1H-吲唑-3-甲酰胺化合物作為糖原合酶激酶3β抑制劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為糖原合酶激酶3β(GSK-3β)抑制劑的具有下述通式(I)的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物的用途及其在治療GSK-3β-相關(guān)疾病中的用途，例如，(i)胰島素抵抗疾?。?ii)神經(jīng)變性疾?。?iii)情緒障礙；(iv)精神分裂性障礙；(v)癌性疾??；(vi)炎癥；(vii)物質(zhì)濫用疾?。缓?viii)癲癇。
【專利說明】1 H-吲唑-3-甲酰胺化合物作為糖原合酶激酶3 β抑制劑的用途發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及作為糖原合酶激酶3 β (GSK-3 β )抑制劑起作用的IH-吲唑_3_甲酰胺化合物的新用途及其在治療GSK-3i3-相關(guān)疾病中的用途，所述疾病例如為(i)胰島素抵抗疾??；(ii)神經(jīng)變性疾病；(iii)情緒障礙；(iv)精神分裂性障礙；(v)癌性疾??；(vi)炎癥；(vii)物質(zhì)濫用疾病；和(viii)癲癇。
[0002]本領(lǐng)域的狀態(tài)
[0003]蛋白激酶構(gòu)成結(jié)構(gòu)相關(guān)酶的大家族，其將磷酸基團從高能供體分子(例如腺苷三磷酸，ATP)轉(zhuǎn)移至特異性底物，通常是蛋白質(zhì)。磷酸化后，該底物進行功能改變，通過這種改變激酶可以調(diào)節(jié)各種生物功能。
[0004]一般而言，可以根據(jù)被磷酸化底物的不同將蛋白激酶分成幾個種類。例如，絲氨酸/蘇氨酸激酶使絲氨酸或蘇氨酸氨基酸側(cè)鏈上的羥基磷酸化。
[0005]糖原合酶激酶3(GSK_3)是組成型活性多功能酶，其在最近被發(fā)現(xiàn)，屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶種類。
[0006]人GSK-3被兩種不同和獨立的基因編碼，產(chǎn)生分別具有約51和47kDa分子量的GSK-3 α和GSK-30蛋白質(zhì)。兩種同種型在其激酶結(jié)構(gòu)域中共有幾乎相同的序列，而在激酶結(jié)構(gòu)域外部，其序列顯著不同(Benedetti等人，Neuroscience Letters, 2004, 368,123-126)。GSK-3 α是多功能蛋白質(zhì)絲氨酸激酶而GSK-3 β是絲氨酸-蘇氨酸激酶。
[0007]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GSK-3 0廣泛地在所有組織中表達，其中廣泛的表達在成年人腦中，這啟示了在神經(jīng)元信號傳導(dǎo)途徑中的基礎(chǔ)作用(Grimes和Jope,Progress in Neurob1logy,2001，65，391-426)。對糖原合酶激酶3的關(guān)注歸因于其在各種生理學(xué)途徑中的作用，例如，代謝、細胞周期、基因表達、胚胎發(fā)育、癌發(fā)生和神經(jīng)保護(Geetha等人，British JournalPharmacology,2009，156，885-898)。
[0008]GSK-3 β最初因其在調(diào)節(jié)糖原合酶在將葡萄糖轉(zhuǎn)化成糖原中的作用而被鑒定(Embi等人，Eur J B1chem，1980，107，519-527)。GSK-3 β顯示對糖原合酶的高度特異性。
[0009]2型糖尿病是牽連GSK-3 0的第一種疾病狀態(tài)，這歸因于其在胰島素信號傳導(dǎo)途徑的幾個方面中的負調(diào)節(jié)作用。在這種途徑中，3-磷酸肌醇-依賴性蛋白激酶l(roK-1)活化PKB，其進而使GSK-3 0失活。這種GSK-3 0的失活導(dǎo)致糖原合酶去磷酸化和活化，這有助于糖原合成(Cohen等人，F(xiàn)EBS Lett.，1997,410, 3-10)。此外，預(yù)計GSK-33選擇性抑制劑增強前驅(qū)糖尿病胰島素抵抗大鼠骨骼肌中的胰島素信號傳導(dǎo)，由此使得GSK-3 β成為治療前驅(qū)糖尿病狀態(tài)中骨骼肌胰島素抵抗的富有吸引力的靶標(Dokken等人，Am J.Phys1l.Endocrinol.Metab.，2005，288，E1188-E1194)。
[0010]還發(fā)現(xiàn)GSK-3 β為因胰島素抵抗疾病例如X綜合征、肥胖癥和多囊性卵巢綜合征導(dǎo)致的其他病理狀態(tài)中的潛在藥物靶標(Ring DB等人，Diabetes，2003，52:588-595)。
