含有北美鵝掌楸樹(shù)皮提取物作為活性成分的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及含有提取自北美鵝掌楸樹(shù)皮的表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯作為活性成分的藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及用于對(duì)胃腸道進(jìn)行處理的藥物組合物及該藥物組合物作為胃腸道疾病治療劑的用途，所述藥物組合物含有表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯作為活性成分，所述表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯為北美鵝掌楸樹(shù)皮提取物的活性成分。
【專利說(shuō)明】含有北美鵝掌楸樹(shù)皮提取物作為活性成分的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有提取自北美鵝掌楸（Liriodendron tulipifera)樹(shù)皮的表美鵝掌 楸內(nèi)酯（epitulipinolide)和木香烯內(nèi)酯（costunolide)作為活性成分的藥物組合物。具 體而言，本發(fā)明涉及用于治療胃腸道疾病的藥物組合物和/或治療劑，所述藥物組合物和/ 或治療劑含有提取自北美鵝掌楸樹(shù)皮的表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯作為活性成分。

【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)報(bào)道，胃炎和/或胃潰瘍是最常見(jiàn)的疾病，這是因?yàn)榧s10%的韓國(guó)人在一生中 患胃炎和/或胃潰瘍多于一次。已知胃炎和/或胃潰瘍的誘因在于，胃酸消化了包含粘膜、 粘膜下層、外肌層和漿膜的胃壁。如果只是胃粘膜受損則稱為胃炎，而如果胃粘膜下層和外 肌層受損則稱為胃潰瘍。此外，攻擊因子和防御因子之間的不平衡（例如，攻擊因子增加或 防御因子減少）可導(dǎo)致胃炎和/或胃潰瘍的發(fā)生。
[0003] 攻擊因子增加的實(shí)例可為胃酸和/或胃蛋白酶分泌增加，而防御因子減少的實(shí)例 可為胃粘膜缺損、粘液分泌減少、碳酸氫根離子分泌減少和/或前列腺素生成減少。另一方 面，已知幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori)的感染可導(dǎo)致胃炎和/或胃潰瘍。
[0004] 胃酸過(guò)度分泌被視為胃炎和/或胃潰瘍的主要誘因。胃酸是胃壁細(xì)胞分泌的鹽 酸，通過(guò)激活胃蛋白酶而具有消化蛋白的作用并具有損傷胃壁的作用?？蓪⒂糜谥委熚秆?和/或胃潰瘍的治療劑分為抑制攻擊因子（例如胃酸、胃蛋白酶、煙、氧自由基和/或醇） 的藥物和增強(qiáng)防御因子的藥物。
[0005] 作為攻擊因子抑制劑，可例舉抗酸劑和/或胃酸分泌抑制劑。此外，作為胃酸分泌 抑制劑，可例舉H2受體拮抗劑（例如西咪替丁、雷尼替丁和/或法莫替丁等）、質(zhì)子泵抑制 劑（PPI)(例如奧美拉唑和/或蘭索拉唑）。特別是，通過(guò)給予PPI藥物可使幾乎100 %的 十二指腸潰瘍和超過(guò)90%的胃潰瘍得到初步治愈。然而，盡管十二指腸潰瘍和/或胃潰瘍 的初步治愈率得到提高，但是復(fù)發(fā)率并未降低。
[0006] 另一方面，防御因子增強(qiáng)劑可誘導(dǎo)潰瘍性病變的遮補(bǔ)（covering)、粘液的合成和 分泌、胃粘膜中血流量的增高、內(nèi)源性前列腺素的增加和/或組織再生的增強(qiáng)。另外，已知 防御因子增強(qiáng)劑能用于預(yù)防十二指腸潰瘍和/或胃潰瘍的復(fù)發(fā)。當(dāng)然，還可將對(duì)幽門(mén)螺桿 菌的殺菌治療視為針對(duì)潰瘍的重要治療方法。
[0007] 然而，由于導(dǎo)致胃炎和/或胃潰瘍的誘因復(fù)雜，尚未清楚地披露胃炎和/或胃潰瘍 的誘因。因此，還未開(kāi)發(fā)出確定可行的治療方法。
[0008] 另一方面，北美鵝掌楸（Liriodendron tulipifera L.)是屬于木蘭科 (Magnoliaceae)的一種落葉闊葉喬木。已將北美鵝掌楸用作紙楽原料。已知北美鵝掌楸的 樹(shù)皮、樹(shù)葉和/或木料中含有生物堿、倍半萜烯和/或木酚素。
