快速崩解包衣片劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了包含片劑芯的包衣劑型，優(yōu)選地為壓縮形式，具有其外表面上的包衣和凹陷在片劑表面中的一個(gè)或多個(gè)圖案。還公開(kāi)了用于制備此類(lèi)劑型的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】快速崩解包衣片劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包含片劑芯的劑型，優(yōu)選地為壓縮形式，具有在其外表面上的包衣和 凹陷在片劑表面中的一個(gè)或多個(gè)圖案。凹陷圖案優(yōu)選地包含至少一個(gè)包含至少約25度或 更小的垂直壁角的凹陷圖案。凹陷圖案優(yōu)選地包含大于約0. 20mm的深度。

【背景技術(shù)】
[0002] 膠囊長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是用于口服遞送活性成分的優(yōu)選劑型，其可以是用于遞送至 人的胃腸道的不同組成的粉末、液體或顆粒劑形式。膠囊作為一種劑型的優(yōu)點(diǎn)包括多種形 狀和顏色組合（包括不同著色的帽和主體），從而增強(qiáng)它們的獨(dú)特標(biāo)識(shí)、它們的光滑美觀的 外觀以及它們的便于吞咽性。一種類(lèi)型的常用膠囊是兩塊式硬殼膠囊，通常由明膠、淀粉或 纖維素衍生物制成。所述硬殼膠囊通常包含具有外徑的較長(zhǎng)主體和具有內(nèi)徑的相對(duì)較短的 帽，所述帽將恰好擬合在主體的外徑上。所述帽緊密地?cái)M合在主體上，從而產(chǎn)生膠囊的重疊 部分。
[0003] 鑒于可以分開(kāi)的不同直徑的硬殼膠囊半塊制成的老式膠囊的可篡改性，自二十世 紀(jì)八十年代以來(lái)就已采取措施來(lái)制造一旦組裝便必須將其破壞才能拆開(kāi)的膠囊外殼。一個(gè) 此類(lèi)例子是Capsugel CONI-SNAP+#膠囊，其具有填充膠囊后將帽和主體鎖在一起的溝 槽。另一個(gè)此類(lèi)例子是Parke-Davis KAPSEAL+\膠囊，其中使用明膠的帶將主體和帽密 封在一起。雖然膠囊外殼半塊的密封或帶扎已在很大程度上證明能有效地至少使消費(fèi)者 看到任何篡改，一些公司已優(yōu)選制造具有致密緊湊芯的固體劑型以進(jìn)一步降低篡改的可能 性。
[0004] 第一類(lèi)型的膜包衣的伸長(zhǎng)的壓縮片劑中的至少一種被稱(chēng)為"囊片"。類(lèi)似于膠囊， 囊片形式由于其伸長(zhǎng)的形狀和膜包衣表面來(lái)提供比未包衣片劑更好的可吞咽性。
[0005] 在制藥工業(yè)中仍然存在對(duì)提供非處方包衣劑型的需求，所述非處方包衣劑型模擬 膠囊的外觀并識(shí)別提供的藥物源和類(lèi)型，使得消費(fèi)者能夠易于識(shí)別，例如產(chǎn)品是否是特定 類(lèi)型的止痛藥，或其是否包含與止痛藥組合的抗組胺藥或其他活性成分。此類(lèi)固體劑型已 優(yōu)選地為伸長(zhǎng)的片劑的形狀。本發(fā)明通過(guò)制備相對(duì)于可商購(gòu)獲得的包衣產(chǎn)品具有更快開(kāi)始 崩解和/或溶解的囊片而推進(jìn)了這些早期進(jìn)展。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 片劑壓縮和包衣是藥物劑型制造的兩個(gè)最關(guān)鍵方面，因?yàn)檫@些是消費(fèi)該產(chǎn)品的患 者可辨別的產(chǎn)品的主要方面。片劑壓縮模具通常設(shè)計(jì)用于在片劑的組合物和制造過(guò)程中 使用的設(shè)備所允許的程度下生產(chǎn)不含可見(jiàn)缺陷的片劑。在壓縮期間，雕刻至片劑表面中的 識(shí)別標(biāo)記和符號(hào)通常根據(jù)確立的形狀、尺寸、深度、壁角、拐角圓化、間距等特征的指南來(lái)設(shè) 計(jì)，以最小化凹陷設(shè)計(jì)中缺陷的引入并在壓縮和/或包衣后在片劑上產(chǎn)生可辨認(rèn)的標(biāo)識(shí)。 在其期望形式中，以產(chǎn)生不含可見(jiàn)缺陷和不規(guī)則部分的均一化包衣外觀的方式進(jìn)行分批片 劑包衣。當(dāng)正確應(yīng)用時(shí)，常規(guī)片劑包衣設(shè)備（包衣鍋和流化床包衣機(jī)等）設(shè)計(jì)用于最小化 所得包衣片劑的異質(zhì)性，并且需要廣泛的包衣后處理以引入或賦予片劑表面上的異質(zhì)區(qū)的 外觀-包括但不限于表面印刷、明膠浸漬、覆蓋物布置、以及包衣片劑的激光鉆孔。
[0007] 可使用包括但不限于噴涂、浸涂、穿衣和/或靜電沉積的方法對(duì)所述劑型進(jìn)行包 衣。
[0008] 本文所述的技術(shù)提供了在常規(guī)片劑制備設(shè)備上制備固體劑型的示范性方法，所述 固體劑型包含在視覺(jué)上可識(shí)別的片劑表面特征結(jié)構(gòu)，所述片劑表面在常規(guī)片劑包衣時(shí)將特 意地產(chǎn)生包衣沉積的異質(zhì)區(qū)。在優(yōu)選的實(shí)施例中，異質(zhì)包衣的預(yù)期特征結(jié)構(gòu)將包含相對(duì)于 片劑表面的周?chē)鷧^(qū)域適度降低的包衣厚度而無(wú)需另外的包衣后處理。在另一個(gè)實(shí)施例中， 設(shè)計(jì)的特征結(jié)構(gòu)可包含在視覺(jué)上顯現(xiàn)為完全包衣的片劑表面的不完全（不連續(xù)的）包衣 區(qū)。在一個(gè)實(shí)施例中，減少包衣的區(qū)域?qū)⒃试S特定區(qū)域內(nèi)水進(jìn)入片劑芯中的滲透增強(qiáng)，從而 提供用于引發(fā)片劑崩解的明確的、視覺(jué)上可識(shí)別的區(qū)域。在一個(gè)實(shí)施例中，凹陷特征結(jié)構(gòu)提 供了與利用常規(guī)技術(shù)壓縮的相似片劑相比增強(qiáng)的開(kāi)始的片劑崩解。一個(gè)實(shí)施例將凹陷特征 結(jié)構(gòu)置于片劑表面的曲面部分，以最小化非標(biāo)準(zhǔn)壓縮形狀的壓縮缺陷如開(kāi)裂、粘接和跨接。