[0011]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GSK-3 β牽連阿爾茨海默病中的病理性tau的異常磷酸化(Hanger等人，Neurosc1.Lett., 1992,147, 58-62 ;Mazanetz 和Fischer, Nat Rev Drug Discov.,2007，6,464-479 ;Hong 和 Lee，J.B1l.Chem.，1997，272，19547-19553)。此外，經(jīng)證實載脂蛋白ApoE4和β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的GSK-30早期活化可以導(dǎo)致細胞凋亡和tau高度磷酸化(Cedazo-Minguez 等人，Journal of Neurochemistry, 2003,87,1152-1164)。在阿爾茨海黙病的其他方面中，還報道了 GSK-30在分子水平上活化的相關(guān)性(Hernandez和Avila,FEBS Letters,2008，582，3848-3854)。
[0012]此外，已經(jīng)證實GSK-30牽連與帕金森病相關(guān)的神經(jīng)變性的起源和維持(DukaT.等人，The FASEB Journal, 2009 ;23，2820-2830)。
[0013]根據(jù)這些實驗觀察結(jié)果，GSK-3 β抑制劑可以應(yīng)用于治療與Tau病變相關(guān)神經(jīng)病理學(xué)后果和的認知和注意缺陷；阿爾茨海黙?。慌两鹕?；亨廷頓病(GSK-3 0牽連這樣的缺陷和疾病公開在Meijer L.等人，TRENDS Pharm Sci，2004 ;25，471-480中);癡呆，例如、但不限于血管性癡呆、外傷后癡呆、因腦膜炎導(dǎo)致的癡呆等；急中風；跌打損傷；腦血管意外；腦和脊髓創(chuàng)傷；周圍神經(jīng)??；視網(wǎng)膜病變和青光眼(GSK-3 3牽連這樣的病癥公開在W02010/109005 中)。
[0014]還在幾種涉及GSK-3 0抑制的研究中啟示了治療脊髓神經(jīng)變性疾病，如肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、脊髓性肌肉萎縮和因脊髓損傷導(dǎo)致的神經(jīng)變性，例如在Calder0j.等人，“Lithium prevents excitotoxic cell death of motoneurons in organotypicslice cultures of spinal cord，，，Neuroscience.2010 年 2 月 17 ; 165 (4): 1353-69，Leger B.等人，“Atrogin-l, MuRFland FoXO 中；as well as phosphorylated GSK_3betaand4E_BPlare reduced in skeletal muscle of chronic spinal cord-1njuredpatients”，Muscle Nerve, 2009 年 7 月；40(1):69-78 和 Galimberti D.等人，“GSK3β genetic variability in patients with Multiple Sclerosis”， NeurosciLett.2011 年 6 月 15 日；497(1):46_8。
[0015]此外，GSK-3 β與情緒障礙相關(guān)，例如雙相情感障礙、抑郁癥和精神分裂癥。
[0016]抑制GSK-3 β可能是情緒穩(wěn)定劑的重要治療靶標且調(diào)節(jié)GSK-3 β可能牽連用于精神病學(xué)的其他藥物的治療作用。在情感障礙、雙相情感障礙、抑郁癥和精神分裂癥中失調(diào)的GSK-3 0可以具有多重作用，其可能影響神經(jīng)可塑性，例如調(diào)節(jié)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、神經(jīng)發(fā)生、基因表達和神經(jīng)元對應(yīng)激的潛在致命性情況的響應(yīng)能力(Jope和Roh, Curr.Drug Targets,2006，7，1421-1434)。
[0017]在鋰和丙戊酸鹽研究中突出顯示了 GSK-3 0在情感障礙中的作用(Chen等人，J.Neurochem.，1999,72,1327-1330 ；Klein 和 Melton, Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 1996,93，8455-8459)，它們兩者均為GSK-3 β抑制劑并且用于治療情緒障礙。還存在來自遺傳觀點的報告，它們支持GSK-3 0在雙相情感障礙的疾病生理學(xué)中的作用(Gould，Expert.0pin.Ther.Targets,2006,10,377-392)。
[0018]據(jù)報道在具有精神分裂癥的個體的外周淋巴細胞和腦中AKTl蛋白質(zhì)水平及其GSK-3 β在絲氨酸-9上的磷酸化減少。因此，這一發(fā)現(xiàn)支持了 AKTl-GSK-3 0信號傳導(dǎo)中的改變促成了精神分裂癥發(fā)病機制的提議(Emamian等人，Nat Genet，2004，36，131-137)。
