包含丙酸氯倍他索和維a酸的固體分散體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸固體分散體，主要利用脂質(zhì)材料，制備成丙酸氯倍他索和維A酸的固體分散體，藥物以分子形式分散于固體分散體中，應(yīng)用前加熱融熔，形成均一藥物溶液，藥物在溶液各部位含量均勻。添加適當(dāng)?shù)乃巹W(xué)可接受的輔料，制備成軟膏劑。固體分散體可以均勻分散于軟膏基質(zhì)中，在高溫60℃條件下，也不會(huì)出現(xiàn)分層現(xiàn)象，始終保持整體體系的藥物含量均勻。通過皮膚滯留試驗(yàn)表明，固體分散體乳膏的藥物皮膚滯留量明顯高于普通軟膏劑，有利于提高制劑藥效，降低毒副作用。
【專利說明】包含丙酸氯倍他索和維A酸的固體分散體及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供了一種包含于脂質(zhì)材料中的丙酸氯倍他索以及全反式維A酸固體分 散體及其制備方法，以及含有該固體分散體和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 丙酸氯倍他索和維A酸均為常用的外用皮膚病治療藥物，主要用于治療銀屑病、 痤瘡、皮炎、濕疹疾病，療效確切。本 申請(qǐng)人:的專利申請(qǐng)CN1234365C公開了一種丙酸氯倍他 索和維A酸的復(fù)方制劑，通過兩種藥物的配伍制劑組合，丙酸氯倍他索可以減輕維A酸的皮 膚刺激性癥狀，而維A酸可以減輕丙酸氯倍他索引起的皮膚萎縮。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，組 成復(fù)方后，兩者療效增強(qiáng)，不良反應(yīng)減輕，基于該專利，江蘇圣保羅藥業(yè)有限公司開發(fā)出復(fù) 方丙酸氯倍他索軟膏（商品名"金紐爾"），用于治療尋常性銀屑病。該專利提供一種丙酸 氯倍他索和維A酸的軟膏制劑及其制備方法，其主要油性基質(zhì)為羊毛脂和黃凡士林，但由 于丙酸氯倍他索以及維A酸均不能直接溶解于羊毛脂和黃凡士林中，因此其制備過程中首 先把藥物溶解于乙醇中，再進(jìn)一步與羊毛脂、黃凡士林等油性基質(zhì)混合，由于乙醇與處方中 其他油脂性成份不能完全互溶，因此乳化均勻比較困難，需要長時(shí)間高速剪切均質(zhì)乳勻，以 保證藥物均勻分散于軟膏基質(zhì)中。此種分散方式的原理是采用高速剪切均質(zhì)乳勻方式使 乙醇以小液滴的形式分散于油相基質(zhì)中，屬于相不穩(wěn)定體系，在30°C以上條件下，整個(gè)體系 流動(dòng)性增加，會(huì)發(fā)生相分離現(xiàn)象（分層現(xiàn)象），由于藥物在不同相中溶解度不同，導(dǎo)致藥物 在制劑中分布不均，會(huì)導(dǎo)致同一批次的不同最小包裝單位制劑樣品含量不均、同一最小包 裝單位制劑樣品中不同位置的藥物含量不均，甚至?xí)^質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的含量限度范圍 (根據(jù)復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（YBH01012004)規(guī)定：本品含丙酸氯倍他索 C25H32CLF05)應(yīng)為標(biāo)示量的90. 0?110. 0 %，含維A酸（C20H2802)應(yīng)為標(biāo)示量的90. 0? 110. 0% )，從而影響療效，并存在可能的毒副作用。因此制劑在運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程中均要求 20°C以下條件下進(jìn)行。