[0009] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例將是利用表面上的凸起特征結(jié)構(gòu)（壓印的）產(chǎn)生的片劑， 所述表面上的凸起特征結(jié)構(gòu)將在包衣期間制成，以在片劑表面上留下包含比周?chē)鷧^(qū)域更少 的包衣。較少的包衣區(qū)域可能或者可能不能根據(jù)應(yīng)用的包衣類(lèi)型和顏色以及包衣表面的相 對(duì)厚度與周?chē)砻鎻囊曈X(jué)上區(qū)別開(kāi)。
[0010] 通過(guò)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】和權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易 見(jiàn)。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0011] 圖1是呈伸長(zhǎng)片劑形式的壓縮芯的放大等軸視圖，所述伸長(zhǎng)片劑具有大致圓柱形 狀。這種形式也被稱(chēng)為囊片。
[0012] 圖2A是標(biāo)準(zhǔn)形狀的囊片芯的放大的示意性頂部平面圖，所述囊片芯具有凹陷在 片劑表面中的星形圖案。
[0013] 圖2B是圖2A的囊片芯的放大的示意性立面?zhèn)纫晥D。
[0014] 圖2C是圖2A的囊片芯的放大的示意性立面端視圖。
[0015] 圖2D⑴和圖2D(ii)示出了圖2A的囊片芯的雕刻切口和工程數(shù)據(jù)。
[0016] 圖3A是標(biāo)準(zhǔn)形狀的囊片芯的放大的示意性頂部平面圖，所述囊片芯具有凹陷在 片劑表面中的星形圖案。
[0017] 圖3B是圖3A的囊片芯的放大的示意性立面?zhèn)纫晥D。
[0018] 圖3C是圖3A的囊片芯的放大的示意性立面端視圖。
[0019] 圖3D⑴和圖3D(ii)示出了圖3A的囊片芯的雕刻切口和工程數(shù)據(jù)。
[0020] 圖4A是具有凹陷在片劑表面中的星形圖案的橢圓形狀的囊片芯的放大的示意性 頂部平面圖。
[0021] 圖4B圖4A的囊片芯的放大的示意性立面?zhèn)纫晥D。
[0022] 圖4C是圖4A的囊片芯的放大的示意性立面端視圖。
[0023] 圖4D⑴和圖4D(ii)示出了圖4A的囊片芯的雕刻切口和工程數(shù)據(jù)。
[0024] 圖5A-5D是圖4A的囊片芯的頂部平面圖（圖5A)、側(cè)視圖（圖5B)、端視圖（圖 5C)和后視圖（圖5D)的示意圖。圖5E(i)-5E(vi)示出了圖4A的囊片芯中星形形狀的雕 刻切口的細(xì)節(jié)，包括角度。
[0025] 圖6A是橢圓形囊片芯的放大的示意性頂部平面圖，所述橢圓形囊片芯具有凹陷 在片劑表面中的星形圖案。
[0026] 圖6B是圖6A的囊片芯的放大的示意性立面?zhèn)纫晥D。
[0027] 圖6C是圖6A的囊片芯的放大的示意性立面端視圖。
[0028] 圖6D⑴和圖6D(ii)示出了圖6A的囊片芯的雕刻切口和工程數(shù)據(jù)。
[0029] 圖7A-7C是圖6A的囊片芯的頂部平面圖（圖7A)、側(cè)視圖（圖7B)和端視圖（圖 7C)的不意圖。
[0030] 圖8A是橢圓形囊片芯的放大的示意性頂部平面圖，所述橢圓形囊片芯具有凹陷 在片劑表面中的星形圖案。
[0031] 圖8B是圖8A的囊片芯的放大的示意性立面?zhèn)纫晥D。
[0032] 圖8C是圖8A的囊片芯的放大的示意性立面端視圖。
[0033] 圖8D⑴和圖8D(ii)示出了圖8A的囊片芯的雕刻切口和工程數(shù)據(jù)。
[0034] 圖9A-9C圖8A的囊片芯的頂部平面圖（圖9A)、側(cè)視圖（圖9B)和端視圖（圖9C) 的示意圖。

【具體實(shí)施方式】
[0035] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"劑型"適用于設(shè)計(jì)用于包含特定預(yù)先確定量（劑量）的某種成 分例如如下定義的活性成分的任何固體組合物。合適的劑型可以是制藥藥物遞送系統(tǒng)，包 括用于口服給藥、頰面給藥、經(jīng)直腸給藥、局部或粘膜遞送、或皮下植入物的那些或其他植 入的藥物遞送系統(tǒng)；或用于遞送礦物質(zhì)、維生素和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、口腔護(hù)理藥劑、風(fēng)味劑等 的組合物。在一個(gè)具體的優(yōu)選實(shí)施例中，劑型是用于將藥物活性成分遞送至人的胃腸道的 口服給藥系統(tǒng)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，劑型是包含藥物失活成分的口服"安慰劑"系統(tǒng)， 并且將該劑型設(shè)計(jì)為與配藥學(xué)上的特定活性劑型具有相同外觀，諸如可用于測(cè)試?yán)缗渌?學(xué)上的特定活性成分的安全性和功效的臨床研究中的對(duì)照目的。
