氫化可的松控制釋放制劑的制作方法
【專利摘要】本公開涉及包含氫化可的松的藥物制劑及其在治療疾病狀況中的應(yīng)用，所述疾病狀況為受益于氫化可的松的延遲釋放的疾病狀況，特別是諸如腎上腺功能不全、炎性狀況和抑郁癥的疾病狀況。
【專利說明】氫化可的松控制釋放制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開涉及包含氫化可的松的藥劑及其在治療疾病狀況中的應(yīng)用，所述疾病狀況 將從氫化可的松的控制釋放中獲益，特別是諸如腎上腺功能不全、炎性狀況和抑郁癥的疾 病狀況。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 在哺乳動物中，生理節(jié)律或中樞生物鐘的基本振蕩器位于視交叉上核中。該主控 振蕩器負(fù)責(zé)醒睡周期和激素節(jié)律（例如，皮質(zhì)醇和褪黑素）。已經(jīng)了解到，周邊組織如免疫 細(xì)胞和肝也具有時鐘基因及其自身的分子振蕩能力?；虮磉_(dá)、生理和行為的日節(jié)律維持 在恒定條件下，并因此，必須由稱為生物鐘的自我維持生物振蕩器來驅(qū)動。生物鐘僅能大約 地計算時間，并必需每天通過光周期進(jìn)行調(diào)整，以與外界保持一致。
[0004] 需要研發(fā)藥物遞送方式以提供受控的藥物釋放，特別是與患者的生理節(jié)律保持一 致的方式。存在可從該治療方案獲益的多種疾病狀況，例如腎上腺衰竭，原發(fā)性、二發(fā)性、三 發(fā)性腎上腺功能不全和類固醇停藥綜合征，炎性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，以及抑郁癥和相關(guān) 抑郁病治療中的疾病狀況，包括慢性疲勞和肌痛性腦炎（ME)。
[0005] 腎上腺衰竭發(fā)病于約1/10, 000的人群。其可能是由于原發(fā)性腎上腺衰竭或二發(fā) 性腎上腺衰竭（其發(fā)病是由于可能由腦垂體瘤或手術(shù)造成的腦垂體衰竭）。在原發(fā)性腎上 腺衰竭中，來自腦垂體的ACTH水平將會升高，而在二發(fā)性腎上腺衰竭中，ACTH水平不恰當(dāng) 地偏低。給予外源性糖皮質(zhì)激素或如在庫欣氏癥候群（Cushing' s syndrome)中過量的內(nèi) 源性糖皮質(zhì)激素分泌造成下丘腦-腦垂體-腎上腺（ΗΡΑ)軸的抑制，并且發(fā)生于來自下丘 腦、腦垂體和腎上腺的所有水平。這被稱為三發(fā)性腎上腺功能不全。這意味著在過度糖皮 質(zhì)激素暴露后，患者將具有低皮質(zhì)醇水平，并遭受臨時的或偶發(fā)的恒定皮質(zhì)醇缺陷（三發(fā) 性腎上腺功能不全），其導(dǎo)致疲乏、體重減輕和腎上腺危機(jī)傾向。
[0006] 長效合成糖皮質(zhì)激素如潑尼松龍和地塞米松，相比氫化可的松更可能造成腎上腺 抑制。氫化可的松具有短半衰期（約3小時）優(yōu)勢，為天然糖皮質(zhì)激素，并能以低劑量給 予。然而，氫化可的松的當(dāng)前制劑不能再造皮質(zhì)醇的生理節(jié)律。為了將ΗΡΑ的恢復(fù)最大化， 糖皮質(zhì)激素劑量不應(yīng)當(dāng)超過正常每日需要量，并還應(yīng)允許啟動正常皮質(zhì)醇節(jié)律。如果即時 釋放的糖皮質(zhì)激素在夜間給予，則其通常將阻止ΗΡΑ軸的夜間活性。ΗΡΑ軸的抑制可由于 以外源性糖皮質(zhì)激素過度處理而發(fā)生，如在治療炎性狀況如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘中。類似 地，已被廣泛認(rèn)識到，由腦垂體或產(chǎn)生異位腫瘤的ACTH或產(chǎn)生腎上腺腫瘤的皮質(zhì)醇引起的 庫欣氏癥候群可造成腎上腺抑制。
[0007] 炎癥是身體響應(yīng)其細(xì)胞和帶血管組織損傷的復(fù)雜反應(yīng)。炎癥可為急性的或慢性 的。急性炎癥反應(yīng)為免疫系統(tǒng)對有害試劑的即時反應(yīng)。該反應(yīng)包括血管膨脹、內(nèi)皮和嗜中 性細(xì)胞激活。急性炎癥反應(yīng)將會消退或發(fā)展成慢性炎癥。慢性炎癥為較長時間長度的炎癥 反應(yīng)，其持續(xù)數(shù)周、數(shù)月或甚至無期限，其延長的時間進(jìn)程由針對組織中炎癥的誘發(fā)性刺激 的持續(xù)引起。炎性過程必然造成組織損傷。慢性炎癥的具體性質(zhì)、程度和時間進(jìn)程是可變 的，并取決于病原體和身體將其清除的嘗試之間的平衡。產(chǎn)生慢性炎癥的發(fā)病原因包括但 不限于：能躲避或抵抗宿主防御并因此在組織中存留較長時間的感染性生物體；并非天然 抵抗但存留于損傷區(qū)域的感染性生物體，在該處它們被保護(hù)而免于暴露于宿主防御；不能 被酶分解或吞噬作用清除的刺激性非生命外來物質(zhì)；或其中該刺激物為"正常"組織成分， 造成自身免疫疾病。
[0008] 糖皮質(zhì)激素通常用于治療炎性疾病。常見副作用為皮質(zhì)醇的內(nèi)源性生理節(jié)律的抑 制。結(jié)果在撤除糖皮質(zhì)激素期間患者可能需要斷藥，并且在該斷藥期間，他們可能會出現(xiàn)疾 病的爆發(fā)，或經(jīng)歷短暫的可能引起他們疾病爆發(fā)的皮質(zhì)醇缺陷。抑制起因于其作用為抑制 皮質(zhì)醇的生理節(jié)律的外源性糖皮質(zhì)激素的引發(fā)。該抑制發(fā)生于所有的下丘腦-腦垂體-腎 上腺軸水平。替代性的治療方案為使用類固醇治療炎性狀況。類固醇如潑尼松龍被用于治 療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，并可有效減少炎癥。如果使用類固醇較長時間，則它們的副作用包括骨質(zhì) 疏松癥、皮膚變薄、體重增加和庫欣氏癥候群的肌肉萎縮所有特征。另外，給予類固醇抑制 了皮質(zhì)醇從腎上腺腺體的內(nèi)源性節(jié)律分泌，并且這可對用類固醇治療的患者產(chǎn)生影響。 [0009] 已被廣泛認(rèn)識到，抑郁癥與正常皮質(zhì)醇生理節(jié)律的喪失相關(guān)。同樣已被廣泛認(rèn)識 至IJ，庫欣氏癥候群（其中腫瘤造成皮質(zhì)醇的生理節(jié)律喪失）造成抑郁癥[例如，生理節(jié)律的 喪失造成疾病]。造成抑郁癥或全身不適的疾病狀況是公知的。這些包括但不限于：臨床 抑郁癥、反應(yīng)性抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、大手術(shù)引起的抑郁癥、慢性疲勞、肌痛性腦炎和諸如時 差綜合征的疾病狀況。抑郁狀況還可由自我施加的外部效應(yīng)引起，例如抑郁癥可在人因努 力減肥而節(jié)食或在人嘗試治療上癮如吸煙或可卡因成癮時產(chǎn)生。還存在嚴(yán)重性較低的造成 全身不適疾病狀況，例如非正常工作時間（unsociable hour)工作的輪班工作人員由于其 正常睡眠模式破壞，可能變得疲勞和壓抑。還已知一年的某些時段可引起抑郁癥，例如圣誕 節(jié)和季節(jié)性情緒失調(diào)（SAD)。抑郁癥的生理效應(yīng)有差異。然而，一些普遍特性包括：造成高 皮質(zhì)醇水平、皮質(zhì)醇生理節(jié)律喪失和睡眠障礙與早醒的下丘腦-腦垂體-腎上腺軸活性過 高。夜間或入睡時的高糖皮質(zhì)激素水平還可自身破壞睡眠。