[0009] 已知北美鵝掌楸的樹(shù)皮中包含具有抗細(xì)菌活性的阿樸啡類生物堿（Hufford C. D.和 Funderburk Μ· J.，J. Pharm. Sci. 63 :第 1338-1339 頁(yè)，1974 ;Hufford C. D.等， J. Pharm. Sci. 64 :第789-792頁(yè)，1975)。此外，自美國(guó)獨(dú)立戰(zhàn)爭(zhēng)以來(lái)，含有該生物堿的樹(shù)皮 提取物已被用于治療瘧疾。另一方面，在蘇聯(lián)，海罌粟堿生物堿已被用作鎮(zhèn)咳劑。
[0010] 根據(jù)1975年的研究，已報(bào)道從北美鵝掌楸樹(shù)皮中提取的生物堿部分具有抗細(xì)菌 活性。此外，據(jù)報(bào)道，N-甲基六駁堿、鵝掌楸啡堿和/或liriotulipiferine具有抗真菌 活性（（Huang Hsu，C_Y，1976,碩士論文，North Carlolina State University，Raleigh)。 另外，還報(bào)道了脫氫海罌粟堿和/或鵝掌楸堿（liriodenine)具有細(xì)胞毒性和抗細(xì)菌活性 (Warthen D，Gooden E L 和 Jacobson M.，1969, J.Pharm.Sci.，58 :第 637-638 頁(yè)，；Hufford C. D.，F(xiàn)underburk Μ· J.，Morgan J Μ·等，1975, J. Pharm. Sci. 64 :第 789-792 頁(yè)；Chen C R， Bed J L，Doskotch R W 等，1974, Lloydia 37 :第 493-500 頁(yè)）。 toon] 另一方面，還公開(kāi)了從北美鵝掌楸樹(shù)皮中提取的倍半萜內(nèi)酯具有抗腫瘤活性。 此外，作為北美鵝掌楸樹(shù)皮的有效成分，還公開(kāi)了木香烯內(nèi)酯、郁金香酯、表美鵝掌楸內(nèi) 酉旨、epi-tulipdienolide 和 / 或 y -liriodenolide (Doskotch R. W 和 EL-Feraly F. S., J. Pharm. Sci. 58 :第 877-880 頁(yè)，1969 ;Doskotch R. W 和 E LI-Feraly F. S.，J. Org. Chem. 35 :第 1928-1936 頁(yè)，1970 ;Moon Μ. K.等，Arch. Pharm. Res. 30 :第 299-302 頁(yè)，2007)。
[0012] 此外，在北美鵝掌楸葉子中，還公開(kāi)了鵝掌楸內(nèi)酯（1 ipiferolide)、二環(huán)氧表美鵝 掌揪內(nèi)酯（epitulipinolide diepoxide)和 / 或 peroxyferolide 作為有效成分（Doskoch R. W，EL-Feraly F. S. , Fairchild E H，1976，J. Chem. Soc (Chem. Comm),第 402-403 頁(yè)； Doskotch R.W，EL-Feraly F.S·，F(xiàn)airchild E H，1977, J.Org. Chem. 42:第 3614-3618 頁(yè)）。 又一方面，在北美鵝掌楸樹(shù)皮中，還公開(kāi)了木酚素衍生物、松脂醇、（+) - 丁香樹(shù)脂醇和/或 鵝掌楸苦素（liriodendrin)以單糖苷或二糖苷的形式作為有效成分（Dickey E E.，1958， J. Org. Chem. 23 :第 179-184 頁(yè)；Fujimoto Η 和 Higuchi Τ·，1977，J. Jap. Wood Res. Soc， 23 :第405-410頁(yè)）。此外，還報(bào)道了鵝掌楸苦素引起動(dòng)物的骨骼生長(zhǎng)（韓國(guó)專利注冊(cè)號(hào) 10-0597, 563)。
[0013] 本申請(qǐng)的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，可施用來(lái)自北美鵝掌楸樹(shù)皮的、含有表美鵝掌楸內(nèi)酯和木 香烯內(nèi)酯作為活性成分的提取物以治療胃炎和/或胃潰瘍。此外，從來(lái)自北美鵝掌楸樹(shù)皮 的提取物組合物中分離出了多種的少量物質(zhì)。