[0003] 本 申請(qǐng)人:的另一專利申請(qǐng)201210151379. 7,公開了一種復(fù)方丙酸氯倍他索和維A 酸的軟膏劑的處方，該處方制備的軟膏劑通過處方優(yōu)化，處方中增加了十八醇，可以避免原 有軟膏劑在高溫條件下的分層問題。但 申請(qǐng)人:在后續(xù)的對(duì)比試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，該處方樣品 硬度較大，應(yīng)用時(shí)不易涂布均勻，藥物的皮膚滯留量低，影響藥物療效。
[0004] 本 申請(qǐng)人:的另兩個(gè)專利申請(qǐng)201110412475. 8、201210151469. 6,分別公開了復(fù)方 丙酸氯倍他索和維A酸的脂質(zhì)體制劑和膠束制劑，主要通過納米包載技術(shù)包裹藥物，使藥 物在皮膚部位的滯留量增加，而透過皮膚進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量減少，從而達(dá)到提高藥物 療效，降低藥物副作用的目的。但脂質(zhì)體制劑、膠束制劑均為特殊制劑，其制備工藝、質(zhì)控過 程相對(duì)復(fù)雜，制備成本高。
[0005] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸固體分散 體，主要利用脂質(zhì)材料，制備成丙酸氯倍他索和維A酸的固體分散體，藥物以分子形式分散 于固體分散體中，應(yīng)用前加熱融熔，形成均一藥物溶液，藥物在溶液各部位含量均勻。添加 適當(dāng)?shù)乃巹W(xué)可接受的輔料，制備成軟膏劑。固體分散體可以均勻分散于軟膏基質(zhì)中，在高 溫60°C條件下，也不會(huì)出現(xiàn)分層現(xiàn)象，始終保持整體體系的藥物含量均勻。通過皮膚滯留試 驗(yàn)表明，固體分散體乳膏的藥物皮膚滯留量明顯高于普通軟膏劑，有利于提高制劑藥效，降 低毒副作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明目的提供一種復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸的固體分散體及其制備方法，該 固體分散體制備工藝簡單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明的另一目的提供一種含有復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸固體分散體的藥物 組合物。該藥物組合物為軟膏劑。在高溫60°C以上，整個(gè)軟膏劑呈高度流動(dòng)性的融熔狀態(tài)， 仍保持均相系統(tǒng)，不會(huì)出現(xiàn)分層現(xiàn)象。
[0008] 為了更好理解本發(fā)明的內(nèi)容，我們首先對(duì)一些專業(yè)術(shù)語解釋如下。
[0009] 標(biāo)示百分含量：制劑中藥物的實(shí)際含量/制劑的藥物標(biāo)示含量*100%
[0010] 樣品含量均勻性：主要反映同一批次不同最小包裝單位以及同一最小包裝單位不 同位置藥物含量的差異。具體方法：取10支最小包裝單位的制劑樣品，分別測定樣品含量， 按標(biāo)示百分含量計(jì)算，計(jì)算不同單位制劑樣品的含量差值。取同一最小包裝單位制劑，分別 取軟膏管口位置樣品、管尾位置的樣品，分別測定藥物標(biāo)示百分含量，計(jì)算不同部位樣品含 量的差值。差值越小，表明樣品的含量均勻性越好。
[0011] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案。
[0012] 本發(fā)明所述固體分散體采用丙酸氯倍他索與維A酸為活性成份，加入固體分散體 載體材料，采用融熔法制備。其特征在于：每IOOOmg含有
[0013] (1)丙酸氯倍他索5mg_25mg
[0014] ⑵維 A 酸 5mg_25mg ;
[0015] (3)固體分散體材料950mg_990mg。
[0016] 本發(fā)明所述的固體分散體載體材料為脂質(zhì)材料,選自單棕櫚酸甘油酯、白蜂蠟、膽 固醇硬脂酸酯、氫化蓖麻油的一種或其幾種的混合物。