[0010] 在W02003/015793和W02010/032006中，我們公開了在控制腎上腺功能不全和其 他疾病狀況中以延遲和緩釋方式遞送糖皮質(zhì)激素的藥物延遲和緩釋制劑。本公開涉及施用 延遲釋放制劑，其令人吃驚地還可用于治療可從糖皮質(zhì)激素如氫化可的松的節(jié)律遞送獲益 的疾病狀況，如原發(fā)性、二發(fā)性和三發(fā)性腎上腺功能不全、炎性疾病和狀況以及抑郁癥和抑 郁病。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了適于經(jīng)口給藥的藥物組合物，其包含：包含氫化可 的松和載體的核，以及與所述核接觸的包含延遲釋放聚合物的層，其中所述延遲釋放聚合 物為pH敏感性腸溶聚合物，并且適于從所述核延遲釋放氫化可的松。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了適于經(jīng)口給藥的藥物組合物，其包含：包含氫化可 的松和載體的核，以及與所述核接觸的包含延遲釋放聚合物的層，其中所述延遲釋放聚合 物為單一的或混合的pH敏感性腸溶聚合物，并且適于從所述核延遲釋放氫化可的松，特征 在于所述核包含微晶纖維素，其為組合物的75-85% w/w。
[0013] 因此，對于重建該節(jié)律的藥物，當(dāng)在夜間作為最后一件事于約20:00時-24:00時 服用時，藥物將需要2-5h的釋放延遲，并在06:00時-09:00時釋放而提供峰值水平，并直 到約19:00時維持皮質(zhì)醇水平高于100nmol/l。天然地，該藥物可在晚間早些時候或更晚服 用，這取決于對象的正常睡眠模式，并且接著可恰當(dāng)?shù)叵辔惶崆盎蜓舆t其節(jié)律。
[0014] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述載體為親水性分子。
[0015] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述親水性分子或聚合物選自：甘露醇、木糖醇、蔗 糖或葡萄糖。
[0016] 優(yōu)選地，所述親水分子為糖珠形式。
[0017] 在本發(fā)明的替代性優(yōu)選實施方案中，所述載體為親水聚合物。
[0018] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述親水聚合物為羥丙甲基纖維素或羥丙乙基纖維 素。
[0019] 在本發(fā)明的替代性優(yōu)選實施方案中，所述載體為疏水性聚合物或小分子。
[0020] 優(yōu)選地，所述疏水性聚合物為微晶纖維素或磷酸二鈣。
[0021] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述載體包含微晶纖維素顆粒，其中所述顆粒的直 徑為 200 μ m-1200 μ m。
[0022] 優(yōu)選地，所述顆粒的直徑為500 μ m-800 μ m。
[0023] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述載體包含組合物的75-85% w/w的微晶纖維素， 或基本上由組合物的75-85% w/w的微晶纖維素組成。
[0024] 優(yōu)選地，所述載體包含80-82% w/w的微晶纖維素；最優(yōu)選地，組合物的約81 % w/ w的微晶纖維素。
[0025] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，氫化可的松在所述載體中或在所述載體上存在的濃 度為組合物的2-10% w/w。
[0026] 更優(yōu)選地，氫化可的松在所述載體中或在所述載體上的濃度為組合物的5-8% w/ Wo
[0027] 在本發(fā)明的更優(yōu)選的實施方案中，氫化可的松的濃度為組合物的約6% w/w。
[0028] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，氫化可的松在所述載體中或在所述載體上與粘合劑 如聚維酮一起存在。
[0029] 優(yōu)選地，聚維酮的濃度為組合物的0. 5-4% w/w。
[0030] 更優(yōu)選地，聚維酮的濃度為組合物的1. 5-3% w/w。
[0031] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，提供的聚維酮的濃度為組合物的約1. 8% w/w。
[0032] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述延遲釋放層為腸溶聚合物，其中所述組合物在 pH5. 5-7. 0溶解；優(yōu)選在pH6. 0-6. 8溶解。
[0033] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述腸溶聚合物選自：丙烯酸和/或聚[甲基]丙烯 酸聚合物、醋酸琥珀酸纖維素或聚乙烯醋酸酯鄰苯二甲酸酯。
[0034] 優(yōu)選地，所述腸溶聚合物為甲基丙烯酸衍生物；優(yōu)選為Eudragit L100和/或 Eudragit S100〇
[0035] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述腸溶聚合物為Eudragit S100。
[0036] 在本發(fā)明的替代性優(yōu)選實施方案中，所述層基本上由Eudragit S100和Eudragit L100的混合物組成。
[0037] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，Eudragit S100與Eudragit L100的比例為約4:1。
[0038] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，提供的所述腸溶聚合物為組合物的5-10% w/w，優(yōu) 選6-8% w/w，最優(yōu)選約7% w/w。
[0039] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述腸溶聚合物層包含增塑劑如癸二酸二丁酯。
[0040] 優(yōu)選地，所述腸溶聚合物層中存在的癸二酸二丁酯為組合物的0. 5-1. 0% w/w。
[0041] 更優(yōu)選地，所述腸溶聚合物層中存在的癸二酸二丁酯為組合物的約0. 7% w/w。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了適于經(jīng)口給藥的藥物組合物，其包含：
[0043] 包含氫化可的松和載體的核；
[0044] 包含與所述核接觸的延遲釋放聚合物的層，其中所述延遲釋放聚合物為pH敏感 性腸溶聚合物，其為組合物的約6-7% w/w的Eudragit L100和Eudragit S100[l:4]的混 合物，其適于從所述核延遲釋放氫化可的松。
[0045] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述組合物基本上由核和表1所示的延遲釋放層組 成。
[0046] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述組合物包含每單位劑量l_30mg的氫化可的松 或醋酸可的松；優(yōu)選每單位劑量約5、10、20或30mg的氫化可的松。
[0047] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述組合物被壓縮在片劑中，或填充至外部膠囊中， 或塑造成可經(jīng)口給藥的合適劑量形式。
[0048] 當(dāng)給藥時，氫化可的松制劑以藥學(xué)可接受的制劑給藥。此類制劑可常規(guī)地含有藥 學(xué)可接受的稀釋劑、載體或加工助劑如無機(jī)鹽、賦形劑填充物、緩沖劑、防腐劑和相容性載 體。
[0049] 此類數(shù)量當(dāng)然取決于處理的具體條件、疾病狀況的嚴(yán)重性、個體患者參數(shù)包括年 齡、身體狀況、體積和重量、治療時長、同時治療（若存在）的性質(zhì)等健康從業(yè)者知識和專業(yè) 范圍內(nèi)的因素。這些因素為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，并可僅使用常規(guī)實驗解決。通常優(yōu)選地， 可使用單獨組分或其組合的最大劑量，即根據(jù)合理的醫(yī)學(xué)判斷的最高安全劑量。所用的氫 化可的松制劑含有有效量的藥物，用于以適于給予至患者的單位重量或體積產(chǎn)生期望的反 應(yīng)。