[0014] 因此，本申請(qǐng)的發(fā)明人制備了用于治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物組合物，所述藥 物組合物含有來(lái)自北美鵝掌楸樹(shù)皮的表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯作為活性成分。最后， 通過(guò)開(kāi)發(fā)出用于治療胃炎和/或胃潰瘍的、含有來(lái)自北美鵝掌楸樹(shù)皮的表美鵝掌楸內(nèi)酯和 木香烯內(nèi)酯作為活性成分的藥物組合物，完成了本發(fā)明。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 技術(shù)問(wèn)題
[0016] 待解決的問(wèn)題是開(kāi)發(fā)用于治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物組合物，所述藥物組合物 含有來(lái)自北美鵝掌楸樹(shù)皮的表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯作為活性成分。因此，為了治療 胃炎和/或胃潰瘍，開(kāi)發(fā)出了含有來(lái)自北美鵝掌楸樹(shù)皮的表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯作 為活性成分的藥物組合物。
[0017] 技術(shù)方案
[0018] 本申請(qǐng)的目的在于，提供用于預(yù)防或治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物組合物，所述 藥物組合物含有0. oiwt % -50wt %的、提取自北美鵝掌楸樹(shù)皮的表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯 內(nèi)酯作為活性成分。
[0019] 此外，所述藥物組合物進(jìn)一步含有epitulipdienolide、日登內(nèi)酯和/或脫乙酰鵝 掌楸內(nèi)酯作為另外的活性成分。
[0020] 此外，所述藥物組合物進(jìn)一步含有藥學(xué)上可接受的載體。
[0021] 本申請(qǐng)的另一個(gè)目的在于，提供含有所述藥物組合物的口服制劑，其中，所述口 服制劑是選自如下制劑中的至少一種：片劑、丸劑、散劑、硬膠囊劑、明膠帶束硬膠囊劑 (gelatin banding hard capsule)、軟膠囊劑、處于焦糖或膠狀物形式的咀嚼片劑和/或口 服液。
[0022] 此外，所述口服劑型選自軟膠囊劑或口服液。
[0023] 有益效果
[0024] 本申請(qǐng)的顯著有益效果在于，提供用于治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物組合物，所 述藥物組合物含有表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯作為活性成分。因此，為了治療胃炎和/ 或胃潰瘍，開(kāi)發(fā)出了含有表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯作為活性成分的藥物組合物。
[0025] 另一方面，含有表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯作為活性成分的藥物組合物具有預(yù) 防或治療胃腸道疾病的功效。特別是，所述藥物組合物對(duì)于治療胃炎和/或胃潰瘍具有出 色的功效。另外，該藥物組合物的口服制劑通過(guò)增高不溶性成分的溶出率和溶解度，可使得 生物利用度顯著增加。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0026] 圖1示出了制備例1所述的分離自北美鵝掌楸樹(shù)皮的提取物的LC-MS色譜數(shù)據(jù)。 確認(rèn)了制備例1的提取物中含有日登內(nèi)酯（Mw = 264)、脫乙酰鵝掌楸內(nèi)酯（Mw = 264)、表 美鵝掌楸內(nèi)酯（Mw = 290)和/或木香烯內(nèi)酯（Mw = 232)。

【具體實(shí)施方式】
[0027] 本發(fā)明提供了用于治療胃腸道疾病的藥物組合物和/或口服制劑，所述藥物組合 物和/或口服劑型含有提取自北美鵝掌楸樹(shù)皮的表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯作為活性 成分。
