N-乙基-n-苯基-1,2-二氫-4,5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺、其制備和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一種藥物組合物，其含有拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽和化合物N-乙基-N-苯基-1,2-二氫-4,5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺或其鹽。
【專利說明】N-乙基-N-苯基-1, 2-二氫-4, 5-二-輕基-1 -甲基-2-氧 代-3-喹啉甲酰胺、其制備和用途
[0001] 本申請要求2012年2月16日提交的美國臨時申請第61/599, 680號的優(yōu)先權(quán)，所 述臨時申請的全部內(nèi)容特此以引用的方式并入本文中。
[0002] 本申請通篇參考各種公開、公開專利申請和專利。這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容特此以其 全文引用的方式并入本申請中，以便更充分地描述本發(fā)明涉及的目前先進(jìn)技術(shù)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 無

【背景技術(shù)】
[0004] 拉喹莫德（Laquinimod)是一種化合物，其在急性實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 (aEAE)模型中已經(jīng)顯示為有效的（美國專利第 6,077,851 號）。其化學(xué)名稱是N-乙 基-N-苯基-1，2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺，并且其化學(xué)注 冊號是248281-84-7。合成拉喹莫德和制備其鈉鹽的方法公開于美國專利第6, 077, 851號 中。合成拉喹莫德的另一方法公開于美國專利第6, 875, 869號中。包含拉喹莫德鈉的藥物 組合物公開于PCT國際申請公開第W0 2005/074899號中。
[0005] 拉喹莫德鈉具有高口服生物可用性并且已經(jīng)被推薦作為治療多發(fā)性硬化癥（MS) 的口服調(diào)配物。（波爾曼C. (Polman，C.)等人，（2005) "用拉喹莫德治療減少復(fù)發(fā)性MS中 活性MRI 損傷的出現(xiàn)（Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS)"，神經(jīng)病學(xué)（Neurology).64:987_991;桑德伯格-沃爾海姆 M(Sandberg-Wollheim Μ)等人（2005) "高劑量口服拉喹莫德在患者中的48周開放安全性 石開究（48-week open safety study with high-dose oral laquinimod in patients)，'， 多發(fā)性硬化癥(Mult Scler). ll:S154)〇研究還顯示拉喹莫德可以減少復(fù)發(fā)性MS中活性 MRI損傷的出現(xiàn)。（波爾曼C.等人，（2005)"用拉喹莫德治療減少復(fù)發(fā)性MS中活性MRI損 傷的出現(xiàn)"，神經(jīng)病學(xué).64:987-991)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種具有以下結(jié)構(gòu)的經(jīng)分離化合物：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種經(jīng)分離化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)：
或其鹽。
2. -種組合物，其包含具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：
其中所述組合物不含拉喹莫德或其鹽。
3. -種制備N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉 甲酰胺的方法，其包含使具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：
其中札是甲基、乙基、鹵素、]^0-3切-、-〇卩3、？卩-?110-、]^5-、-勵2或，(〇1 3)2， 當(dāng)札是甲基、乙基或_CF3時，與氧化劑反應(yīng)； 當(dāng)札是鹵素時，與堿反應(yīng)；或 當(dāng)札是 MeO-、EtO-或 pF-Ph〇-、MeS-、-N02 或-N(CH3)2 時，與路易斯酸（Lewis acid) 反應(yīng)。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中&是Me〇-。
5. 如權(quán)利要求3或4所述的方法，其中所述路易斯酸是A1C13。
6. 如權(quán)利要求3到5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是無水溶劑。
7. -種純化N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉 甲酰胺的方法，其包含以下步驟： a)使N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺 與酸酐在第一溶劑中反應(yīng)； b) 從步驟a)的反應(yīng)混合物中移除所述第一溶劑，獲得殘余油狀物； c) 將所述殘余油狀物溶解于第二溶劑中； d) 向來自步驟c)的溶液中添加堿性溶液； e) 從步驟d)的反應(yīng)混合物中獲得所述經(jīng)純化的N-乙基-N-苯基-1，2-二 氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述酸酐是乙酸酐。
9. 如權(quán)利要求7或8所述的方法，其中所述第一溶劑是乙酸酐。
10. 如權(quán)利要求7到9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第二溶劑是二氯甲烷。
11. 如權(quán)利要求7到10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述堿性溶液是NaOH溶液。
12. -種藥物組合物，其包含拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽和N-乙基-N-苯 基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺或其鹽，其中基于通過HPLC 方法的測定，N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰 胺相對于拉喹莫德的量以多于約〇. 02重量％并且少于約0. 50重量％的量存在于所述組合 物中。
13. 如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述組合物中N-乙基-N-苯基-1，2-二 氫-4, 5-二-輕基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的量相對于拉喹莫德的量少于約0. 10 重量％。