[0050] 可根據(jù)不同的參數(shù)，特別是對象的狀態(tài)以及他們的重量挑選給予至對象的氫化可 的松的劑量。其他因素包括期望的治療時長。在施用起始劑量時對象中的反應(yīng)不足的情況 下，可采用患者耐受性允許程度的較高劑量（或通過不同的、更局部化的遞送途徑的有效 更高劑量）。
[0051] 給予氫化可的松制劑至除人外的哺乳動物（例如，用于檢測目的或獸醫(yī)治療目 的），在基本上與上述相同的條件下進(jìn)行，盡管劑量將根據(jù)治療動物的大小而變化。如本文 所用，對象為哺乳動物，優(yōu)選為人，并且包括非人的靈長類、牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓或 嚙齒類。
[0052] 給藥時，氫化可的松制劑以藥學(xué)可接受的量和藥學(xué)可接受的組合物給藥。術(shù)語"藥 學(xué)可接受的"指不干擾活性成分的生物活性效力的無毒物質(zhì)。此類制劑可常規(guī)地含有鹽、緩 沖劑、防腐劑、相容性載體以及任選的其他治療劑。當(dāng)用于藥物時，所述鹽應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)可接 受的，但非藥學(xué)可接受的鹽可常規(guī)地用于制備其藥學(xué)可接受的鹽，并且不排除在本發(fā)明范 圍外。此類藥理學(xué)和藥學(xué)可接受的鹽包括但不限于從以下酸制備的那些：鹽酸、氫溴酸、硫 酸、硝酸、磷酸、馬來酸、醋酸、水楊酸、檸檬酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸等。另外，藥學(xué)可接受的 鹽可制備為堿金屬鹽或堿土鹽如鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。
[0053] 如有需要，氫化可的松制劑可與藥學(xué)可接受的載體組合。如本文所用，術(shù)語"藥學(xué) 可接受的載體"指一種或多種相容性固體或液體填充物、稀釋劑或包封物質(zhì)，其適于給予至 人，且通常為惰性的。術(shù)語"載體"表示有機(jī)或無機(jī)成分，其為天然的或合成的，與活性成分 組合以促進(jìn)應(yīng)用。藥物組合物的成分還能以彼此之間不產(chǎn)生實質(zhì)上損害所需藥物效力的相 互作用的方式，與氫化可的松彼此融合。
[0054] 多顆粒核基質(zhì)可與藥學(xué)可接受的賦形劑組合，所述賦形劑可包括：(a)填充物如 乳糖、甘露糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、淀粉、預(yù)凝膠化淀粉；(b)粘合劑如羥丙基纖維素、聚 乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯；(c)粉末增流劑如膠狀二氧化硅；（d)潤滑劑如硬脂酸鎂、硬 脂酰富馬酸鈉；（e)崩解劑如淀粉乙醇酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮，和（f)抗粘著劑如滑石。
[0055] 氫化可的松制劑可含有合適的溶解增強(qiáng)劑和緩沖劑。氫化可的松制劑還可任選地 含有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相容性防腐劑或化學(xué)和物理穩(wěn)定劑。
[0056] 在本發(fā)明的替代性優(yōu)選實施方案中，氫化可的松可替代醋酸可的松。
[0057] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了本發(fā)明的用于治療腎上腺功能障礙的藥物組合 物。
[0058] 優(yōu)選地，腎上腺功能障礙由選自以下的疾病狀況引起：原發(fā)性或二發(fā)性或三發(fā)性 腎上腺衰竭、先天性腎上腺增生、遲發(fā)性先天性腎上腺增生、多囊卵巢衰竭、糖皮質(zhì)激素可 抑制性醛固酮增多癥（GRA)。
[0059] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述疾病狀況為三發(fā)性腎上腺功能不全。
[0060] 三發(fā)性腎上腺功能不全為由先前的類固醇治療或庫欣氏癥候群引起的腎上腺功 能不全。對于三發(fā)性腎上腺功能不全，治療方案可用于傳統(tǒng)的腎上腺功能不全，但同時可能 需要使對象停止使用類固醇，并嘗試恢復(fù)腦垂體腎上腺通路，例如類固醇撤藥。在該情形 下，治療方案將在夜間給予本發(fā)明的延遲制劑，以再造皮質(zhì)醇的夜間分泌并逐漸停用劑量 來允許恢復(fù)腦垂體腎上腺通路。這類方案可應(yīng)用于不同的適應(yīng)證，例如針對炎性疾病如風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎或在癌癥治療中具有一段時間的高劑量類固醇的患者。通常，治療方案將允許 從三發(fā)性腎上腺功能不全或腦垂體腎上腺通路的部分抑制恢復(fù)。
[0061] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，腎上腺功能障礙由先天性腎上腺功能障礙引起。
[0062] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述組合物在20:00時-24:00時給藥；優(yōu)選地，第二 組合物在06:00時-10:00時給藥。
[0063] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了治療對象中的腎上腺功能不全的方法，所述對象 具有腎上腺皮質(zhì)醇分泌缺陷或患有糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥（GRA)，所述方法包 括如下或由如下組成：
[0064] i)在20:00時-24:00時給予本發(fā)明的第一組合物；和
[0065] ii)在06:00時-10:00時給予本發(fā)明的第二組合物，其中第一和第二組合物的組 合再造皮質(zhì)醇分泌的正常生理節(jié)律，從而以生理方式控制腎上腺功能不全。
[0066] 根據(jù)本發(fā)明又一個方面，提供了治療腎上腺功能不全或糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮 增多癥的治療方案，包括如下或由如下組成：提供本發(fā)明的第一組合物至患有腎上腺功能 不全的對象并在20:00時-24:00時給予所述第一組合物；以及提供本發(fā)明的第二組合物并 在06:00時-10:00時給予至所述相同的對象，用于控制腎上腺功能不全。
[0067] 在本發(fā)明的優(yōu)選方法或用途中，所述第一和第二組合物包含l_60mg的氫化可的 松；優(yōu)選約5-40mg的氫化可的松；優(yōu)選在夜間給予三分之二，并在早晨給予三分之一，例如 夜間50-70%和早晨30-50%。
[0068] 在本發(fā)明的優(yōu)選方法或用途中，腎上腺功能不全由選自以下的疾病狀況引起：原 發(fā)性或二發(fā)性或三發(fā)性腎上腺衰竭、先天性腎上腺增生、遲發(fā)性先天性腎上腺增生、多囊卵 巢衰竭或阿狄森氏病。
[0069] 根據(jù)本發(fā)明的其他方面，提供了本發(fā)明的藥物組合物用于治療炎性疾病或狀況。
[0070] 優(yōu)選地，所述炎性疾病或狀況由自身免疫疾病引起。