[0036] 如本文所用術(shù)語(yǔ)"片劑"是指藥學(xué)領(lǐng)域熟知的通過(guò)在壓片機(jī)上壓縮粉末制得的固 體形式。可將片劑制成多種形狀，包括圓形或長(zhǎng)形，諸如扁平的卵圓形或圓柱形狀。如本文 所用，"囊片芯"是指一種類(lèi)型的伸長(zhǎng)的通常為圓柱形或膠囊形的片劑，其具有直的或稍彎 的側(cè)面和通常為圓形的橫截面，并且具有約2至約5,例如約2. 5至約3. 5,如約3的長(zhǎng)度與 直徑比。
[0037] 囊片是一種類(lèi)型的由膜包衣覆蓋的伸長(zhǎng)的片劑。圖1中示出了標(biāo)準(zhǔn)囊片的例子。 參照?qǐng)D1，呈伸長(zhǎng)的片劑形狀的芯10在縱向軸線的相對(duì)側(cè)具有兩端12。在壓縮期間片劑與 模具壁接觸的情況下，沿縱向圓周形成腹帶14。
[0038] 所述芯可具有任意數(shù)量的配藥學(xué)上可接受的片劑形狀。片劑意在涵蓋廣義上成形 的壓縮劑型。伸長(zhǎng)的片劑是具有伸長(zhǎng)的形狀的片劑類(lèi)型。圖1中示出的一種類(lèi)型的囊片芯 具有大致圓形的橫截面，其橫截面通常從中部到頂端或末端區(qū)域漸縮。出于本專(zhuān)利申請(qǐng)的 目的，縱向軸線通過(guò)囊片芯的兩個(gè)末端的中心。
[0039] 所述芯（或基質(zhì)）可以是任何固體形式。可通過(guò)任何合適的方法制備所述芯，例 如所述芯是壓縮劑型或可對(duì)其進(jìn)行模塑。如本文所用，"基質(zhì)"是指表面或下面的載體，另一 物質(zhì)在該表面或下面的載體上駐留或起作用，并且"芯"是指被另一種材料至少部分包覆或 圍繞的材料。出于本發(fā)明的目的，這些術(shù)語(yǔ)可互換使用：即，術(shù)語(yǔ)"芯"還可用于指"基質(zhì)。" 優(yōu)選地，所述芯包括固體。例如，所述芯可以是壓縮或模塑片劑、硬膠囊或軟膠囊、栓劑、或 糖果形式諸如錠劑、牛乳糖、焦糖、方旦糖、或基于脂肪的組合物。
[0040] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述芯具有一個(gè)或多個(gè)主面。所述芯可以具有多種不同的形狀。 例如，在一個(gè)實(shí)施例中，所述芯可以為截頭圓錐體形狀。在其他實(shí)施例中，所述芯可為多面 體形狀，諸如立方體、錐體、棱柱等；或可具有一些非平面的空間圖形的幾何形狀，諸如錐、 圓筒等。可以采用的示例性芯形狀包括由"Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual''(Elizabeth Carbide Die Co·, Inc.，第 7 頁(yè)（McKeesport, Pa·))(以引用方式并入 本文）所描述的壓縮模具的形狀形成的如下片劑形狀（片劑形狀反向地對(duì)應(yīng)于壓縮模具的 形狀）：
[0041] 淺凹形。
[0042] 標(biāo)準(zhǔn)凹形。
[0043] 深凹形。
[0044] 特深凹形。
[0045] 改性的球形凹形。
[0046] 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)分凹形。
[0047] 標(biāo)準(zhǔn)雙對(duì)分凹形。
[0048] 標(biāo)準(zhǔn)歐式對(duì)分凹形。
[0049] 標(biāo)準(zhǔn)局部對(duì)分凹形。
[0050] 雙半徑形。
[0051] 斜面形&凹面形。
[0052] 平面形。
[0053] 平面斜邊緣形（F. F. Β· E.)。
[0054] 對(duì)分 F. F. Β· E.。
[0055] 雙對(duì)分 F. F. Β· E.。
[0056] 橢圓形。
[0057] 卵形。
[0058] 膠囊形。
[0059] 矩形。
[0060] 五邊形。
[0061] 八邊形。
[0062] 菱形。
[0063] 箭頭形。
[0064] 子彈形。
[0065] 筒形。
[0066] 半月形。
[0067] 盾牌形。
[0068] 心形。
[0069] 杏仁形。
[0070] 平行四邊形。
[0071] 梯形。
[0072] 圖8/杠鈴形。
[0073] 蝴蝶結(jié)形。
[0074] 不規(guī)則三角形。
[0075] 芯10可以是合適的活性成分和賦形劑的壓縮共混物，所述賦形劑可以是它們的 天然顏色包括白色，或可以根據(jù)需要常規(guī)著色以提供任何期望顏色的常規(guī)的或伸長(zhǎng)的形狀 的芯。
[0076] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，所述芯可包含崩解劑和/或超級(jí)崩解劑。用于通過(guò)壓縮制備芯 或其一部分的合適的崩解劑包括例如羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素、淀粉、微晶纖維素等等。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，所述超級(jí)崩解劑以約0.05%至約10%的芯重 量百分比存在。