[0019]另外，GSK-3 3在癌癥中的作用是一般公認的現(xiàn)象。
[0020] 已經(jīng)證實抑制GSK-3 0的小分子在一些具體癌癥治療中的潛能(Jia Luo, CancerLetters，2009，273，194-200)。GSK-3 β表達和活化與前列腺癌進展相關(guān)(Rinnab等人，Neoplasia，2008，10，624-633)且還提出抑制 GSK3b 作為胰腺癌(Garcea 等人，CurrentCancer Drug Targets, 2007, 7, 209-215)和卵巢癌(Qi Cao 等人，Cell Research, 2006,16671-677)的特異性靶標。在結(jié)腸直腸癌細胞中緊急抑制GSK-3 β活化ρ53_依賴性細胞凋亡并且措抗腫瘤生長(Ghosh 等人，Clin Cancer Res2005,11,4580-4588)。
[0021]GSK-3 β在MLL-相關(guān)白血病中的功能作用的鑒定啟示GSK-3 β抑制可能是富有希望的療法，其選擇性地用于依賴于HOX超表達的轉(zhuǎn)化的細胞(Birch等人，Cancer Cell,2010，17,529-531)。
[0022]GSK-3 β牽連大量炎癥性信號傳導(dǎo)途徑，例如，已經(jīng)證實GSK-3 β抑制誘導(dǎo)抗炎細胞因子IL-10分泌等。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，GSK-3 0抑制劑可以用于調(diào)節(jié)炎癥抑制(G.Klamer等人，Current Medicinal Chemistry, 2010,17 (26), 2873-2281，Wang 等人，Cytokine, 2010,53，130-140)。
[0023]還證實GSK-3P抑制可以減弱小鼠中可卡因誘導(dǎo)的行為。給用GSK-3P抑制預(yù)處理的小鼠施用可卡因顯示藥理學(xué)抑制GSK3減少了對可卡因的急性行為響應(yīng)和反復(fù)可卡因產(chǎn)生的長期神經(jīng)適應(yīng)(Cocaine-1nduced hyperactivity and sensitizat1n aredependent on GSK3,Miller JS 等人 Neuropharmacology.2009 年 6 月；56 (8): 1116-23,電子版，2009年3月27日)。
[0024]在幾種研究中證實了 GSK-33在幾種形式的癲癇發(fā)生中的作用，它們啟示抑制GSK-3 β可以成為治療癲癇癥的途徑(Novel glycogen synthase kinase3andubiquitinat1n pathways in progressive myoclonus epilepsy, Lohi H 等人，Hum MolGenet.2005 年 9 月 15 日；14 (18): 2727-36 和 Hyperphosphorylat1n and aggregat1n ofTau in laforin-defic ient mice, an animal model for Lafora disease, Puri R 等人，JB1l Chem.2009 年 8 月 21 日；284(34):22657-63)。
[0025]GSK-3 β抑制與治療疼痛的相關(guān)性已經(jīng)在Martins DF等人“The antinociceptiveeffects of AR-A014418,a selective inhibitor of glycogen synthase kinase-3beta,in mice”，J.Pain, 2011 年 3 月；12(3):315-22 中得以證實。
[0026]有關(guān)GSK-3 β、其能夠、其治療潛能及其可能的抑制劑的綜述如"GSK-3 β:rolein therapeutic landscape and development of modulators"中所不(S.Phukan 等人，British Journal of Pharmacology(2010)，160，1-19)。
[0027]W02004/014864公開了 1H_吲唑_3_甲酰胺化合物作為選擇性細胞周期蛋白依賴性激酶(⑶K)抑制劑。推定這種化合物用于治療癌癥(通過OTK2介導(dǎo)的機制)和神經(jīng)變性疾病，特別是阿爾茨海黙病(通過OTK5介導(dǎo)的機制)和作為抗病毒藥和抗真菌藥(通過CDK7、CDK8和CDK9介導(dǎo)的機制)。
[0028]細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)是絲氨酸/蘇氨酸激酶，首先發(fā)現(xiàn)了它們在調(diào)節(jié)細胞周期中的作用。⑶Ks還牽連調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、mRNA加工和神經(jīng)細胞分化。這種激酶僅在其與調(diào)節(jié)亞單位即細胞周期蛋白發(fā)生相互作用和結(jié)合之后活化。
