一種炎琥寧凍干粉針及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種炎琥寧凍干粉針及其制備方法，該制備方法包括如下步驟：將炎琥寧和苯甲酸鈉溶解于注射用水中形成藥液，再加入活性炭攪拌20～40分鐘，經(jīng)過過濾除炭和過濾除菌后得到濾液，得到的濾液經(jīng)過冷凍干燥后得到所述的炎琥寧凍干粉針；所述的炎琥寧、苯甲酸鈉和注射用水的重量比為8：1～5：200。本發(fā)明采用將炎琥寧和苯甲酸鈉直接溶于注射用水，并在略偏酸性或中性的環(huán)境中制備粉針，苯甲酸鈉能產(chǎn)生游離丙酸，具有抗菌作用，使其有關(guān)物質(zhì)可控。該工藝節(jié)約成本，且工藝流程簡單，節(jié)約能源，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種炎號寧凍干粉針及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種炎琥寧凍干粉針及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]炎琥寧是穿心蓮提取物(穿心蓮內(nèi)酯)經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制而成的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，具有高度的生物活性。其作用機(jī)理如下:通過抑制細(xì)菌內(nèi)毒素引起的發(fā)熱，促進(jìn)發(fā)熱消退，對抗化學(xué)刺激物二甲苯及人體炎癥介質(zhì)組織胺所致的毛細(xì)血管壁通透性增高，從而在炎癥發(fā)展的最初階段發(fā)揮作用，抑制炎癥發(fā)展；占據(jù)病毒復(fù)制過程中與蛋白質(zhì)結(jié)合點(diǎn)，阻止蛋白質(zhì)對DNA片段的包裹，使病毒不能正常復(fù)制，還對金黃色葡萄球菌、甲型鏈球菌等均有抑制作用。能抑制早期毛細(xì)管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體——腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)ACIH釋放，增加垂體前葉中ACIH的生物合成。炎琥寧體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，有良好的安全性和穩(wěn)定性，無西藥抗生素的耐藥性，與抗生素合用起協(xié)同作用，可作為抗病毒的首選藥物，值得臨床推廣。
[0003]鑒于注射用炎琥寧具有廣泛的抗菌譜和殺菌力，研究其安全穩(wěn)定的制劑以及相應(yīng)的制備方法具有重要的意義。但是，現(xiàn)有技術(shù)得到的注射用炎琥寧制劑普遍存在有關(guān)物質(zhì)含量高、產(chǎn)品不穩(wěn)定、色澤較差，且制備工藝復(fù)雜、成本高的缺陷。
[0004]中國專利200810106051.7公開了一種將穿琥寧溶于注射用水中，通過氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至7.1~7.5后加活性炭除雜質(zhì)，微孔過濾后得炎琥寧。制得的炎琥寧和氯化鈉溶于注射用水中，調(diào)節(jié)PH值至6.4~6.8后加活性炭除雜質(zhì)，微孔過濾后再經(jīng)凍干制得炎琥寧凍干粉針劑。該方法簡單，但水分存放不穩(wěn)定。
[0005]中國專利200910247073.X公開了一種含炎琥寧化合物組合物的制備方法，但輔料為水和氯化鈉，且制備工藝基本是`目前粉針劑的常用工藝，按照該方法實(shí)際上不能解決目前的穩(wěn)定性問題。
[0006]中國專利200710103795.9公開了炎琥寧凍干粉劑型的制備技術(shù)，強(qiáng)調(diào)了在制備過程中保證pH的穩(wěn)定和添加抗氧劑來保證制劑的穩(wěn)定性，其中保證pH值的穩(wěn)定采用了磷酸鹽緩沖液，抗氧化劑采用L-半胱氨酸鹽酸。該方法解決炎琥寧凍干粉針劑穩(wěn)定性的問題，但添加了一些不常用的輔料，輔料種類過多。