[0071] 存在大量的展現(xiàn)慢性炎性組分的疾病。這些包括但不限于：炎性關(guān)節(jié)?。ɡ?， 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛（PMR)骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)）、慢性炎性結(jié)締組織 ?。ɡ?，全身性紅斑狼瘡、硬皮病、干燥綜合征（Sjorgen' s Syndrome)、多肌炎和皮肌 炎、血管炎、混合性結(jié)締組織?。∕CTD)、肌腱炎、滑膜炎、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、骨髓炎和牛皮 癬）；慢性炎性肺病（例如，哮喘、慢性呼吸道疾病、肺炎、纖維性肺泡炎、慢性支氣管炎、 慢性阻塞性肺?。–0PD)、支氣管擴(kuò)張、氣腫、硅肺和其他塵肺病和結(jié)核?。宦匝仔阅c病 和胃腸道炎性疾?。ɡ?，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏?。?；慢性神經(jīng)性炎性疾病（例如， 慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)根神經(jīng)病、慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病、多發(fā)性硬化、格林巴利綜合 征（Guillan-Barre Syndrome)和重癥肌無力（myasthemia gravis));其他炎性疾?。ɡ?如，乳腺炎、蹄葉炎、喉炎、慢性膽囊炎、橋本氏甲狀腺炎、炎性乳腺?。?；傷□中植人的外來 體引起的慢性炎癥；并且包括慢性炎性腎臟疾病，包括新月體性腎小球腎炎、狼瘡性腎炎、 ANCA相關(guān)的腎小球性腎炎、局灶性節(jié)段性壞死腎小球性腎炎、IgA腎病、膜增生性腎小球腎 炎、冷球蛋白血癥和腎小管間質(zhì)性腎炎。糖尿病性腎病還可具有慢性炎性組分，并且慢性炎 性反應(yīng)涉及移植器官的排斥。顯然許多疾病具有炎性組分，其中許多為自身免疫疾病。
[0072] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述炎性疾病為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性多肌痛。
[0073] 在本發(fā)明的替代性實施方案中，所述炎性疾病為炎性腸病。
[0074] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述炎性腸病選自：克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膠 原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、白塞氏（Behcet' s)結(jié)腸 炎。
[0075] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述炎性腸病為克羅恩氏病。
[0076] 在本發(fā)明的其他優(yōu)選實施方案中，所述炎性腸病為潰瘍性結(jié)腸炎。
[0077] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述組合物在睡覺前給藥，例如在20:00時-24:00 時。
[0078] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了治療對象中的炎性疾病或狀況的方法，所述對象 患有所述疾病或狀況，所述方法包括如下或由如下組成：在睡覺前給予有效量的至少一種 本發(fā)明的組合物，其中所述一種或多種組合物不抑制皮質(zhì)醇分泌的正常生理節(jié)律，并控制 所述炎性疾病或狀況。
[0079] 在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所述疾病為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0080] 在本發(fā)明的替代性優(yōu)選實施方案中，所述疾病為炎性腸病。
[0081] 優(yōu)選地，炎性腸病為克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎。
[0082] 在本發(fā)明的優(yōu)選方法或用途中，所述第一和第二組合物包含l_60mg的氫化可的 松；優(yōu)選約5-40mg的氫化可的松；最優(yōu)選20-30mg的氫化可的松。
[0083] 在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，本發(fā)明的所述組合物每夜提供一次。
[0084] 根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了本發(fā)明的藥物組合物，其中所述組合物提供了 氫化可的松的延遲釋放，以重置和重新調(diào)整皮質(zhì)醇在治療抑郁癥或抑郁癥相關(guān)疾病狀況中 的生理節(jié)律。
[0085] 可從重新調(diào)整皮質(zhì)醇分泌獲益的疾病或狀況包括但不限于：抑郁癥、睡眠障礙、疲 乏、飲食異常、成癮、焦慮、免疫反應(yīng)、炎癥、關(guān)節(jié)炎、哮喘、時差綜合征。
[0086] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述應(yīng)用為治療抑郁癥或造成抑郁癥的狀況，或類 似疾病狀況。
[0087] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述抑郁癥為臨床抑郁癥。
[0088] 在本發(fā)明又一優(yōu)選實施方案中，所述抑郁癥為反應(yīng)性抑郁癥。
[0089] 在本發(fā)明還一優(yōu)選實施方案中，所述抑郁癥為產(chǎn)后抑郁癥。
[0090] 在本發(fā)明又一優(yōu)選實施方案中，所述疾病狀況或不適選自：慢性疲勞綜合征；肌 痛性腦炎；時差綜合征；輪班工作綜合征、人過胖導(dǎo)致的抑郁癥；節(jié)食導(dǎo)致的抑郁癥；治療 煙癖導(dǎo)致的抑郁癥；治療酒癖導(dǎo)致的抑郁癥；治療藥癮（例如，可卡因、海洛因）導(dǎo)致的抑 郁癥；治療季節(jié)性情緒失調(diào)或類似疾病狀況。
[0091] 在本發(fā)明的其他優(yōu)選實施方案中，所述疾病狀況由給予抗精神病藥引起。
[0092] 在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所述抗精神病藥選自：氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平或 舍吲哚。
[0093] 根據(jù)本發(fā)明又一個方面，提供了制備延遲釋放氫化可的松制劑的方法，包括以下 步驟：
[0094] i)配制懸液，其在含有媒介物中包含氫化可的松和粘合劑；
[0095] ii)提供微粒載體；
[0096] iii)將氫化可的松懸液涂覆于微粒載體以包被所述載體；
[0097] iv)干燥氫化可的松包被的微粒載體；
[0098] V)提供包含延遲釋放聚合物的膠體溶液，其中所述延遲釋放聚合物為單一的或混 合的pH敏感性腸溶聚合物、溶劑或溶劑混合物、抗粘著劑/助流劑和增塑劑；
[0099] vi)將（v)中形成的溶液涂覆于干燥的vii)中的微粒載體；以及任選地 [0100] viii)將完成的制劑包封成單位劑量形式。
[0101] 在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所述粘合劑包括聚維酮。
[0102] 在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所述微粒載體為微晶纖維素或糖珠。
[0103] 在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所述混合的延遲釋放聚合物包含Eudragit S100和 Eudragit L100 的混合物。