14. 如權(quán)利要求12或13所述的藥物組合物，其中N-乙基-N-苯基-1，2-二 氫-4, 5-二-輕基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的總量相對于拉喹莫德的量多于約 0. 05重量％。
15. 如權(quán)利要求12到14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其包含作為鈉鹽的拉喹莫德的藥 學(xué)上可接受的鹽。
16. 如權(quán)利要求12到15中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可 接受的載劑。
17. 如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述至少一種藥學(xué)上可接受的載劑是硬脂 酸鎂。
18. 如權(quán)利要求12到17中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其呈膠囊形式。
19. 如權(quán)利要求12到17中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其呈片劑形式。
20. 如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述片劑經(jīng)耐光性涂層涂布。
21. 如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述耐光性涂層是包含二氧化鈦的涂層。
22. -種藥物組合物，其包含拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽、至少一種藥學(xué)上可接受 的載劑和耐光性涂層，其中所述涂層對波長在310-400nm范圍內(nèi)的光具有耐性。
23. 如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述耐光性涂層是包含二氧化鈦的涂層。
24. 如權(quán)利要求22或23所述的藥物組合物，其是固體藥物組合物。
25. 如權(quán)利要求22到24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其呈片劑形式。
26. 如權(quán)利要求22到24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其呈膠囊形式。
27. 如權(quán)利要求12到27中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其在耐光性包裝中。
28. 如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中耐光性包裝是不透明泡殼包裝或不透明高 密度聚乙烯（HPDE)容器。
29. -種制備包含拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物的方法，其包含：使 拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種藥學(xué)上可接受的載劑在低光環(huán)境中混合以形 成所述藥物組合物。
30. 如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含相對于拉喹莫德的量 少于0. 5重量％的N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹 啉甲酰胺。
31. 如權(quán)利要求29或30所述的方法，其中所述拉喹莫德或所述其藥學(xué)上可接受的鹽與 液體混合以形成溶液。
32. 如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述液體是水。
33. 如權(quán)利要求31或32所述的方法，其中所述溶液與至少一種固體藥物賦形劑組合以 形成濕顆粒。
34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其進(jìn)一步包含在低光環(huán)境中干燥所述濕顆粒。
35. 如權(quán)利要求34所述的方法，其進(jìn)一步包含在低光環(huán)境中將所述經(jīng)干燥的顆粒壓縮 成片劑。
36. 如權(quán)利要求34所述的方法，其進(jìn)一步包含在低光環(huán)境中將所述經(jīng)干燥的顆粒填充 到膠囊中。
37. 如權(quán)利要求34到36中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述低光環(huán)境是非透明容器內(nèi)的環(huán) 境或僅存在黃色突光的環(huán)境。
38. -種制備包含拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載劑的 經(jīng)驗(yàn)證藥物組合物的方法，其包含： a) 獲得一批拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽； b) 使用適合設(shè)備測定N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧 代-3-喹啉甲酰胺于所述批次中的量；和 c) 僅當(dāng)所述批次經(jīng)測定相對于拉喹莫德的量具有少于約0. 50重量％ N-乙基-N-苯 基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺時，才從所述批次制備所 述藥物組合物。
39. 如權(quán)利要求38所述的方法，其中在步驟c)中，僅當(dāng)所述批次經(jīng)測定相對于拉喹莫 德的量具有少于約〇. 10重量％ N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧 代-3-喹啉甲酰胺時，才從所述批次制備所述藥物組合物。
40. 如權(quán)利要求39所述的方法，其中在步驟c)中，僅當(dāng)所述批次經(jīng)測定相對于拉喹莫 德的量具有少于約〇. 05重量％ N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧 代-3-喹啉甲酰胺時，才從所述批次制備所述藥物組合物。
41. 如權(quán)利要求40所述的方法，其中在步驟c)中，僅當(dāng)所述批次經(jīng)測定相對于拉喹莫 德的量具有少于約〇. 02重量％ N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧 代-3-喹啉甲酰胺時，才從所述批次制備所述藥物組合物。
42. -種制備包含拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的經(jīng)包裝藥物組合物的方法，其包 含： a) 獲得拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物； b) 分析所述藥物組合物中N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧 代-3-喹啉甲酰胺的存在；和 c)僅當(dāng)N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰 胺的含量相對于拉喹莫德的量少于約〇. 50重量％時，才將所述藥物組合物包裝于耐光性 包裝中。