[0007]中國專利201110247860.1公開了通過乙醇析出結(jié)晶，在于乙酸乙酯:乙醇=2:1的混合溶劑重結(jié)晶1-3次，同時用活性炭脫色得炎琥寧。這種方法中引入了具有毒副作用的有機(jī)溶劑，如果殘留，注入人體是不利的，且制備過程中有機(jī)溶劑對設(shè)備有腐蝕作用、污染環(huán)境。
[0008]盡管炎琥寧及其凍干粉針制劑現(xiàn)行的制備方法較簡單，上市產(chǎn)品和專利也不少，但不可控因素太多，常會含有較多的雜質(zhì)，影響了藥物的安全性。為改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量，克服主料降解和雜質(zhì)含量的問題，有必要開發(fā)一種工藝簡單，無需任何特殊設(shè)備就能完成的制備方法。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明提供了一種炎琥寧凍干粉針及其制備方法，由該制備方法工序簡單、質(zhì)量可控且適于工業(yè)化生產(chǎn)，由該方法制得的炎琥寧的穩(wěn)定性好、主藥含量高并且有關(guān)物質(zhì)少。
[0010]一種炎琥寧凍干粉針的制備方法，包括如下步驟:
[0011]將炎琥寧和苯甲酸鈉溶解于注射用水中形成藥液，再加入活性炭攪拌20~40分鐘，經(jīng)過過濾除炭和過濾除菌后得到濾液，得到的濾液經(jīng)過冷凍干燥后得到所述的炎琥寧凍干粉針； [0012]所述的炎琥寧、苯甲酸鈉和注射用水的重量比為8:1~5:200。
[0013]炎琥寧是比較活潑的物質(zhì)，本發(fā)明中添加了特定的附加劑苯甲酸鈉作為安定劑(即穩(wěn)定劑)，并控制苯甲酸鈉的比例在合適的范圍之內(nèi)，制得的產(chǎn)品炎琥寧凍干粉針中有關(guān)物質(zhì)少、主藥含量高；并且在后續(xù)保存過程中，苯甲酸鈉具有抗菌作用，提高了炎琥寧凍干粉針的穩(wěn)定性。
[0014]作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的炎琥寧、苯甲酸鈉和注射用水的重量比為8:1~3:200，炎琥寧與苯甲酸鈉的質(zhì)量比在此范圍內(nèi)，苯甲酸鈉的穩(wěn)定性最好，能很好的保存，也可保證產(chǎn)品炎琥寧凍干粉針中苯甲酸鈉具有最佳限量。
[0015]作為優(yōu)選，所述的藥液加活性炭之前調(diào)pH至6.2~7.2。苯甲酸鈉在此pH值條件下，能產(chǎn)生游離苯甲酸，具有抗菌作用，提高了炎琥寧的穩(wěn)定性。
[0016]作為優(yōu)選，采用0.1~0.3mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)藥液的pH值；
[0017]調(diào)pH值時，藥液的溫度為15~20°C。此時，可以有效地防止調(diào)節(jié)pH過程中炎琥寧的分解，降低雜質(zhì)的含量。
[0018]作為優(yōu)選，所述的活性炭的質(zhì)量為藥液質(zhì)量的0.05~0.15%，活性炭在注射用凍干粉針制備工藝中用于除去原輔料中的熱原、雜質(zhì)和色素等，以提高產(chǎn)品的質(zhì)量。但用量過大，會吸附主藥使主藥含量降低?；钚蕴康挠昧繛樗幰嚎偭康?.1%時，溶液的澄清度和熱原均合格，且對主藥吸附較小，故選擇藥用炭的用量為0.1%較好。所述的活性炭為藥用炭。
[0019]作為優(yōu)選，過濾除炭采用Φ0.45 μ m微孔濾膜，過濾除菌采用Φ0.22μπι微孔濾膜。
[0020]作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的冷凍干燥包括如下步驟:
[0021](I)預(yù)凍:將制品溫度控制在_30°C~_40°C時保持1-3小時；
[0022](2)升華:抽真空至小于15Pa開始升華，將制品溫度升溫至0°C~-10°C并保持，直到冰晶消失后再保持1-3小時；