[0077] 本發(fā)明的劑型優(yōu)選地包含一種或多種活性成分。合適的活性成分廣義地包括，例 如藥物、礦物質(zhì)、維生素和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、口腔護(hù)理劑、風(fēng)味劑以及它們的混合物。合適的藥 物包括止痛藥、抗炎劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉劑、抗組胺藥、止咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒 藥、抗凝劑、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、止吐藥、抗胃腸氣脹藥、抗真菌劑、解痙藥、食欲抑制劑、 支氣管擴(kuò)張劑、心血管劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減充血?jiǎng)⒖诜茉兴帯?利尿劑、祛痰劑、胃腸劑、偏頭痛制劑、暈動(dòng)病產(chǎn)品、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松制 齊U、聚二甲基硅氧烷、呼吸劑、助睡眠藥、泌尿道劑以及它們的混合物。
[0078] 合適的風(fēng)味劑包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷風(fēng)味劑、水果風(fēng)味劑、巧克力、香草、口 香糖風(fēng)味劑、咖啡風(fēng)味劑、利口酒風(fēng)味劑以及組合等。
[0079] 合適的胃腸藥劑的實(shí)例包括抗酸劑，諸如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧 化鋁、碳酸氫鈉、碳酸二羥鋁鈉；刺激性瀉劑，諸如雙醋苯啶、鼠李皮、丹蒽醌、番瀉樹(shù)、酚酞、 蘆薈、蓖麻油、蓖麻酸和脫氫膽酸、以及它們的混合物；H2受體拮抗劑，諸如法莫替丁、雷尼 替丁、西咪替丁、尼扎替丁；質(zhì)子泵抑制劑諸如奧美拉唑或蘭索拉唑；胃腸細(xì)胞保護(hù)劑，諸 如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸促動(dòng)藥諸如普盧卡必利，幽門(mén)螺旋桿菌抗生素諸如克拉霉素、 阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑；止瀉藥，諸如地芬諾酯和洛派丁胺；甘羅溴銨；止吐藥諸如昂 丹司瓊，止痛藥諸如氨水楊酸。
[0080] 包括但不限于聚二甲基硅氧烷和二甲基硅油的合適的聚二甲基硅氧烷的實(shí)例為 美國(guó)專(zhuān)利4, 906, 478、5, 275, 822和6, 103, 260中公開(kāi)的那些，其每一個(gè)的內(nèi)容以引用方式 明確地并入本文。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"二甲基硅油"是指聚二甲基硅氧烷的更廣泛類(lèi)別，包 括但不限于二甲基硅油和聚二甲基硅氧烷。
[0081] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，至少一種活性成分可選自雙醋苯啶、法莫替丁、雷尼替 丁、西咪替丁、普盧卡必利、地芬諾酯、洛派丁胺、乳糖酶、氨水楊酸、鉍、抗酸劑、和配藥學(xué)上 可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、以及它們的混合物。
[0082] 在另一個(gè)實(shí)施例中，至少一種活性成分選自止痛藥、抗炎劑和退熱劑，例如，非甾 體抗炎藥（NSAID)，包括a)丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；b)乙酸衍生物，例 如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美丁等；c)芬那酸衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、 氟芬那酸等；d)聯(lián)苯甲酸衍生物，例如二氟苯水楊酸、氟苯柳等；e)昔康類(lèi)，例如吡羅昔康、 舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等；f)環(huán)加氧酶-2(C0X-2)選擇性NSAID ;和g)配藥學(xué)上可 接受的上述鹽。
[0083] 在一個(gè)具體實(shí)施例中，至少一種活性成分選自丙酸衍生物NSAID，其為具有游離 的-ch(ch3) C00H或-ch2ch2cooh的配藥學(xué)上可接受的止痛藥/非留體抗炎藥或配藥學(xué)上可 接受的鹽基團(tuán)，諸如-CH(CH3)C00-Na+或CH2CH2C00-Na+，所述鹽基團(tuán)通常直接或經(jīng)由羰基 官能度附接至環(huán)系，優(yōu)選地芳族環(huán)體系。
[0084] 可用的丙酸衍生物的實(shí)例包括布洛芬、萘普生、苯惡洛芬、甲氧萘丙酸鈉、芬布 分、氣比洛分、非i右洛分、分布洛分（f enbuprof en)、麗洛分、卩引噪洛分、批洛分、卡洛分 (carpofen)、奧沙洛芬（oxaprofen)、普拉洛芬、米科洛芬（microprofen)、硫惡洛芬、舒洛 芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸和配藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、以及它們的組合。 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，丙酸衍生物選自布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬和配藥學(xué)上可接受 的鹽以及它們的組合。在另一個(gè)實(shí)施例中，丙酸衍生物為布洛芬、2-(4-異丁基苯基）丙 酸或它們的配藥學(xué)上可接受的鹽，諸如布洛芬的精氨酸、賴(lài)氨酸或組氨酸鹽。在美國(guó)專(zhuān)利 4, 279, 926、4, 873, 231、5, 424, 075和5, 510, 385中描述了布洛芬的其他配藥學(xué)上可接受的 鹽，這些參考的內(nèi)容以引用方式并入。