[0104] 優(yōu)選地，Eudragit S100 和 Eudragit L100 以約 4:1 的比例混合。
[0105] 在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所述增塑劑為癸二酸二丁酯。
[0106] 在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所述抗粘著劑/助流劑為滑石。
[0107] 在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，氫化可的松和粘合劑溶液作為噴霧劑施用。
[0108] 在本發(fā)明方法的優(yōu)選方法中，所述延遲釋放聚合物溶液作為噴霧劑施用。
[0109] 根據(jù)本發(fā)明又一個方面，提供了根據(jù)本發(fā)明方法制備的藥物制劑。
[0110] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，提供的氫化可的松終濃度為通過本方法形成的組合 物的 2-10% w/w、5-8% w/w 或約 6% w/w。
[0111] 在本申請文件的整個說明書和權(quán)利要求中，詞語"包括（comprise)"和"含有 (contain) "以及這些詞語的變形，例如"包括（comprising) "和"包括（comprises) "意指 "包括但不限于"，并且不試圖（且不）排除其他部分、添加物、組分、整數(shù)或步驟。
[0112] 在本申請文件的整個說明書和權(quán)利要求中，單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)，除非上下文另有 要求。具體而言，當(dāng)使用不定冠詞時，申請文件應(yīng)當(dāng)理解為包括復(fù)數(shù)以及單數(shù)形式，除非上 下文另有要求。
[0113] 結(jié)合本發(fā)明的具體方面、實施方案或?qū)嵗枋龅奶卣?、整?shù)、特性、化合物、化學(xué)部 分或基團(tuán)應(yīng)當(dāng)理解為適用于本文描述的任何其他方面、實施方案或?qū)嵗?，除非與其不相容。
[0114] 現(xiàn)在將僅通過實例并參照以下附圖描述本發(fā)明的實施方案：
[0115] 圖1 :闡示了健康志愿者的24小時節(jié)律譜分析；
[0116] 圖2A :闡示了延遲和緩釋氫化可的松制劑[DIURF-001]相比圖2B(其闡示了延遲 釋放氫化可的松制劑[DIURF-006])的體外溶解圖譜；
[0117] 圖3 :闡示了延遲和緩釋氫化可的松制劑與延遲釋放氫化可的松制劑的藥代動力 學(xué)比較；和
[0118] 圖4為延遲氫化可的松圖譜相比正常節(jié)律圖譜，以闡示使用氫化可的松的延遲制 劑來重建皮質(zhì)醇的節(jié)律釋放。
[0119] 圖5 :對于夜間（23:00時）以單一劑量5mg、10mg和20mg給藥的Chronocort?, 氫化可的松平均血漿濃度相對于時間的曲線圖。
[0120] 圖6 :對于以30mg的累積劑量（夜間（23:00時）給藥20mg，且早晨（7:00時）給 藥l〇mg)給藥的Chronocort?,氫化可的松平均血漿濃度相對于時間的曲線圖。對皮質(zhì)醇 (Debono et al.，2009)和氫化可的松即時釋放片劑（來自研究DIUR-001)的標(biāo)準(zhǔn)公布數(shù)據(jù) 進(jìn)行比較。
[0121] 圖7 :針對涵蓋5mg-30mg劑量范圍的曲線（AUC〇-t)下面積，比較從Chronocort? 制劑暴露的氫化可的松。
[0122] 定義
[0123] "控制釋放"是通過劑量形式遞送的藥物釋放譜，通常通過零級或一級，目的是維 持血流中的藥物水平，其在給藥間隔中隨時間保持不變。
[0124] "延遲釋放"是通過劑量形式遞送的藥物釋放譜，其特征在于在主要的藥物釋放階 段前的起始階段完全無藥物釋放或非常低的藥物釋放，通常小于或等于劑量形式中10%的 總劑量。
[0125] "緩釋"是通過劑量形式遞送的藥物釋放譜，通常通過一級或假一級，目的是維持 持續(xù)釋放以便給藥頻率小于或等于以即時釋放劑量形式得到的一半。
[0126] "腸溶聚合物"是同聚物或共聚物或它們的混合物，其在含水介質(zhì)中具有pH依賴性 溶解性，特征通常在于在酸性條件（PH1-4)下具低水溶性，且在弱酸性條件及更高（pH>5) 下具較高水溶性。目的是保護(hù)藥劑在腸的酸性胃部環(huán)境中免于聚合物溶解介導(dǎo)的釋放。
[0127] "Eudragit L100"是定義的聚甲基丙烯酸酯[CAS號：2506-15-1]與化學(xué)組合物： 聚（甲基丙烯酸、甲基甲基丙烯酸酯）以1:1比例的混合物。
[0128] "Eudragit S100"是定義的聚甲基丙烯酸酯[CAS號：25086-15-1]與化學(xué)組合物： 聚（甲基丙烯酸、甲基甲基丙烯酸酯）以1:2比例的混合物。
[0129] 術(shù)語"多顆粒"和"微粒"可互換使用，且在形式和功能上彼此等同。
[0130] 材料和方法
[0131] 制備方法
[0132] 制劑DIURF-001的制備方法包括步驟1-4。
[0133] 制劑DIURF-006的制備方法僅包括步驟1、3和4。
[0134] 工藝步驟1 :制各氧化可的松何被的Cellets?的描沭
[0135] ?稱出相關(guān)量的所需物質(zhì)。
[0136] ?將聚維酮加至水中，并使用頂置式攪拌器混合約5分鐘。
[0137] ?向聚維酮溶液中加入氫化可的松，并使用合適的拌勻器拌勻。混合直到均勻（約 30分鐘）。
[0138] ?去除拌勻器并用頂置式攪拌器替代。確保懸液在整個噴射過程中得到混合。
[0139] ?以Wurster附加裝置和保留籃裝配流化床干燥器（例如：Glatt GPCG3)。
[0140] ?將Cellets?放入流化床干燥器中，并流化直到產(chǎn)物溫度超過20°c。
[0141] ?將Wurster附加裝置設(shè)定至25mm高，同時流化Cellets?。
[0142] ?使用以下參數(shù)噴射API溶液：-
[0143] 霧化空氣=?1.8bar
[0144] 過濾振蕩器=15秒每30秒
[0145] 入口空氣溫度=40°C
[0146] 入口空氣體積=60m3/sec
[0147] 泵速=?15g/min (對于最初30分鐘），其后為?18g/min。
[0148] [使用：對于上述操作,400 μ m保留籃]
[0149] ?以重量計根據(jù)懸液噴射在樣品批次上的量來確定終點。
[0150] ?在噴射過程完成后，將氫化可的松包被的Cellets?保持流化30分鐘，以允許它 們充分干燥。
[0151] ?通過1. 4mm篩來篩選氫化可的松包被的Cellets?，這將去除任何團(tuán)聚體。
[0152] 工藝步驟2 :緩釋涂層的描沭
[0153] ?稱出相關(guān)量的所需物質(zhì)。
[0154] ?以足以制造出漩渦但不溢出的速度，使用頂置式攪拌器將異丙醇、丙酮、 Eudragit RL100/RS100混合在一起?；旌现钡降玫饺芤?。
[0155] ?向所述溶液中加入癸二酸二丁酯、純凈水和滑石，并在整個包被過程中繼續(xù)混合 以保持滑石懸浮。
[0156] ?用Wurster附加裝置和保留籃裝配流化床干燥器。
[0157] ?將氫化可的松包被的Cellets? (來自單元工藝1)放入流化床干燥器中，并流化 直到產(chǎn)物溫度達(dá)到20°C -25°C。
[0158] ?將Wurster附加裝置設(shè)定至25mm高，同時流化氫化可的松包被的Cellets?。
[0159] ?使用以下參數(shù)噴射聚合物懸液：_
[0160] 霧化空氣=?1.8bar
[0161] 過濾振蕩器=15秒每30秒
[0162] 入口空氣溫度=25 °C
[0163] 入口空氣體積=60m3/sec
[0164] 泵速=?15g/min (對于最初30分鐘）。其后為?18g/min。