[0023](3)加熱干燥:將制品溫度升溫至20°C~25°C并在該溫度范圍保持1_3小時。采用該冷凍工序，得到的產(chǎn)品質(zhì)量好，有關(guān)物質(zhì)和水分含量少，便于長期保存。
[0024]本發(fā)明還提供了由上述方法制備得到的炎琥寧凍干粉針。
[0025]同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的具有如下優(yōu)點(diǎn):
[0026]本發(fā)明直接用炎琥寧與安定劑苯甲酸鈉復(fù)配，配合合適的pH調(diào)節(jié)形成合適的凍干體系，制備的頭孢匹胺鈉粉針外觀飽滿，均一，有關(guān)物質(zhì)含量低，主藥含量高，產(chǎn)品質(zhì)量可控，穩(wěn)定性好且容易保存。該方法工序簡單、質(zhì)量可控且適于工業(yè)化生產(chǎn)，從根本上避免了現(xiàn)有制備方法制備的頭孢匹胺鈉粉針的有關(guān)物質(zhì)含量高、主藥含量低、不易保存的現(xiàn)象，大大提聞了廣品的合格率。
【具體實(shí)施方式】
[0027]以下通過實(shí)施例進(jìn)一步解釋或是說明本
【發(fā)明內(nèi)容】
，但是所提供的實(shí)施例不應(yīng)被理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍構(gòu)成限制。
[0028]實(shí)施例1
[0029]處方組成(規(guī)格:40mg) 1000瓶:
[0030]炎琥寧40g
[0031]苯甲酸鈉5g
[0032]注射用水1000g
[0033]制備方法:
[0034]稱取處方量炎琥寧與苯甲酸鈉，加入注射用水適量，攪拌溶解，加注射用水至處方量，攪拌使均勻，通過0.lmlo/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.5，加溶液量0.l%(w/v)藥用炭，攪拌吸附30分鐘，以Φ0.45 μ m微孔濾膜過濾脫炭，用Φ0.22 μ m微孔濾膜濾過除菌。
[0035]將擱板溫度降至_40°C，制品溫度達(dá)_35°C時保持3小時。抽真空至小于15Pa開始升華，擱板分段分別加熱至0°c，制品溫度保持在-5°c以下，待冰晶消失后分別保持3小時。當(dāng)擱板溫度分別由0°C升至30°C時停止加熱，當(dāng)制品溫度達(dá)25°C時分別保持2小時。制得炎琥寧凍干粉針，經(jīng)壓塞、軋蓋、全檢合格、包裝即得。
[0036]實(shí)施例2
[0037]處方組成(規(guī)格:40mg) 1000瓶:
[0038]炎琥寧40g
[0039]苯甲酸鈉8g
[0040]注射用水1000g
[0041]制備方法:
[0042]稱取處方量炎琥寧與苯甲酸鈉，加入注射用水適量，攪拌溶解，加注射用水至處方量，攪拌使均勻，通過0.lmlo/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.7，加溶液量0.02%(w/v)藥用炭，攪拌吸附15分鐘，以Φ0.45 μ m微孔濾膜過濾脫炭，用Φ0.22 μ m微孔濾膜濾過除菌。
[0043]將擱板降至_40°C，制品溫度達(dá)_30°C時保持2.5小時。抽真空至小于15Pa開始升華，擱板分段分別加熱至0°c，制品溫度保持在-3°c以下，待冰晶消失后分別保持2小時。當(dāng)擱板溫度分別由0°C升至30°C時停止加熱，當(dāng)制品溫度達(dá)20°C時分別保持3小時。制得炎琥寧凍干粉針，經(jīng)壓塞、軋蓋、全檢合格、包裝即得。
[0044]實(shí)施例3
[0045]處方組成(規(guī)格:40mg) 1000瓶:
[0046]炎琥寧80g
[0047]苯甲酸鈉17g
[0048]注射用水1000g [0049]制備方法:
[0050]稱取處方量炎琥寧與苯甲酸鈉，加入注射用水適量，攪拌溶解，加注射用水至處方量，攪拌使均勻，通過0.lmlo/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.3，加溶液量0.02%(w/v)藥用炭，攪拌吸附15分鐘，以Φ0.45μπι微孔濾膜過濾脫炭，用ΦΟ.22μπι微孔濾膜濾過除菌。