[0029]此外，將IH-吲唑-3-甲酰胺化合物描述為治療慢性和神經(jīng)性疼痛的止痛藥(例如，參見W02004/074275和W02004/101548)和用于治療胃腸道病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙和心血管疾病的5-HT4受體拮抗劑(例如，參見W01994/10174)。
[0030]發(fā)明概述
[0031]因為直到最近發(fā)現(xiàn)GSK-3 β為藥理學(xué)靶標，所以對找到選擇性抑制GSK-3 β的化合物存在強烈需求。
[0032] 申請人:還令人意外地發(fā)現(xiàn)，式(I)的IH-吲唑-3-甲酰胺化合物能夠抑制GSK-3 β并且在與其他激酶比較時對GSK-3 β具有極高親和力。因此，所述化合物能夠選擇性地抑制 GSK-3 β。
[0033]因此，用于本發(fā)明的化合物能夠選擇性地抑制GSK_3i3活性且由此用于治療歸因于GSK-30不受控制的活化和/或超表達的病理狀態(tài)，其選自:(i)胰島素抵抗疾病，例如2型糖尿病、X綜合征、肥胖癥和多囊性卵巢綜合征；(ii)神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病和脊髓神經(jīng)變性疾??；(iii)情緒障礙，例如雙相情感障礙和抑郁障礙；(iv)精神分裂性障礙；(V)癌性疾病，例如前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌和結(jié)腸-直腸癌和MLL-相關(guān)白血??；(vi)炎癥；(vii)物質(zhì)濫用疾??；和(viii)癲癇。
[0034]然后在第一個方面中，本發(fā)明涉及具有下述通式(I)的IH-吲唑-3-甲酰胺化合物及其與藥學(xué)上可接受的有機和無機酸和堿的加成鹽在治療歸因于GSK-3 β不受控制的活化和/或超表達的疾病中的用途:
[0035]
【權(quán)利要求】
1.具有下述通式(I)的IH-吲唑-3-甲酰胺化合物及其與藥學(xué)上可接受的有機和無機酸和堿的加成鹽在治療疾病中的用途:
其中 艮和1^’彼此相同或不同，為氫原子；鹵原子K1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、-NH2和C1-C3烷氧基的取代基取代；具有3-12個成員的脂族或芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、-NR1R2, -C (O) OH、-C (O) OR1 和-C (O) NR1R2 的取代基取代； Y是價鍵、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、-NH2和C1-C3烷氧基的取代基取代； Rb是具有3-12個成員的脂族或芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、-CF3> C1-C6烷氧基、芐基氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基、-NHS02CH3> -SO2NH2, -Z-C (O) OH, -Z-C (O) OR1 和-Z-C(O)NR1R2 的取代基取代，其中 Z 是σ -鍵或(C1-C3)烷基； R1和R2獨立地為氫原子、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和苯基； 所述疾病歸因于GSK-30不受控制的活化和/或超表達，其選自:(i)胰島素抵抗疾?。?ii)神經(jīng)變性疾??；(iii)情緒障礙；(iv)精神分裂性障礙；(v)癌性疾??；(vi)炎癥；(vii)物質(zhì)濫用疾病；和(viii)癲癇。
2.權(quán)利要求1的IH-吲唑-3-甲酰胺的用途，其中所述胰島素抵抗疾病選自2型糖尿病、X綜合征、肥胖癥和多囊性卵巢綜合征。
3.權(quán)利要求1的IH-吲唑-3-甲酰胺的用途，其中所述神經(jīng)變性疾病選自帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病和脊髓神經(jīng)變性疾病。
4.權(quán)利要求3的IH-吲唑-3-甲酰胺的用途，其中所述脊髓神經(jīng)變性疾病選自肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、脊髓性肌肉萎縮和因脊髓損傷導(dǎo)致的神經(jīng)變性。
5.權(quán)利要求1的IH-吲唑-3-甲酰胺的用途，其中所述情緒障礙疾病選自雙相情感障礙和抑郁障礙。
6.權(quán)利要求5的IH-吲唑-3-甲酰胺的用途，其中所述雙相情感障礙選自I型雙相情感障礙、II型雙相情感障礙、循環(huán)性精神病和未有特殊說明的雙相情感障礙(BD-NOS)。