[0165] [使用：對于上述操作，400 μ m保留籃]
[0166] ?以重量計根據(jù)懸液噴射在樣品批次上的量來確定終點。
[0167] ?一旦達(dá)到終點，即停止噴射懸液，并從流化床干燥器去除氫化可的松緩釋包被的 Cel lets?。
[0168] ?通過1. 4mm篩來篩選氫化可的松緩釋包被的Cellets?,這將去除任何團(tuán)聚體。
[0169] ?將約1%重量的滑石加入至氫化可的松緩釋包被的Cellets?,以降低任何粘著 的可能性。
[0170] 工藝步驟3 :腸溶（延遲釋放）涂層的描沭
[0171] ?稱出相關(guān)量的所需物質(zhì)。
[0172] ?以足以制造出漩渦但不溢出的速度，使用頂置式攪拌器將異丙醇、丙酮、 Eudragit S100和L100混合在一起?；旌现钡降玫饺芤?。
[0173] ?向溶液中加入癸二酸二丁酯、水和滑石，并在整個包被過程中繼續(xù)混合以保持滑 石懸浮。
[0174] ?用Wurster附加裝置和保留籃裝配流化床干燥器。
[0175] ?將氫化可的松緩釋包被的Cellets?i文入流化床干燥器中，并流化直到產(chǎn)物溫度 達(dá)到 20°C -25°C。
[0176] ?將Wurster附加裝置設(shè)定至25mm高，同時流化氫化可的松緩釋包被的 Cellets?。
[0177] ?使用以下參數(shù)噴射聚合物懸液：-
[0178] 霧化空氣=?1.8bar
[0179] 過濾振蕩器=15秒每30秒
[0180] 入口空氣溫度=25 °C
[0181] 入口空氣體積=60m3/sec
[0182] 泵速=?15g/min (對于最初30分鐘）。其后為?18g/min。
[0183] [使用：對于上述操作，400 μ m保留籃]
[0184] ?以重量計根據(jù)懸液噴射在樣品批次上的量來確定終點。
[0185] ?一旦達(dá)到終點，即停止噴射懸液，并從流化床干燥器去除氫化可的松緩釋和延遲 釋放包被的Cellets?。
[0186] ?通過1. 4mm篩來篩選氫化可的松延遲釋放和緩釋包被的Cellets'?,這將去除任 何團(tuán)聚體。
[0187] ?將約1%重量的滑石加入至氫化可的松延遲釋放和緩釋包被的Cellets'?，以降 低任何粘著的可能性。
[0188] 工藝步驟4 :封裝、散貨何裝和標(biāo)記的描沭
[0189] ?裝配封裝機(jī)器。
[0190] ?用氫化可的松延遲釋放和緩釋包被的Cellets? (來至單元工藝3)填充料斗。
[0191] ?用空大小00膠囊殼填充膠囊固定器。
[0192] 將機(jī)器設(shè)定為填充所需的填充重量。
[0193] 溶解方法
[0194] 使用USP裝置I (籃）進(jìn)行氫化可的松控制釋放多顆粒的溶解檢測，采用總共 900mL的溶解介質(zhì)，包括隨后兩次依次進(jìn)行的介質(zhì)改變，并且籃速為lOOrpm。最初在700mL 的模擬胃液（USP，pHl. 2)中進(jìn)行溶解2小時，然后進(jìn)一步在調(diào)節(jié)至pH6. 0(通過加入150mL 預(yù)熱的〇. 18M正磷酸三鈉十二水合物緩沖液）的850mL介質(zhì)中溶解1小時，然后在調(diào)節(jié)至 pH7. 2 (通過加入50mL預(yù)熱的0. 23M正磷酸三鈉十二水合物緩沖液）的900mL介質(zhì)中溶解。
[0195] 氫化可的松的檢測
[0196] 使用以下方法測定在多顆粒形式中的和在溶解評估期間釋放的氫化可的松的濃 度。將氫化可的松溶液稀釋在包含四氫呋喃/水（20 :80v/v)的流動相溶液中。將產(chǎn)生的 溶液載入 HPLC，以 Phenomenex Luna 柱 018(2)，5以111，15〇1111]?4.61111]1裝配，在45°(1|平衡。使 用等度條件采用四氫呋喃/水（20 :80v/v)作為流動相以1.5mL/分鐘的流速運行樣品。通 過UV在254nm的波長下檢測。 實施例
[0197] 實施例1
[0198] 在健康志愿者中分析了人對象中皮質(zhì)醇的節(jié)律分泌。通過液相色譜-質(zhì)譜 (LC-MS)測量皮質(zhì)醇。計算了皮質(zhì)醇水平的幾何平均數(shù)（黑線）；參見圖1。頂部灰線為幾 何平均數(shù)的第90百分位數(shù)，并且底部灰線為幾何平均數(shù)的第10百分位數(shù)。樣品以20min 間隔獲得。使用Waters Xevo質(zhì)譜儀用Acquity uPLC系統(tǒng)（定量限為0.01yg/dl或 0. 3nmol/l，且低皮質(zhì)醇水平處相對標(biāo)準(zhǔn)偏差〈15%，而中等和高皮質(zhì)醇水平處〈10% )測量 了 28名健康志愿者的24h皮質(zhì)醇譜。皮質(zhì)醇分泌的生理節(jié)律得到清晰顯示，其峰值水平在 06:00-09:00時，皮質(zhì)醇水平維持在高于100nmol/l直到約19:00時；參見圖1。
[0199] 實施例2
[0200] 圖2闡示了緩釋且延遲釋放氫化可的松制劑與延遲釋放制劑的體外溶解。圖2A 顯示了藥物釋放開始前約3小時延遲時間，隨后為約8-10小時的藥物緩釋階段。相反，在 圖2B中，延遲釋放氫化可的松制劑的體外溶解圖譜顯示了藥物釋放開始前類似的3小時延 遲時間，其后為氫化可的松的即時釋放。
[0201] 實施例3
[0202] 圖3中闡示了在健康人志愿者（η = 6)中，30mg僅延遲的氫化可的松制劑相比 30mg延遲-緩釋的氫化可的松制劑的體外藥代動力學(xué)比較。分析通過LC-MS進(jìn)行，且針對 已在圖1中顯示的正常節(jié)律皮質(zhì)醇譜進(jìn)行比較。比較闡述如下：
[0203] 正常：
[0204] · AUC/ 生物利用度=4697nM. hr
[0205] · C最大=451. 5nMol/l
[0206] · T 最大=07:52h
[0207] 延遲釋放制劑：
[0208] ?延遲的AUC/生物利用度=4595nm. hr(98%相比正常）
[0209] · C最大=507. OnMol/1
[0210] ·Τ 最大= 08:00h
[0211] 延遲-緩釋制劑：
[0212] · AUC/生物利用度=1628nM. hr(35%相比正常）
[0213] · C最大=159nMol/l
[0214] ?1'最大=05:0011
[0215] 相比延遲和緩釋制劑，延遲釋放氫化可的松制劑具有更大的、更晚的和更 大的AUC。這些結(jié)果基于圖2A和2B中顯示的以及現(xiàn)有技術(shù)中的體外溶解數(shù)據(jù)是預(yù)期不到 的，現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)了為氫化可的松制劑提供必需的釋放譜以再造皮質(zhì)醇分泌的生理節(jié)律需 要提供延遲和緩釋制劑?？梢灶A(yù)期，相比延遲和緩釋制劑，僅延遲制劑將產(chǎn)生更早的和 非持續(xù)性的吸收譜。然而，相比延遲-緩釋制劑，于體內(nèi)，在人中，僅延遲的制劑具有更晚的 、更持久的吸收和更大的AUC，并重復(fù)了正常夜間皮質(zhì)醇譜。這圖示在圖4中，其顯示了 30mg延遲制劑的幾何平均值和第10及第90百分位數(shù)皮質(zhì)醇水平，該水平與正常皮質(zhì)醇水 平（也顯示為幾何平均值和第10及第90百分位數(shù)）重疊。
[0216] 實施例4
[0217] 在28名健康志愿者中進(jìn)行了開放標(biāo)記的、隨機(jī)化的、單次劑量交叉研究，以定征 Chronocort? (制劑DIURF-006)的藥代動力學(xué)，以證明與皮質(zhì)醇的生理節(jié)律擬合的緊密 度。篩選健康志愿者并登記入研究?；镜娜脒x標(biāo)準(zhǔn)為健康男性對象年齡為18-60歲，其 不輪班工作且沒有臨床顯著的全身感染和/或氫化可的松/地塞米松的過敏/敏感史。 每名對象接受4次Chronocort? (制劑DIURF-006)，間隔1周清除期。在每次給予的 Chronocort? 劑量為以下之一 ：5mg、10mg 或 2〇mg(在 23:00 時給予）或 3〇mg(在 23:00 時給予20mg，和在第二天7:00時給予10mg)。在每次給予Chronocort?前，對每名對象給 予地塞米松（lmg，約4-6次每小時間隔）以抑制皮質(zhì)醇的內(nèi)源性釋放。在確定的時間點進(jìn) 行藥代動力學(xué)取樣，在每次Chronocort?給藥后經(jīng)過約24小時的時間。