[0085] 在本發(fā)明的另一具體實(shí)施例中，至少一種活性成分可以是選自對(duì)乙酰氨基酚、乙 酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非昔布、塞 來(lái)考昔、安乃近（dypirone)、咖啡因以及配藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、以及它們的混合 物的止痛藥。
[0086] 在本發(fā)明的另一具體實(shí)施例中，至少一種活性成分可選自偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯 苯那敏、卡比沙明、多西拉敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、氯雷 他定、地氯雷他定、西替利嗪、乙酰半胱氨酸、愈創(chuàng)甘油醚、羧甲司坦、氨溴索、溴已新、它們 的混合物以及配藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、以及它們的混合物。
[0087] 在另一個(gè)具體實(shí)施例中，至少一種活性成分為NSAID和/或?qū)σ阴０被?、以及?們的配藥學(xué)上可接受的鹽。
[0088] 所述活性成分或成分以治療學(xué)上有效量存在于劑型中，所述治療有效量是在口服 給藥后產(chǎn)生期望的治療反應(yīng)并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地測(cè)定的量。在測(cè)定此類(lèi)量時(shí)， 如本領(lǐng)域熟知的，應(yīng)考慮施用的特定活性成分、活性成分的生物利用度特征、給藥方案、患 者的年齡和體重以及其他因素。通常，所述劑型包含至少約1重量％，優(yōu)選地所述劑型包含 至少約5重量％，例如約20重量％的一種或多種活性成分。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，所述 芯包含總共至少約25重量％ (基于芯的重量）的一種或多種活性成分。
[0089] 所述活性成分或成分可以任何形式存在于所述劑型中。例如，一種或多種活性成 分可在分子水平上進(jìn)行分散，例如在所述劑型內(nèi)熔化或溶解，或可以是顆粒的形式，繼而對(duì) 其進(jìn)行包衣或不進(jìn)行包衣。如果活性成分是顆粒形式，則顆粒（無(wú)論是包衣的還是未包衣 的）通常具有約1-2000微米的平均粒度。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，此類(lèi)顆粒為具有約1-300 微米的平均粒度的晶體。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，顆粒為具有約50-2000微米，優(yōu)選地約 50-1000微米，最優(yōu)選地約100-800微米的平均粒度的顆粒劑或球劑。
[0090] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，至少一種活性成分的溶解特性符合"速釋特征"。如本文 所用，速釋特征是其中活性成分的溶解不會(huì)由于劑型而明顯延緩或延遲的一種特征。這可 與改性的釋放例如本領(lǐng)域已知的延緩或控釋劑型的溶解形成對(duì)比。在一個(gè)實(shí)施例中，速釋 活性成分從本發(fā)明的劑型的溶解速率在活性成分從所述活性成分的純晶體粉末內(nèi)的溶解 速率的約20 %以?xún)?nèi)，例如，活性成分從所述劑型中溶解50 %、75 %、80 %或90 %的時(shí)間比活 性成分從所述活性成分的純結(jié)晶粉末中溶解50 %、75 %、80 %或90 %的相應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)不超過(guò) 20%。在另一個(gè)實(shí)施例中，速釋活性成分從本發(fā)明的劑型的溶解符合美國(guó)藥典（USP)對(duì)于 包含所述活性成分的速釋片劑、膠囊錠或膠囊的規(guī)格。例如，對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚片劑，USP 24規(guī)定在pH5. 8的磷酸鹽緩沖液中，使用USP裝置2 (槳式），在50rpm下，劑型中包含的至 少80%的對(duì)乙酰氨基酚在給藥后30分鐘內(nèi)從其中釋放出來(lái)；并且對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚和磷 酸可待因膠囊，USP 24規(guī)定在900mL 0. 1N鹽酸中，使用USP裝置2(槳式），在50rpm下，劑 型中包含的至少75%的對(duì)乙酰氨基酚于30分鐘內(nèi)溶解；并且對(duì)于布洛芬片劑，USP 24規(guī) 定在pH 7. 2的磷酸鹽緩沖液中，使用USP裝置2(槳式），在50rpm下，劑型中包含的至少 80%的布洛芬在60分鐘內(nèi)從其中釋放出來(lái)。參見(jiàn)USP 24, 2000版，第19-20頁(yè)和第856 頁(yè)（1999)。在另一實(shí)施例中，其中所述速釋活性成分為對(duì)乙酰氨基酚。當(dāng)使用USP II型裝 置（槳式）在50rpm下于37°C水中測(cè)試時(shí)，劑型中包含的至少80%，優(yōu)選至少85%的對(duì)乙 酰氨基酚在30分鐘內(nèi)從其中釋放出來(lái)。