[0051]將擱板降至-40°C，制品溫度達(dá)-20°C時保持2小時。抽真空至小于15Pa開始升華，擱板分段分別加熱至0°c，制品溫度保持在-5°c以下，待冰晶消失后分別保持2.5小時。當(dāng)擱板溫度分別由0°C升至30°C時停止加熱，當(dāng)制品溫度達(dá)20°C時分別保持2小時。制得炎琥寧凍干粉針，經(jīng)壓塞、軋蓋、全檢合格、包裝即得。
[0052]對比例I
[0053]規(guī)格為40mg的炎琥寧凍干粉針劑的制備:
[0054]將1600ml注射用水加入配液罐中，開啟攪拌，控制配液罐的溫度在45_55°C。準(zhǔn)確稱取炎琥寧40g，加入上述配液罐中攪拌至溶解。準(zhǔn)確稱取氯化鈉10g，溶解于200ml注射用水中，加入上述配液罐中。將配液罐中的溶液攪拌均勻后，加入所述溶液質(zhì)量的0.1%針用活性炭，攪拌回流15min，用0.1~0.2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值為6.4~6.8，然后用注射用水補(bǔ)足至2000ml。過濾脫碳，接著依次用0.22um微孔濾膜過濾，用分子截留量為10000道爾頓的超濾膜超濾、再用0.22um微孔濾膜過濾，至濾液澄明。取樣，測得上述濾液中炎琥寧的含量為19.4~20.6mg/ml。將濾液分成1000份，分別無菌灌裝于西林瓶中，半加塞，放入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，得凍干產(chǎn)品。
[0055]冷凍干燥操作:
[0056]第一階段預(yù)凍:采用慢凍的方式，用4小時將產(chǎn)品溫度由20°C線性降溫至_45°C保持1.5小時，不需要抽真空；
[0057]第二階段升華干燥:用1.25小時將溫度由_45°C線性升溫至_12°C，并在_12°C維持8小時；真空度為14-22Pa;
[0058]第三階段解析干燥:將溫度由用_12°C線性升溫至33°C，進(jìn)行7小時，并在33°C維持I~2小時；真空度1.0-5.0Pa0
[0059]對比例2
[0060]規(guī)格為80mg的炎琥寧凍干粉針劑的制備
[0061]將1600ml注射用水加入配液罐中，開啟攪拌，控制配液罐的溫度在45_55°C。準(zhǔn)確稱取炎琥寧80g，加入上述配液罐中攪拌至溶解。準(zhǔn)確稱取氯化鈉20g，溶解于200ml注射用水中，加入上述配液罐中。將配液罐中的溶液攪拌均勻后，加入所述溶液質(zhì)量的0.1%針用活性炭，攪拌回流15min，用0.1~0.2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)藥液的PH值為6.4~6.8，然后用注射用水補(bǔ)足至2000ml。過濾脫碳，接著依次用0.22um微孔濾膜過濾、用分子截留量為10000的超濾膜超濾、再用0.22um微孔濾膜過濾，至濾液澄明。取樣，測得上述濾液中炎琥寧的含量為38.8~41.2mg/ml。將濾液分成1000份，分別無菌灌裝于西林瓶中，半加塞，放入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，得凍干產(chǎn)品。
[0062]冷凍干燥按對比例I操作。
[0063]對比例3
[0064]規(guī)格為160mg的炎琥寧凍干粉針劑的制備
[0065]將2400ml注射用水加入配液罐中，開啟攪拌，控制配液罐的溫度在55_60°C。準(zhǔn)確稱取炎琥寧160g，加入上述配液罐中攪拌至溶解。準(zhǔn)確稱取氯化鈉40g，溶解于300ml注射用水中，加入上述配液罐中。將配液罐中的溶液攪拌均勻后，加入所述溶液質(zhì)量的0.1%針用活性炭，攪拌回流15min，用0.1~0.2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)藥液的PH值為6.4~6.8，然后用注射用水補(bǔ)足至3000ml。過濾脫碳，接著依次用0.22um微孔濾膜過濾、用分子截留量為10000的超濾膜超濾、再用0.22um微孔濾膜過濾，至濾液澄明。取樣，測得上述濾液中炎琥寧的含量為51.8~54.9mg/mL.將濾液分成1000份,分別無菌灌裝于西林瓶中，半加塞，放入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，得凍干產(chǎn)品。