[0028] 使用提取溶劑制備北美鵝掌楸樹(shù)皮提取物，所述提取溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲 烷、醇、醇水溶液和/或上述溶劑的混合物。此外，在該提取物中含有表美鵝掌楸內(nèi)酯和木 香烯內(nèi)酯。當(dāng)然，將表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯用作北美鵝掌楸樹(shù)皮提取物的成分指示 物。
[0029] 當(dāng)然，北美鵝掌楸樹(shù)皮提取物對(duì)于治療胃腸道疾病具有出色的功效。為測(cè)定治療 胃炎和/或胃潰瘍的功效，使用了多種動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)Ｐ?。例如，使用了水?束縛應(yīng)激模 型、HCl-EtOH誘發(fā)胃炎模型和/或吲哚美辛誘發(fā)胃潰瘍模型。作為試驗(yàn)結(jié)果，北美鵝掌楸 樹(shù)皮提取物通過(guò)促進(jìn)前列腺素的生物合成，顯示出針對(duì)胃炎和/或胃潰瘍的出色功效。
[0030] 另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述藥物組合物含有來(lái)自北美鵝掌楸樹(shù)皮 提取物的表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯作為活性成分，用于預(yù)防或治療胃腸道疾病。
[0031] 此外，所述藥物組合物進(jìn)一步含有epitulipdienolide、日登內(nèi)酯和/或脫乙酰鵝 掌楸內(nèi)酯作為另外的活性成分。
[0032] 此外，本申請(qǐng)?zhí)峁┝吮泵砾Z掌楸樹(shù)皮提取物，以及含有該提取物作為活性成分的 藥物組合物，所述藥物組合物用于預(yù)防或治療胃腸道疾病。所述胃腸道疾病優(yōu)選為胃炎或 胃潰瘍。
[0033] 可通過(guò)多種途徑給予本發(fā)明的藥物組合物，例如，口服給予、靜脈內(nèi)給予和/或肌 肉內(nèi)給予。藥物組合物的劑量是每天10-500mg。
[0034] 本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選制劑是口服制劑，所述口服制劑是選自如下制劑 中的至少一種：片劑、丸劑、散劑、硬膠囊劑、明膠帶束硬膠囊劑（gelatin banding hard capsule)、軟膠囊劑、處于焦糖或膠狀物形式的咀嚼片劑和/或口服液。此外，最期望的是 軟膠囊劑或口服液。
[0035] 本發(fā)明的藥物組合物可含有藥學(xué)上可接受的載體。例如，可含有添加劑（如酸、月旨 肪酸和/或脂肪醇），從而改善北美鵝掌楸樹(shù)皮提取物的溶解度，并通過(guò)增高其分散性而改 善北美鵝掌楸樹(shù)皮提取物的溶出率。此外，可含有糖組分，例如白糖、麥芽糖、純化白糖、淀 粉糖漿。當(dāng)然，可含有任何賦形劑，例如硬脂酸鎂和滑石等潤(rùn)滑劑、以及非晶纖維素、磷酸氫 鈣、淀粉和/或甘露糖醇。此外，可含有抗氧化劑、矯味劑、防腐劑、芳香劑、甜味劑、色素 、pH 調(diào)節(jié)劑和/或粘度調(diào)節(jié)劑。上述添加物質(zhì)的量為常規(guī)已知的量。
[0036] 作為本發(fā)明藥物組合物中的酸、脂肪酸或脂肪醇可使用檸檬酸、油酸、硬脂醇、肉 豆蘧酸、亞油酸、月桂酸、癸酸、辛酸和/或己酸，但不限于此。作為本發(fā)明藥物組合物中的 抗氧化劑，可使用丁基化羥基甲苯、亞硫酸氫鈉、α-生育酚、維生素 C、β_胡蘿卜素、乙酸 生育酚、富馬酸、蘋(píng)果酸（nalic acid)、丁基化羥基茴香醚、沒(méi)食子酸丙酯和/或抗壞血酸 鈉，但不限于此。
[0037] 作為本發(fā)明藥物組合物中的矯味劑，可使用混合水果香味劑、蘋(píng)果香味劑、草莓香 味劑、搜桃香味劑、薄荷香味劑、香草香味劑、酸奶香味劑或飲料香味劑，但不限于此。
[0038] 作為本發(fā)明藥物組合物中的防腐劑，可使用苯甲酸、苯甲酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸乙 酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，但不限于此。
[0039] 作為本發(fā)明藥物組合物中的芳香劑，可使用薄荷醇、薄荷油、橙油、丁香油、肉桂 油、草莓香精和/或其它常規(guī)的植物提取物或者水果香味劑，但不限于此。