[0091] 在另一實(shí)施例中，劑型中包含的至少80 %，優(yōu)選地至少85 %的至少一種活性 成分的釋放時(shí)間不超過(guò)所述特定活性成分的美國(guó)新藥申請(qǐng)（United States New Drug Application)中所列的速釋溶解方法規(guī)定的時(shí)間的約50%，例如不超過(guò)約40%。
[0092] 在一個(gè)具體的優(yōu)選實(shí)施例中，其中所述速釋活性成分為對(duì)乙酰氨基酚，當(dāng)使用USP II型裝置（槳式）在50rpm下于37°C水中測(cè)試時(shí)，劑型中包含的至少80%的對(duì)乙酰氨基酚 在約6分鐘內(nèi)，例如約5分鐘內(nèi)或約3分鐘內(nèi)從其中釋放出來(lái)。
[0093] 在一個(gè)實(shí)施例中，使用USP 34-NF29第701節(jié)中概述的USP崩解測(cè)試可觀察片劑、 包衣和凹陷位置處的包衣。在另一個(gè)實(shí)施例中，可通過(guò)將片劑置于37°C水中，不進(jìn)行攪拌， 可以觀察片劑、包衣以及凹陷位置處的包衣。
[0094] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，可觀察到片劑輪輻部分處小于約30秒，例如小于約15秒，例如 小于約10秒，例如小于約5秒的不攪拌條件下的崩解。
[0095] 在某些優(yōu)選的實(shí)施例中，所述芯被可以是任何數(shù)量的醫(yī)學(xué)上可接受的覆蓋物的包 衣來(lái)覆蓋。包衣的使用是本領(lǐng)域熟知的，并且公開(kāi)于例如美國(guó)專(zhuān)利5, 234, 099中，其以引 用方式并入本文。根據(jù)本發(fā)明適用于片劑膜包衣的任何組合物可被用來(lái)作為包衣。合適 的包衣的實(shí)例公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利 4, 683, 256、4, 543, 370、4, 643, 894、4, 828, 841、4, 725, 441、 4, 802, 924、5, 630, 871和6, 274, 162中，上述所有參考均以引用方式并入本文。用作包衣的 合適的組合物包括 Berwind Pharmaceutical Services, Inc.的分部 Colorcon，415Moyer Blvd.，West Point，PA 19486制造的商品名為"OPADRY "的那些（干燥濃縮物包含成 膜聚合物以及任選的增塑劑、著色劑以及其他可用的賦形劑）。其他合適的包衣包括以下成 分中的一種或多種：纖維素醚如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚碳 水化合物如黃原膠、淀粉和麥芽糖糊精；增塑劑包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二 丁酯、檸檬酸三乙酯、植物油諸如蓖麻油、表面活性劑諸如聚山梨酸酯-80、月桂基硫酸鈉和 磺基琥珀酸二辛鈉；聚碳水化合物、顏料、遮光劑。
[0096] 優(yōu)選的包衣包括選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚甲基丙烯 酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇：聚乙二醇共聚物以及它們的混合物的水溶性聚合物。
[0097] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，除芯的凹陷圖案區(qū)域外，包衣的平均厚度優(yōu)選地在約1至約150 微米，或約50至約90微米，或約10至約90微米，或約20至約80微米，或約30至約70微 米的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施例中，在凹陷圖案位置的包衣的厚度通常為約0至約100微米，或 約20至約80微米，或約30至約70微米。將根據(jù)包衣貢獻(xiàn)給劑型的％重量的增加而改變 的包衣厚度相比于除凹陷圖案外的區(qū)域處的包衣的厚度，將小于凹陷圖案位置處的包衣厚 度。優(yōu)選地，凹陷圖案位置處的包衣厚度比除凹陷圖案外的區(qū)域處的包衣厚度小約25至約 55%，或約30至約50%。
[0098] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述包衣包含約10 %至約50 %，例如約15 %至約20 %的HPMC。 基于芯的干燥重量計(jì)，干燥的包衣通常以高于約0%至約5%，或約1%至約4%，或約2% 至約3%，或約1至約2%的量存在。通常通過(guò)在包衣鍋或流化床中進(jìn)行噴涂來(lái)提供所述包 衣，從而以常規(guī)方式覆蓋片劑。包衣組合物任選地由著色劑諸如顏料、染料以及它們的混合 物著色或染色。
[0099] 在一個(gè)實(shí)施例中，包衣最初被施用于芯的整個(gè)外表面。包衣可用作澄清、透明包衣 以使得可以看見(jiàn)芯。該選擇是由制造商的偏好和產(chǎn)品經(jīng)濟(jì)學(xué)決定的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例 中，包衣組合物中包含足以提供具有相對(duì)于芯的明顯可分辨的顏色的不透明膜的量的可商 購(gòu)獲得的顏料。