[0017] 本發(fā)明所述的固體分散體載體材料為單棕櫚酸甘油酯、白蜂蠟和膽固醇硬脂酸 酯，以單棕櫚酸甘油酯、白蜂蠟和膽固醇硬脂酸酯的總重量為基準(zhǔn)，各載體的重量百分比 為：單棕櫚酸甘油酯20 % -30 %，白蜂蠟20-40 %，膽固醇硬脂酸酯30-70 %，優(yōu)選為單棕櫚 酸甘油酯30%，白蜂蠟20%，膽固醇硬脂酸酯50%。
[0018] 本發(fā)明所述的固體分散體中脂質(zhì)材料與藥物的重量比例為1 : 19-1 : 99。
[0019] 本發(fā)明所述的固體分散體含有兩種活性成份，丙酸氯倍他索與維A酸的重量比例 為5 : 1-1 : 5,優(yōu)選的重量比例為2 : 1。
[0020] 本發(fā)明所述的固體分散體采用融熔法制備，制備步驟如下：取載體材料加熱 60-100°C融熔，加入維A酸、丙酸氯倍他索，攪勻至溶解，-KTC條件下迅速冷卻固化，粉碎 過篩，即得固體分散體。
[0021] 通過本發(fā)明制備復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸的固體分散體，藥物均勻分散于固體 分散體中，60-100°C融熔加熱融熔后，體系呈現(xiàn)均一溶液狀態(tài)，藥物在溶液各部位的含量均 勻，不同部位含量測定結(jié)果的RSD〈2%。
[0022] 本發(fā)明所述的固體分散體，添加藥劑學(xué)可接受的輔料，可以制備成軟膏劑。軟膏劑 中包含本發(fā)明所述的固體分散體、油性基質(zhì)、抗氧化劑，重量比例如下：
[0023] 固體分散體1%-10%
[0024] 油性基質(zhì) 88%-97%
[0025] 抗氧化劑 1%_2%
[0026] 軟膏劑的所采用的油性基質(zhì)選自羊毛脂、黃凡士林、液體石蠟之中的一種或幾種 的混合，占軟膏劑總重量比例為88% -97%。
[0027] 軟膏劑的所采用的抗氧化劑選自沒食子酸丙酯、2,6_二叔丁基對(duì)甲酚、維生素 E 之中的一種或幾種的混合，占軟膏劑總重量比例為1-2%。
[0028] 本發(fā)明所述的軟膏劑，其制備步驟包括：1)將上述制備的固體分散體加熱至 60-KKTC融熔；2)取油性基質(zhì)加熱至80-120°C融熔，加入抗氧化劑至溶解完全；3)在不斷 機(jī)械攪拌的條件下，將步驟1)固體分散體溶液加入至步驟2)的油溶性基質(zhì)溶液中，不斷攪 拌至室溫，即得軟膏劑。
[0029] 本發(fā)明所提供的復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸的固體分散體，其特征在于，該固體 分散體加熱融熔后，形成均一的藥物溶液，該藥物溶液能與軟膏劑的油性基質(zhì)完全混合均 勻，整個(gè)體系加熱融熔成液體流動(dòng)狀態(tài)下，不會(huì)出現(xiàn)分層現(xiàn)象。
[0030] 本發(fā)明所提供的復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸的固體分散體，添加藥劑學(xué)上可接受 的輔料，能夠制備成軟膏劑。制備過程簡單，不需要高速剪切均質(zhì)乳化裝置，采用機(jī)械攪拌 方式，即可將固體分散體溶液與軟膏劑其他的油性基質(zhì)混合均勻，制備出含量均勻的軟膏 齊U。同一批次取不同最小包裝單位軟膏劑，或從同一最小包裝單位軟膏劑不同位置取樣，測 定藥物含量，含量測定結(jié)果按標(biāo)示百分含量計(jì)算，RSD小于2%。在室溫條件放置2年，外觀 性狀、含量均勻性均不會(huì)發(fā)生明顯變化。
[0031] 本發(fā)明所述的軟膏劑，在高溫60°C條件，整個(gè)體系處于高度流動(dòng)狀態(tài)，不會(huì)出現(xiàn)分 層現(xiàn)象。