[0040] 作為本發(fā)明藥物組合物中的甜味劑，可使用精制糖、葡萄糖、果糖、阿斯巴甜、蛇菊 苷、山梨糖醇、甘露糖醇、寡糖和/或淀粉糖漿，但不限于此。
[0041] 作為本發(fā)明藥物組合物中的色素，可使用Green No. 3、Red No. 2、Red No. 3、Blue No. 1、Blue No. 2、Yellow No. 4、Yellow No. 5、可溶性甘露糖醇、焦糖、氧化鈦或氧化鐵，但 不限于此。
[0042] 作為本發(fā)明藥物組合物中的pH調(diào)節(jié)劑，可使用碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙 醇胺或單乙醇胺，但不限于此。
[0043] 作為本發(fā)明藥物組合物中的粘度調(diào)節(jié)劑，可使用羥基丙基纖維素（HPC)、羥基丙 基甲基纖維素（HPMC)、羥基乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉 伯樹(shù)膠（acacia)、膨潤(rùn)土、藻酸、丙二醇藻酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚羧乙烯 (carbopol)、polycarbopil、黃蓍膠或黃原膠（xanthan)，但不限于此。
[0044] 可對(duì)北美鵝掌楸樹(shù)皮提取物的制備方法進(jìn)行如下說(shuō)明。
[0045] 本申請(qǐng)的制備方法包括2個(gè)制備步驟：（1)使用乙酸乙酯或二氯甲烷的特定溶劑 制備北美鵝掌楸樹(shù)皮提取物的步驟（方法1)，（2)通過(guò)提高步驟（1)中所得到的提取物中 的成分指示物的量而獲得純化物質(zhì)的純化步驟（方法2)。
[0046] 在方法1中，在將北美鵝掌楸的樹(shù)皮切碎并制成粉末后，使用選自乙酸乙酯或二 氯甲烷的提取溶劑實(shí)施提取。在將提取物濃縮后，得到的物質(zhì)含有表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香 烯內(nèi)酯作為活性成分。
[0047] 在方法2中，使用醇水溶液溶解方法1中得到的提取物。加入己烷后，移除溶于己 烷中的脂質(zhì)成分和水不溶性物質(zhì)。在對(duì)醇水溶液層進(jìn)行分離后，得到高純度的表美鵝掌楸 內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯。進(jìn)一步而言，通過(guò)加入水可將所述醇水溶液稀釋為低濃度的醇水溶液。 在向所得到的醇水溶液中加入二氯甲烷后，可在二氯甲烷部分中分離并純化表美鵝掌楸內(nèi) 酯和木香烯內(nèi)酯。
[0048]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于預(yù)防或治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物組合物，其中，所述藥物組合物含有 O.Olwt% -50wt%的、提取自北美鵝掌楸樹(shù)皮的表美鵝掌楸內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯作為活性成 分。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物進(jìn)一步含有 印itulipdienolide、日登內(nèi)酯和/或脫乙酰鵝掌楸內(nèi)酯作為另外的活性成分。
3. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物進(jìn)一步含有藥學(xué)上可接受 的載體。
4. 包含權(quán)利要求3所述的藥物組合物的口服制劑，其中，所述口服制劑是選自如下制 劑中的至少一種：片劑、丸劑、散劑、硬膠囊劑、明膠帶束硬膠囊劑、軟膠囊劑、處于焦糖或膠 狀物形式的咀嚼片劑和/或口服液。
5. 如權(quán)利要求4所述的口服制劑，其中，所述口服制劑選自軟膠囊劑或口服液。
【文檔編號(hào)】A61K36/896GK104125834SQ201380009688
【公開(kāi)日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2013年2月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月16日
【發(fā)明者】金落斗 申請(qǐng)人:草堂藥品工業(yè)株式會(huì)社