原有的抗腫瘤藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)新的不易產(chǎn)生耐藥性的抗腫瘤藥物；二是開發(fā)針對P-gp等耐藥機(jī)制的化療增敏劑，但這些化療增敏劑普遍存在中毒劑量與有效劑量相近，難以達(dá)到逆轉(zhuǎn)有效濃度，以及作用靶點(diǎn)單一，選擇性低等問題，而且逆轉(zhuǎn)劑與化療劑合并使用，可能導(dǎo)致抗腫瘤藥的毒副作用加劇；三是使用表面活性劑類抑制劑，文獻(xiàn)報道一些具有兩親性結(jié)構(gòu)的表面活性劑也具有抑制P-gP的作用；四是納米技術(shù)的應(yīng)用，大量研究表明，藥物載體可以增加藥物在耐藥組織中的藥物濃度以克服MDR。
[0004]金納米粒(gold n anoparticles, GNP)是近來出現(xiàn)的一種新型優(yōu)良載體，它能將所負(fù)載的物質(zhì)有效傳遞到靶部位，這些物質(zhì)包括小分子藥物或生物大分子，如蛋白質(zhì)、DNA和RNA。由于GNP特殊的物理及化學(xué)特性，因此在傳遞及負(fù)載藥物方面具有優(yōu)勢。
[0005]阿霉素(doxorubicin，D0X)是一種蒽環(huán)類廣譜抗腫瘤藥，具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性，可廣泛應(yīng)用于治療肝癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌及晚期乳腺癌。但其心臟毒性和骨髓抑制較明顯，直接應(yīng)用對患者正常細(xì)胞損傷比較大?；熯^程中，阿霉素對腫瘤組織特異性較差，可引起劑量限制性毒性。而且腫瘤細(xì)胞也可對多種化療藥物產(chǎn)生抗藥性。阿霉素分子結(jié)構(gòu)式:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種抗耐藥腫瘤的靶向制劑，由A、B、C、D四部分組成，所述A部分為金納米粒，B部分為聚乙二醇，C部分為腙鍵，D部分為化療藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述抗耐藥腫瘤的靶向制劑，其特征在于:所述化療藥物為阿霉素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述抗耐藥腫瘤的靶向制劑的制備方法，包括以下步驟: 步驟一、取50mg檸檬酸鈉溶于50mL去離子水中，加入0.615mL濃度為0.02g/mL的氯金酸，再加入1.2mL濃度為0.1M的還原劑，攪拌30min得到酒紅色的檸檬酸鹽保護(hù)的金納米粒; 步驟二、取4mL濃度為0.28mM的聚乙二醇水溶液與檸檬酸鹽保護(hù)的金納米粒3mL混合，攪拌lh，再用去離子水透析72h，得到聚乙二醇保護(hù)的金納米粒； 步驟三、取45mg阿霉素、IOOmg肼基甲酸叔丁酯溶于IOmL乙醇中，加入100 μ L三乙胺，室溫避光氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)12h，60°C減壓蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，將暗紅色產(chǎn)物溶于IOmL 二氯甲烷中，向溶液中滴加2mL三氟乙酸，室溫下避光攪拌30min，40°C減壓蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，溶于3mL去離子水中，在pH7.2水溶液中透析2d，冷凍干燥得到阿霉素腙鍵； 步驟四、取2mL步驟二制得的聚乙二醇保護(hù)的金納米粒,加入98.5mgl-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)_碳化二亞胺，室溫攪拌活化過夜，再加入57.5mg N-羥基琥珀酰亞胺、60mg步驟3制得的阿霉素腙鍵，4°C攪拌6h，將反應(yīng)液在15000rpm下離心30min收集金納米棒，分散在2mL去離子水中，得到阿霉素-腙鍵-聚乙二醇-金納米粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述抗耐藥腫瘤的靶向制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟一中，還原劑為硼氫化 鈉、硼氫化鉀、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述抗耐藥腫瘤的靶向制劑的制備方法，其特征在于:所述金納米粒粒徑在3_20nm。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述抗耐藥腫瘤的靶向制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟二中，聚乙二醇分子量為400、600、1000、2000或5000。
7.一種抗耐藥腫瘤的靶向制劑在制備抗耐藥腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P35/00GK103768080SQ201310751663
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2013年12月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月30日
【發(fā)明者】靳翔 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)