[0066]第一階段預(yù)凍:采用反復(fù)預(yù)凍(即將產(chǎn)品線性地從20°C~_45°C~10_°C~_45°C)的方式，預(yù)凍8小時，將產(chǎn)品溫度由20°C降溫至_45°C ；
[0067]第二階段升華干燥:用1.5小時將溫度由_45°C線性升溫至-12°C，并在_12°C維持12-15小時；然后用I小時將溫度由_12°C線性升溫至_5°C，并在_5°C，維持6_8小時；真空度為14-22Pa ；
[0068]第三階段解析干燥:將溫度由用_5°C線性升溫至33°C，進(jìn)行4小時，并在33°C維持6~8小時；真空度1.0-5.0Pa0
[0069]對實(shí)施例1~3所制備的炎琥寧凍干粉針與對比例I~3制備的炎琥寧凍干粉針分別進(jìn)行長期12個月質(zhì)量檢測，具體的檢測方法均按照《中華人民共和國藥典》2005年版弟二部，結(jié)果見表1:
[0070]表1炎琥寧質(zhì)量檢測結(jié)果
[0071]
【權(quán)利要求】
1.一種炎琥寧凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 將炎琥寧和苯甲酸鈉溶解于注射用水中形成藥液，再加入活性炭攪拌20~40分鐘，經(jīng)過過濾除炭和過濾除菌后得到濾液，得到的濾液經(jīng)過冷凍干燥后得到所述的炎琥寧凍干粉針; 所述的炎琥寧、苯甲酸鈉和注射用水的重量比為8:1~5:200。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧凍干粉針的制備方法，其特征在于，所述的炎琥寧、苯甲酸鈉和注射用水的重量比為8:1~3:200。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧凍干粉針的制備方法，其特征在于，所述的藥液加活性炭之前調(diào)pH至6.2~7.2。
4.根據(jù)權(quán)利3所述的炎琥寧凍干粉針的制備方法，其特征在于，采用0.1~0.3mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)藥液的PH值； 調(diào)PH值時，藥液的溫度為15~20°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧凍干粉針的制備方法，其特征在于，所述的活性炭的質(zhì)量為藥液質(zhì)量的0.05~0.15%。
6.根據(jù)權(quán)利要求其I所述的炎琥寧凍干粉針的制備方法，其特征在于，過濾除炭采用Φ0.45 μ m微孔濾膜，過濾除菌采用Φ0.22 μ m微孔濾膜。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的炎琥寧凍干粉針的制備方法，其特征在于，所述的冷凍干燥包括如下步驟: (1)預(yù)凍:將制品溫度控制在_30°C~_40°C時保持1-3小時； (2)升華:抽真空至小于15Pa開始升華，將制品溫度升溫至0°C~-10°C并保持，直到冰晶消失后再保持1-3小時； (3)加熱干燥:將制品溫度升溫至20°C~25°C并在該溫度范圍保持1-3小時。
8.一種炎琥寧凍干粉針，其特征在于，由權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的制備方法制備得到。
【文檔編號】A61P31/04GK103735522SQ201310753896
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月30日
【發(fā)明者】劉全國, 陳克領(lǐng), 林文君 申請人:海南葫蘆娃制藥有限公司