[0100] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述劑型包含一個(gè)或多個(gè)凹陷圖案。優(yōu)選地，凹陷 圖案包含至少一個(gè)壁，并且所述至少一個(gè)壁包含約25度或更小，更優(yōu)選地約20度或更小， 或約15度或更小的垂直壁角。優(yōu)選地，凹陷圖案包含大于約0. 20mm、或大于約0. 50mm、或 最高至約0. 70mm的深度。
[0101] 優(yōu)選地，凹陷圖案包含從中心轂徑向延伸的三個(gè)或更多個(gè)延伸部分或"輪輻"。在 一個(gè)實(shí)施例中，所述一個(gè)或多個(gè)凹陷圖案包含一個(gè)或多個(gè)八輪輻凹陷圖案。在另一個(gè)實(shí)施 例中，兩種凹陷圖案出現(xiàn)在劑型單面的對(duì)側(cè)上。
[0102] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的劑型是多層片劑，例如三層片劑或雙層片劑。在該實(shí)施 例中，兩種凹陷圖案位于雙層片劑的單面上。在另一個(gè)實(shí)施例中，雙層片劑包含改性層或緩 釋層以及速釋層，其中凹陷的多個(gè)部分位于速釋層表面上。
[0103] 在一個(gè)實(shí)施例中，凹陷圖案在所述圖案的輪輻中具有深凹槽，其作用為破壞膜在 包衣期間包衣的完整性。這產(chǎn)生其中所述包衣比片劑其他多個(gè)部分處的包衣以更快的速率 崩解的劑型。
[0104] 在一個(gè)實(shí)施例中，輪輻凹槽內(nèi)包衣的水平和厚度低于片劑表面處，例如低至少約 10%、低至少約20%、低至少約30%、低至少約40%、低至少約50%或低至少約60%。
[0105] 制備中間劑型20的一種優(yōu)選方法首先將片劑芯10壓縮或壓實(shí)為藥物的期望形 狀。如本文所用，"壓實(shí)、進(jìn)行壓實(shí)或壓實(shí)的"和"壓縮、進(jìn)行壓縮或壓縮的"可互換使用，以 描述通過(guò)本領(lǐng)域熟知的制藥壓片技術(shù)將粉末壓縮為片劑的常用方法。一種典型的此類(lèi)方法 采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，通常稱(chēng)為"壓機(jī)"或"壓縮機(jī)"，以在成型模具的上部沖頭和下部沖頭之間 將粉末壓實(shí)為片劑。該方法產(chǎn)生了通過(guò)用上部沖頭和下部沖頭壓實(shí)形成的具有兩個(gè)相對(duì)面 的芯，并且具有通過(guò)與模具壁接觸形成的腹帶。通常此類(lèi)壓縮片劑將具有主面的至少一個(gè) 尺寸，所述主面的至少一個(gè)尺寸至少與主面間腹帶區(qū)域的高度一樣長(zhǎng)。作為另外一種選擇， 現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的方法能夠"縱向壓縮"片劑芯。采用縱向壓縮片劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)約1. 5至約3. 5， 例如約1. 9的縱橫比（主面間高度與主面寬度或直徑之比）促進(jìn)了處理。
[0106] 通常將片劑壓實(shí)到目標(biāo)重量和"硬度"。硬度是本領(lǐng)域使用的術(shù)語(yǔ)，用于描述由常 規(guī)藥物硬度測(cè)試設(shè)備諸如Schleuniger硬度計(jì)測(cè)量的徑向斷裂強(qiáng)度。為了比較遍及不同尺 寸片劑的值，將斷裂區(qū)域（可能近似于片劑直徑乘厚度）的斷裂強(qiáng)度歸一化。以kp/cm2表 示的這種歸一化值在本領(lǐng)域中有時(shí)指"片劑拉伸強(qiáng)度。"對(duì)片劑硬度測(cè)試的綜述性討論見(jiàn)于 Leiberman 等人，Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets,第 2 卷，第 2 版,Marcel Dekker Inc.，1990,第213 - 217頁(yè)，第327 - 329頁(yè)，其以引用方式并入本文。
[0107] 因此，根據(jù)本發(fā)明制備的藥物提供了固體劑型的期望形狀、可吞咽性和外觀。另 夕卜，本發(fā)明的劑型提供了改善的開(kāi)始的溶解和崩解，而不影響劑型的可吞咽性。
[0108] 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)的是在不脫離所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精 神或范圍的條件下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行各種修改。
[0109] 實(shí)Μ
[0110] 實(shí)例1 :對(duì)乙酰氨某酚橢圓形囊片的制各
[0111] Α部分：具有星形圖案的壓縮的凹陷橢圓形囊片：在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上使用 0· 7500X0. 3500英寸的模具可將從Mallinckrodt Corporation商購(gòu)獲得的Compap-L粗對(duì) 乙酰氨基酚顆粒壓縮成橢圓形囊片。壓縮成具有不同凹陷形狀和1.91mm至2. 54mm深度的 橢圓形狀的囊片，每個(gè)包含兩個(gè)3. 3_直徑凹陷的星形圖案，該星形圖案具有約0. 51_的 深度和約25度或更小的垂直壁角。將囊片壓縮為833. 33mg。