7.權(quán)利要求5的IH-吲唑-3-甲酰胺的用途，其中所述抑郁障礙選自重度抑郁障礙(MDD)、非典型抑郁癥(AD)、憂郁性抑郁癥、精神病性重度抑郁癥(PMD)、緊張性抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥(PPD)、季節(jié)性情感障礙(SAD)、心境惡劣障礙和未有特殊說明的抑郁障礙(DD-NOS)。
8.權(quán)利要求1的IH-吲唑-3-甲酰胺的用途，其中所述物質(zhì)濫用疾病選自因精神興奮藥導(dǎo)致的濫用疾病。
9.權(quán)利要求1的IH-吲唑-3-甲酰胺的用途，其中所述精神分裂性障礙是偏執(zhí)型精神分裂癥、混亂型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、簡單型精神分裂癥、殘留型精神分裂癥和未分化型精神分裂癥。
10.權(quán)利要求1的IH-吲唑-3-甲酰胺的用途，其中所述癌性疾病選自前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌和結(jié)腸-直腸癌和MLL-相關(guān)白血病。
11.治療歸因于GSK-30不受控制的活化和/或超表達的病理狀態(tài)的方法，所述病理狀態(tài)選自:(i)胰島素抵抗疾??；(ii)神經(jīng)變性疾病；(iii)情緒障礙；(iv)精神分裂性障礙；(V)癌性疾?。?vi)炎癥；(vii)物質(zhì)濫用疾病；和(viii)癲癇，該方法通過對有此需要的人施用有效量的具有下述通式(I)的IH-吲唑-3-甲酰胺及其與藥學(xué)上可接受的有機和無機酸和堿的加成鹽來進行:
其中 艮和1^’彼此相同或不同，為氫原子；鹵原子K1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、-NH2和C1-C3烷氧基的取代基取代；具有3-12個成員的脂族或芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、-NR1R2, -C (O) OH、-C (O) OR1 和-C (O) NR1R2 的取代基取代； Y是價鍵、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、-NH2和C1-C3烷氧基的取代基取代； Rb是具有3-12個成員的脂族或芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、-CF3> C1-C6烷氧基、芐基氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基、-NHS02CH3> -SO2NH2, -Z-C (O) OH, -Z-C (O) OR1 和-Z-C(O)NR1R2 的取代基取代，其中 Z 是σ -鍵或(C1-C3)烷基； R1和R2獨立地為氫原子、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和苯基。
12.藥物組合物，包含有效量的至少一種如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物、其與藥學(xué)上可接受的有機或無機酸或堿的鹽、或其前藥和至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑，該藥物組合物用于治療歸因于GSK-3 β不受控制的活化和/或超表達的病理狀態(tài)，所述病理狀態(tài)選自:(i)胰島素抵抗疾病，例如2型糖尿病、X綜合征、肥胖癥和多囊性卵巢綜合征；(ii)神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病和脊髓神經(jīng)變性疾病；(iii)情緒障礙，例如雙相情感障礙和抑郁障礙；(iv)精神分裂性障礙；(V)癌性疾病，例如前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌和結(jié)腸-直腸癌和MLL-相關(guān)白血病；(vi)炎癥；(vii)物質(zhì)濫用疾??；和(viii)癲癇。
13.具有下式的IH-吲唑-3-甲酰胺化合物:-N-{[1-(2，4-二氯芐基)哌啶-4-基]甲基}-5_甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺；和-N-({1-[4-(芐基氧基)芐基]哌啶-4-基}甲基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺。
【文檔編號】A61P25/00GK104080781SQ201380007410
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2013年2月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月21日
【發(fā)明者】M·A·阿利斯, N·卡佐拉, B·加羅法羅, G·弗爾羅逖, G·馬加羅, R·翁布拉托, F·曼茨尼 申請人:方濟各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司