[0218] 使用驗證的高壓液相色譜質(zhì)譜儀（LC-MS)檢測確定氫化可的松的血漿濃度。使用 WinNonlin Professional (版本5. 2.1)進(jìn)行藥代動力學(xué)參數(shù)分析。針對氫化可的松即時 釋放片劑（來自研究DIUR-001的歷史內(nèi)部數(shù)據(jù)）和健康個體的參考性標(biāo)準(zhǔn)皮質(zhì)醇譜（由 Debono et al·，2009發(fā)表），進(jìn)行Chronocort?!的藥代動力學(xué)譜比較。
[0219] 以單次劑量的5mg、10mg和20mg (在23:00時）給予Chronocort?!的藥代動力學(xué) 譜顯示在圖5中。所有譜圖均顯示特征性的給藥后最初2-4小時的延遲釋放時段，然后為 血漿濃度逐漸上升達(dá)到最大濃度（C 4±)，通常在給藥后7小時左右。
[0220] 以30mg的累積劑量（23:00時，20mg和7:00時，10mg)給予Chronocort?!的藥代 動力學(xué)譜顯示在圖6中。在相同的圖中比較了與健康個體中皮質(zhì)醇的標(biāo)準(zhǔn)節(jié)律譜擬合的緊 密度。還顯示了氫化可的松即時釋放片劑的參考藥代動力學(xué)譜，以闡示相比常規(guī)的氫化可 的松即時釋放制劑，Chronocort?與標(biāo)準(zhǔn)皮質(zhì)醇譜擬合的緊密度的顯著改善。
[0221] 來自不同劑量的Chronocort?的氫化可的松暴露比例顯示在圖7中。可以看到 在5mg-30mg的劑量范圍中，來|'丨Chronocort?制劑的氫化可的松暴露基本上為線性的。
[0222] 表1延遲釋放制劑[DIURF-006]氫化可的松修飾的釋放膠囊制劑，劑量強(qiáng)度： 5mg、10mg、20mg 和 30mg
[0223]

【權(quán)利要求】
1. 適于經(jīng)口給藥的藥物組合物，其包含：包含氫化可的松和載體的核，以及與所述核 接觸的包含延遲釋放聚合物的層，其中所述延遲釋放聚合物為單一的或混合的pH敏感性 腸溶聚合物，并且適于從所述核延遲釋放氫化可的松，特征在于所述核包含微晶纖維素，其 為所述組合物的75-85% w/w。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述核包含微晶纖維素顆粒，其中所述顆粒的直 徑為 200 μ m-1200 μ m。
3. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述顆粒的直徑為500 μ m-800 μ m。
4. 如權(quán)利要求1-3中任一項所述的組合物，其中所述核包含所述組合物的80-82% w/ w的微晶纖維素，或基本上由所述組合物的80-82% w/w的微晶纖維素組成。
5. 如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述核包含所述組合物的約81 % w/w的微晶纖維 素，或基本上由所述組合物的約81% w/w的微晶纖維素組成。
6. 如權(quán)利要求1-5中任一項所述的組合物，其中氫化可的松在所述核內(nèi)或在所述核上 存在的濃度為所述組合物的2-10% w/w。
7. 如權(quán)利要求6所述的組合物，其中氫化可的松在所述核內(nèi)或在所述核上存在的濃度 為所述組合物的5-8% w/w。
8. 如權(quán)利要求6或7所述的組合物，其中氫化可的松的濃度為所述組合物的約6% w/ Wo
9. 如權(quán)利要求1-8中任一項所述的組合物，其中氫化可的松與粘合劑一起存在于所述 核內(nèi)或在所述核上。
10. 如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述粘合劑為聚維酮，并且聚維酮的濃度為所述 組合物的〇· 5-4. 0% w/w。
11. 如權(quán)利要求10所述的組合物,其中聚維酮的濃度為所述組合物的1. 5-3. 0% w/w。
12. 如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述粘合劑為聚維酮，并且提供的聚維酮濃度 為所述組合物的約1. 8% w/w。
13. 如權(quán)利要求1-12中任一項所述的組合物，其中所述延遲釋放層為單一的或混合的 腸溶聚合物，其中所述組合物在PH5. 5-7. 0或pH6. 0-6. 8溶解。
14. 如權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述一種或多種腸溶聚合物選自：丙烯酸和/ 或聚[甲基]丙烯酸聚合物、醋酸琥珀酸纖維素或聚乙烯醋酸酯鄰苯二甲酸酯。
15. 如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述多種腸溶聚合物為銨基甲基丙烯酸酯共聚 物。
16. 如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述一種或多種腸溶聚合物為甲基丙烯酸衍生 物。
17. 如權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述腸溶聚合物基本上由Eudragit S100和 Eudragit L100的混合物組成。
18. 如權(quán)利要求17所述的組合物，其中Eudragit S100和Eudragit L100的比例為約 4:1〇
19. 如權(quán)利要求13-18中任一項所述的組合物，其中提供的所述一種或多種腸溶聚合 物為所述組合物的5-10% w/w。
20. 如權(quán)利要求19所述的組合物，其中提供的所述一種或多種腸溶聚合物優(yōu)選為所述 組合物的6-8% w/w。
21. 如權(quán)利要求20所述的組合物，其中提供的所述一種或多種腸溶聚合物為所述組合 物的約7% w/w。
22. 如權(quán)利要求1-21中任一項所述的組合物，其中所述腸溶聚合物層包含增塑劑。
23. 如權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述增塑劑為癸二酸二丁酯。
24. 如權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述腸溶聚合物層中的癸二酸二丁酯的濃度為 所述組合物的0. 5-1. 0% w/w。
25. 如權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述腸溶聚合物層中的癸二酸二丁酯的濃度為 所述組合物的約0. 7 % w/w。
26. 適于經(jīng)口給藥的藥物組合物，其包含： 包含氫化可的松和載體的核； 包含與所述核接觸的延遲釋放聚合物的層，其中所述延遲釋放聚合物為pH敏感性腸 溶聚合物，其為Eudragit L100和Eudragit S100[l:4]的混合物，并且為所述組合物的約 6-7% w/w，其適于從所述核延遲釋放氫化可的松。
27. 如權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述組合物基本上由核和表1中所示的延遲釋 放層組成。
28. 如權(quán)利要求1-27中任一項所述的藥物組合物，用于治療腎上腺功能障礙。