[0112] · B部分：無(wú)星形圖案的壓縮的凹陷橢圓形囊片：Compap-L粗對(duì)乙酰氨基酚顆粒共 混物的另一部分可用于根據(jù)上述A來(lái)壓縮囊片，但不包含凹陷的星形圖案。
[0113] 實(shí)例2 :何含聚乙烯醇（PVA)的臘何衣溶液的制各
[0114] 將834g用于沖洗的無(wú)菌水加入至不銹鋼容器。將快速實(shí)驗(yàn)室攪拌機(jī)設(shè)定在約 200-400RPM，并且加入可以商品名Opadry Π ?從Colorcon corporation商購(gòu)獲得的包含紅 色著色劑的150. 0g基于PVA的膜包衣聚合物。將膜包衣溶劑混合至少30分鐘。
[0115] 實(shí)例3 :#用聚乙烯醇（PVA)何衣對(duì)芯講行臘何衣
[0116] 使用包含兩個(gè)八角星形的橢圓形片劑模具來(lái)壓縮包含對(duì)乙酰氨基酚的速釋片劑 芯。15"直徑側(cè)通風(fēng)包衣鍋加載有200克包含兩個(gè)3. 0mm直徑的星形的0. 6693"X0. 3150" 片劑芯和1800g包含兩個(gè)3. 3mm直徑的星形的0. 7500X0. 3250"片劑芯。將實(shí)例2中制備 的400克包衣溶液作為水性噴霧施用于預(yù)熱片劑芯超過(guò)約22分鐘，以達(dá)到3. 0%的目標(biāo)重 量增加。
[0117] 實(shí)例4 :具有和不具有凹陷的包衣囊片的崩角軍
[0118] 可利用200mL純凈水在37°C不攪拌條件下評(píng)估具有各種凹陷圖圖案的包衣囊片 的崩解?？梢詸z查凹陷點(diǎn)處的崩解時(shí)間，以及劑型其他多個(gè)部分處的包衣的崩解?？蓪⒛?片加入水中，并從視覺(jué)上檢查在不同時(shí)間點(diǎn)的崩解。表1示出了可根據(jù)本實(shí)例做出的比較。
[0119] 魁
[0120]

【權(quán)利要求】
1. 一種劑型，包含： a) 芯，所述芯具有外表面以及第一端和第二端； b) 在所述芯中的至少一個(gè)凹陷圖案； 其中所述至少一個(gè)凹陷圖案包含至少一個(gè)壁； 其中所述至少一個(gè)壁包含約25度或更小的垂直壁角；和 c) 所述芯的外表面的多個(gè)部分上的包衣。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述至少一個(gè)凹陷圖案包含大于約0. 25mm的深 度。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述包衣是基于膜的包衣。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的劑型，其中所述基于膜的包衣包含羥丙基甲基纖維素。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，包括凹陷在所述芯中的至少兩個(gè)圖案。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述芯是壓縮片劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的劑型，其中所述壓縮片劑具有伸長(zhǎng)的形狀。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述芯包含至少一種活性成分，并且其中所述劑 型允許所述至少一種活性成分遵循速釋特征溶解。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的劑型，其中所述至少一種活性成分選自對(duì)乙酰氨基酚、乙酰 水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、偽麻黃堿、去氧腎上腺素、 苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、氯雷他定、地 氯雷他定、西替利嗪、以及它們的配藥學(xué)上可接受的鹽、酯和異構(gòu)體。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述包衣重量增加小于或等于約5%。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的劑型，其中包衣重量增加小于或等于約3%。
12. -種用于制備劑型的方法，包括： a) 在芯上壓凹至少一個(gè)圖案，其中所述至少一個(gè)凹陷圖案包含至少一個(gè)壁，并且其中 所述至少一個(gè)壁包含約25度或更小的垂直壁角；以及 b) 用包衣材料對(duì)所述芯進(jìn)行包衣。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述壓縮片劑為伸長(zhǎng)的片劑形式。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中靠近所述至少一個(gè)凹陷圖案的包衣比所述片劑 的其余表面上的包衣以更快的速率崩解。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述至少一個(gè)圖案中的包衣的厚度比所述片劑 的其余部分上的包衣的厚度小至少10%。
【文檔編號(hào)】A61K9/28GK104114160SQ201380008496
【公開(kāi)日】2014年10月22日 申請(qǐng)日期:2013年2月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月7日
【發(fā)明者】J·H·沃爾德曼, F·弗朗佐伊, A·S·比恩 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司