[0032] 本發(fā)明所述的軟膏劑，其藥物的含量測定方法步驟如下，根據(jù)復(fù)方丙酸氯倍他索 軟膏產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（YBH01012004)規(guī)定：本品含丙酸氯倍他索C25H32CLF05)應(yīng)為標(biāo)示量 的90. 0?110. 0%，含維A酸（C20H2802)應(yīng)為標(biāo)示量的90. 0?110. 0%。測定方法為：避 光操作，照高效液相色譜法（中華人民共和國藥典2010年版二部附錄28頁）測定。
[0033] 色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，磷酸鹽緩沖液 (pH7. 4)--甲醇（30 : 70)為流動(dòng)相，流速LOml / min，檢測波長第一主藥峰為240nm， 待第一主峰出完后切換為337nm。理論塔板數(shù)按丙酸氯倍他索峰計(jì)算應(yīng)不低于2000,維A 酸峰與異維A酸峰的分離度應(yīng)大于1. 0。
[0034] 對(duì)照品液的制備取丙酸氯倍他索對(duì)照品及維A酸對(duì)照品適量，分別加甲醇制成每 Iml含0. 01mg、0. 005mg溶液即得。維A酸對(duì)照品液置棕色容量瓶保存。
[0035] 供試品液的制備精密稱取軟膏樣品適量（約相對(duì)于丙酸氯倍他索I. Omg，維A酸 0. 5mg)，置IOOml棕色容量瓶，加甲醇于熱水浴加熱熔化，加甲醇至刻度，避光冷卻至室溫， 甲醇定容，過濾，續(xù)濾液為供試液。
[0036] 測定法對(duì)照品液及供試品液各取20ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按對(duì)照 品比較法以峰面積值計(jì)算出含量。
[0037] 發(fā)明人進(jìn)行了體外皮膚滯留量試驗(yàn)，按專利CN1234365C的處方制備樣品，作為對(duì) 照樣品，處方如下：
[0038] 稱取如下重量配比的組成成分：
[0039]

【權(quán)利要求】
1. 一種丙酸氯倍他索與維A酸的固體分散體，其特征在于，每lOOOmg含有： (1)丙酸氯倍他索5mg-25mg ; ⑵維 A 酸 5mg_25mg ; (3)固體分散體載體材料950mg-990mg; 固體分散體載體材料為脂質(zhì)材料，選自重量百分比20-40%的白蜂蠟、重量百分比 30-70 %的膽固醇硬脂酸酯、重量百分比30 %氫化蓖麻油的中二種或三種的混合物，上述重 量百分比均以白蜂蠟、膽固醇硬脂酸酯和氫化蓖麻油的總重量為基準(zhǔn)。
2. 制備權(quán)利要求1任意一項(xiàng)所述的固體分散體的方法，其特征在于：取脂質(zhì)材料加熱 60-100°C融熔，加入維A酸、丙酸氯倍他索，攪勻至溶解，-10°C條件下迅速冷卻固化，粉碎 過篩即得固體分散體。
3. -種軟膏劑，其特征在于：在權(quán)利要求1任意一項(xiàng)所述的固體分散體中添加藥劑學(xué) 可接受的輔料，制備成軟膏劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的軟膏劑，其特征是所述的輔料含有軟膏劑的油性基質(zhì)，油性 基質(zhì)選自羊毛脂、黃凡士林、液體石蠟之中的一種或幾種的混合，占軟膏劑總重量比例為 88% -97%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的軟膏劑，其特征是所述的輔料含有抗氧化劑，抗氧化劑選自 沒食子酸丙酯、2,6_二叔丁基對(duì)甲酚、維生素 E之中的一種或幾種的混合，占軟膏劑總重量 比例為1-2%。
【文檔編號(hào)】A61K31/203GK104288157SQ201310756873
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2013年1月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月29日
【發(fā)明者】付劼, 王晶 申請(qǐng)人:江蘇知原藥業(yè)有限公司