29. 如權(quán)利要求28所述的組合物，其中腎上腺功能障礙由選自以下的疾病狀況引起： 原發(fā)性或二發(fā)性或三發(fā)性腎上腺衰竭、先天性腎上腺增生、遲發(fā)性先天性腎上腺增生、多囊 卵巢衰竭、糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥（GRA)。
30. 如權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述疾病狀況為三發(fā)性腎上腺功能不全。
31. 如權(quán)利要求30所述的組合物，其中腎上腺功能障礙由先天性腎上腺功能障礙引 起。
32. 如權(quán)利要求28-31中任一項所述的組合物，其中所述組合物在20:00時-24:00時 給藥；優(yōu)選在06:00時-10:00時給予第二組合物。
33. 治療對象中的腎上腺功能不全的方法，所述對象具有腎上腺皮質(zhì)醇分泌缺陷或患 有糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥（GRA)，所述方法包括如下或由如下組成： i) 在20:00時-24:00時給予權(quán)利要求1-27種任一項所述的第一組合物；和 ii) 在06:00時-10:00時給予權(quán)利要求1-27中任一項所述的第二組合物，其中第一和 第二組合物的組合再造了皮質(zhì)醇分泌的正常生理節(jié)律，從而以生理學(xué)方式控制腎上腺功能 不全。
34. 治療腎上腺功能不全或糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥的治療方案，包括如下或 由如下組成：為患有腎上腺功能不全的對象提供權(quán)利要求1-27中任一項所述的第一組合 物并在20:00時-24:00時給予所述第一組合物，以及提供權(quán)利要求1-27中任一項所述的 第二組合物并在06:00時-10:00時給予至所述相同的對象，用于控制腎上腺功能不全。
35. 如權(quán)利要求33或34所述的方法或方案，其中所述第一組合物包含約20mg氫化可 的松，并且所述第二組合物包含約l〇mg氫化可的松。
36. 如權(quán)利要求33-35中任一項所述的方法或方案，其中所述第一組合物在約23:00時 給藥，并且所述第二組合物在約07:00時給藥。
37. 如權(quán)利要求33-36中任一項所述的方法或方案，其中腎上腺功能不全由選自以下 的疾病狀況引起：原發(fā)性或二發(fā)性或三發(fā)性腎上腺衰竭、先天性腎上腺增生、遲發(fā)性先天性 腎上腺增生、多囊卵巢衰竭或阿狄森氏病。
38. 如權(quán)利要求1-27中任一項所述的藥物組合物，用于治療炎性疾病或狀況。
39. 如權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述炎性疾病或狀況由自身免疫疾病引起。
40. 如權(quán)利要求38或39所述的組合物，其中所述炎性疾病為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性多 肌痛。
41. 如權(quán)利要求38或39所述的組合物，其中所述炎性疾病為炎性腸病。
42. 如權(quán)利要求41所述的組合物，其中所述炎性腸病選自：克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸 炎、膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、白塞氏結(jié)腸炎。
43. 如權(quán)利要求38-42中任一項所述的組合物，其中所述組合物在睡覺前給藥。
44. 治療對象中的炎性疾病或狀況的方法，所述對象患有所述疾病或狀況，包括如下或 由如下組成：在睡覺前給予有效量的權(quán)利要求1-27中任一項所述的至少一種組合物，其中 所述一種或多種組合物不抑制皮質(zhì)醇分泌的正常生理節(jié)律，并控制所述炎性疾病或狀況。
45. 如權(quán)利要求38-44中任一項所述的方法或方案，其中所述第一和第二組合物包含 l-60mg的氫化可的松；優(yōu)選約5-40mg的氫化可的松；最優(yōu)選20-30mg的氫化可的松。
46. 如權(quán)利要求38-45中任一項所述的方法或方案，其中本發(fā)明的所述組合物每夜提 供一次。
47. 如權(quán)利要求1-27中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物提供了氫化可的 松的延遲釋放，以在抑郁癥或抑郁癥相關(guān)疾病狀況治療中重置和重新調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的生理節(jié) 律。
48. 如權(quán)利要求47所述的組合物，其中所述抑郁癥為臨床抑郁癥。
49. 如權(quán)利要求47所述的組合物，其中所述抑郁癥為反應(yīng)性抑郁癥。
50. 如權(quán)利要求47所述的組合物，其中所述抑郁癥為產(chǎn)后抑郁癥。
51. 如權(quán)利要求48所述的組合物，其中所述疾病狀況選自：慢性疲勞綜合征；肌痛性腦 炎；飛行時差綜合征；輪班工作綜合征、人過胖導(dǎo)致的抑郁癥；節(jié)食導(dǎo)致的抑郁癥；治療煙 癖導(dǎo)致的抑郁癥；治療酒癖導(dǎo)致的抑郁癥；治療藥癮導(dǎo)致的抑郁癥；治療季節(jié)性情緒失調(diào) 導(dǎo)致的抑郁癥。
52. 如權(quán)利要求51所述的組合物，其中所述疾病狀況由給予抗精神病藥引起。
53. 如權(quán)利要求52所述的組合物，其中所述抗精神病藥選自：氯氮平、奧氮平、利培酮、 喹硫平或舍吲哚。
54. 制備延遲釋放氫化可的松制劑的方法，包括以下步驟： i) 配制懸液，其包含于含水媒介物中的氫化可的松和粘合劑； ii) 提供微粒載體； iii) 將所述氫化可的松懸液涂覆于所述微粒載體，以包被所述載體； iv) 干燥所述氫化可的松包被的微粒載體； v) 提供包含延遲釋放聚合物的膠體溶液，其中所述延遲釋放聚合物為單一的或混合的 pH敏感性腸溶聚合物、溶劑或溶劑混合物、抗粘著劑/助流劑和增塑劑； vi) 將（v)中形成的溶液涂覆于干燥的vii)中的微粒載體；以及任選地 Viii)將完成的制劑以單位劑量形式封裝。
55. 如權(quán)利要求54所述的方法，其中所述粘合劑包括聚維酮。
56. 如權(quán)利要求54或55所述的方法，其中所述微粒載體為微晶纖維素或糖珠。
57. 如權(quán)利要求54-56中任一項所述的方法，其中所述混合的延遲釋放聚合物包含 Eudragit S100 和 Eudragit L100 的混合物。
58. 如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述混合的Eudragit S100和Eudragit L100的 比例為約4:1。
59. 如權(quán)利要求54-58中任一項所述的方法，其中所述增塑劑為癸二酸二丁酯。
60. 如權(quán)利要求54-59中任一項所述的方法，其中所述抗粘著劑/助流劑為滑石。
61. 如權(quán)利要求54-60中任一項所述的方法，其中氫化可的松和所述粘合劑溶液作為 噴霧劑施用。
62. 如權(quán)利要求54-61中任一項所述的方法，其中所述延遲釋放聚合物溶液作為噴霧 劑施用。
63. 通過權(quán)利要求54-62中任一項所述的方法制備的藥物組合物。
64. 如權(quán)利要求63所述的組合物，其中提供的氫化可的松的終濃度為通過所述方法形 成的組合物的2-10% w/w、5-8% w/w或約6% w/w。
【文檔編號】A61K31/573GK104105481SQ201380008921
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年2月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月13日
【發(fā)明者】希珀·華單, 理查德·羅斯, 馬丁·惠特克 申請人:戴爾諾有限公司