43. 如權(quán)利要求42所述的方法，其中在步驟c)中，僅當(dāng)N-乙基-N-苯基-1，2-二 氫-4, 5-二-輕基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的含量相對于拉喹莫德的量少于約 0. 10重量％時，才將所述藥物組合物包裝于耐光性包裝中。
44. 如權(quán)利要求43所述的方法，其中在步驟c)中，僅當(dāng)N-乙基-N-苯基-1,2-二 氫-4, 5-二-輕基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的含量相對于拉喹莫德的量少于約 0. 05重量％時，才將所述藥物組合物包裝于耐光性包裝中。
45. 如權(quán)利要求44所述的方法，其中在步驟c)中，僅當(dāng)N-乙基-N-苯基-1,2-二 氫-4, 5-二-輕基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的含量相對于拉喹莫德的量少于約 0. 02重量％時，才將所述藥物組合物包裝于耐光性包裝中。
46. 如權(quán)利要求42到45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述耐光性包裝是泡殼包裝。
47. 如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述泡殼包裝是不透明的。
48. 如權(quán)利要求42到45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述耐光性包裝是不透明高密度聚 乙烯（HPDE)容器。
49. 一種分配包含拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載劑的 一批經(jīng)驗(yàn)證藥物組合物的方法，其包含： a) 獲得一批所述藥物組合物； b) 用所述批次的樣品執(zhí)行穩(wěn)定性測試； c) 在穩(wěn)定性測試之后，通過適合設(shè)備測定所述批次的所述樣品中N-乙基-N-苯 基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的總量； d) 僅當(dāng)所述批次的所述樣品在穩(wěn)定性測試之后經(jīng)測定相對于拉喹莫德的量具有少于 約0. 50重量％ N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲 酰胺時，才驗(yàn)證所述批次的分配；和 e) 分配所述經(jīng)驗(yàn)證批次。
50. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中在步驟d)中，僅當(dāng)所述批次的樣品在穩(wěn)定性測試 之后經(jīng)測定相對于拉喹莫德的量存在少于約0. 10重量％的量的N-乙基-N-苯基-1，2-二 氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺時，才驗(yàn)證所述批次。
51. 如權(quán)利要求50所述的方法，其中在步驟d)中，僅當(dāng)所述批次的樣品在穩(wěn)定性測試 之后經(jīng)測定相對于拉喹莫德的量存在少于約0. 05重量％的量的N-乙基-N-苯基-1，2-二 氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺時，才驗(yàn)證所述批次。
52. 如權(quán)利要求51所述的方法，其中在步驟d)中，僅當(dāng)所述批次的樣品在穩(wěn)定性測試 之后經(jīng)測定相對于拉喹莫德的量存在少于約0. 02重量％的量的N-乙基-N-苯基-1，2-二 氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺時，才驗(yàn)證所述批次。
53. 如權(quán)利要求49到52中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物包含作為鈉鹽的拉 喹莫德的藥學(xué)上可接受的鹽。
54. -種N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰 胺或其鹽，其用作檢測包含拉喹莫德或拉喹莫德的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物中的痕 量N-乙基-N-苯基-1，2-二氫-4, 5-二-羥基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的參考 標(biāo)準(zhǔn)。
55. -種治療患者的多發(fā)性硬化癥的方法，其包含向所述患者投與一定量的如權(quán)利要 求12到26中任一項(xiàng)所述的對治療所述患者的多發(fā)性硬化癥有效的藥物組合物。
56. 如權(quán)利要求12到26任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于治療患者的多發(fā)性硬化癥。
57. -種密封包裝，其含有包含拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可 接受的載劑的藥物組合物，其中所述密封包裝是耐光性包裝。
58. 如權(quán)利要求57所述的密封包裝，其中所述耐光性包裝是不透明安瓿、不透明包袋、 不透明泡殼包裝、不透明瓶、不透明罐、不透明紙箱、不透明鼓形物、不透明缸、不透明袋狀 物或不透明套管。
59. 如權(quán)利要求57所述的密封包裝，其中所述耐光性包裝是不透明泡殼包裝或不透明 高密度聚乙烯（HPDE)容器。
60. 如權(quán)利要求59所述的密封包裝，其中所述不透明泡殼包裝包含鋁與鋁-銀的摻合 物。
61. 如權(quán)利要求59所述的密封包裝，其中所述不透明泡殼包裝包含鋁與聚-氯-三 氟-乙烯的摻合物。
62. 如權(quán)利要求59所述的密封包裝，其中所述不透明泡殼包裝包含聚氯乙烯、聚乙烯、 聚碳酸酯、聚偏二氯乙烯和乙烯乙烯醇中的兩者或兩者以上的摻合物。
63. 如權(quán)利要求59所述的密封包裝，其中所述不透明高密度聚乙烯（HPDE)容器是不透 明高密度聚乙烯（HPDE)瓶。
64. 如權(quán)利要求63所述的密封包裝，其中所述不透明高密度聚乙烯（HPDE)瓶是蓋有 防止兒童開啟的聚丙烯螺旋蓋的不透明高密度聚乙烯瓶，所述螺旋蓋配有二氧化硅除濕襯 墊。
65. 如權(quán)利要求63所述的密封包裝，其中所述不透明高密度聚乙烯（HPDE)瓶是蓋有防 止兒童開啟的聚丙烯螺旋蓋的不透明高密度聚乙烯瓶，所述螺旋蓋具有鋁感應(yīng)式密封。
【文檔編號】A61K31/4704GK104114172SQ201380009677
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2013年2月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月16日
【發(fā)明者】弗拉基米爾·羅菲, 康斯坦丁·尤蘭思克, 阿維塔爾·拉克澤爾, 穆罕默德·薩法迪, 丹尼特·李馳特, 約阿娜·拉溫格, 烏爾夫·托馬斯·弗里斯泰特 申請人:泰華制藥工業(yè)有限公司