含有激素的包含磷蝦磷脂的乳液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于胃腸外給予的含有激素的水包油乳液，該水包油乳液包含：孕激素和/或雌激素；含有一種或兩種ω-3脂肪酸部分的磷脂；和油，還涉及一種包含該水包油乳液或由其組成的藥物組合物。該藥物特別用于治療或預防中風和/或外傷之后的神經損傷，和/或用于治療或預防腦震蕩和/或中樞神經系統(tǒng)的外傷性損傷后的神經損傷。
【專利說明】含有激素的包含磷蝦磷脂的乳液

【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及用于胃腸外給予的含有激素的水包油乳液，該乳液包含:孕激素和/或雌激素；一種或兩種ω-3脂肪酸部分的磷脂；和油，還涉及一種包含所述水包油乳液的藥物組合物或由該水包油乳液組成的藥物組合物。該藥物具體用于治療或預防中風和/或外傷之后的神經損傷，和/或用于治療或預防腦震蕩和/或中樞神經系統(tǒng)的外傷性損傷后的神經損傷。

【背景技術】
[0002]最近十年磷蝦油已經作為人們消費的ω-3脂肪酸的重要來源，且在世界市場上的銷量快速增加。與當前市場上傳統(tǒng)的ω-3補充劑不同，這些補充劑是基于結合至甘油三酯(例如鱈魚肝油和魚油)的ω-3脂肪酸或作為含有高比例的與磷脂結合的ω-3脂肪酸的乙基酯磷蝦油結合的ω-3脂肪酸。
[0003]已經有人在幾種臨床前研究和臨床研究中對磷蝦油研究，并且有越來越多的證據表明ω-3脂肪酸的分子形式(即，甘油三酯、乙基酯、磷脂)可對于它們生物學效用以及ω-3脂肪酸在身體中的分布是重要的。在一項動物研究中，已證明當向Zucker大鼠給予磷蝦油和魚油以及等摩爾劑量的二十碳五烯酸(EPA) +二十二碳六烯酸(DHA)時，磷蝦油將有更強的效果，且在一些情況下與魚油在代謝綜合征相關的特定參數上具有不同的效果。在用磷蝦油處理的大鼠中，心臟和肝臟中脂質含量比用魚油食物喂養(yǎng)的大鼠顯著降低。該作者分析該差異可能與ω-3脂肪酸結合至膜的差異性相關，并且因此減少了炎性分子和內源性大麻素，這兩種物質可能與魚油和磷蝦油之間出現的差異相關。而且，在同樣的研究中，已證明在給予磷蝦油之后，而不是在給予魚油之后，相對于對照動物，腦中的DHA水平顯著增加。因此，與磷脂結合的ω-3脂肪酸與其他分子形式的ω-3脂肪酸比較在身體中的分布不同。而且，在一項臨床安全性研究中，在每日給予2g磷蝦油或2g鯡魚油持續(xù)4星期后檢測到血漿中存在有EPA和DHA。
[0004]創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)為一種外部機械力引起的大腦非變性的，非先天的損害，該損害可能導致臨時或永久的認知損傷，物理或心理功能損傷同時伴有知覺的下降或狀態(tài)改變。作為TBI的結果，一些患者在執(zhí)行日常生活活動中需要長期的或終身的幫助。
[0005]盡管TBI引起的問題存在壞處，但當前沒有經批準的藥物顯示出在改善TBI引起的死亡率或TBI導致的后果上是有效的。然而，最近的兩次臨床試驗已證明使用甾類激素孕酮成功治療了 TBI (Xiao 等，2008, Crit.Care, 12: R61 ； Wright 等 Ann.Emerg.Med.2007,49:391-402)兩起研究都表明孕酮是安全并且在TBI患者中能被很好地耐受，并且向TBI患者給予孕酮導致死亡率下降。此外，專利申請W02006/102644、W02006102596、W02008/039898.US2011/0262494和US2011/0262495概述了通過胃腸外給予孕激素來治療TBI的方法。
[0006]此外,Alkayed等人于Stroke31,161 (2003)中描述了皮下給予雌激素和孕酮對于中風患者癥狀的正面影響。
[0007]中風，也稱為腦血管意外(CVA)，為腦供血紊亂導致的腦功能快速損失。該情況可由堵塞(血栓形成、動脈栓塞)或出血(滲血)引起的局部缺血(缺少血液流動)引起。結果，腦部受影響的區(qū)域不能發(fā)揮作用，這可能導致身體一側的一個或多個肢體不能移動，不能理解語言或不能用語言表達，或者不能看到視野中的一側。
[0008]中風為一種醫(yī)療緊急情況，并可引起永久的神經損傷,并發(fā)癥和死亡。這是美國和歐洲的成年殘疾的主要原因，以及全世界成年殘疾的第二主要原因。導致中風的風險因素包括年紀大、高血壓(血壓高)、以前患過中風或瞬時局部缺血疾病發(fā)作(TIA)、糖尿病、高膽固醇、吸煙和心房纖顫。高血壓是中風的最重要的可改變的風險因素。
[0009]給予孕激素(例如孕酮progesterone)和/或雌激素(例如雌二醇)的最有效途徑是經胃腸外給予，例如靜脈注射給予。然而，孕酮和/或雌二醇分子具有疏水性，因此它們在水中溶解性低，產生了配方上的限制。水溶液的配方不能向患者輸送有效治療劑量的孕酮和/或雌二醇。然而，孕酮和/或雌二醇是足夠親脂的，以使得能在疏水溶劑中獲得其治療有效濃度，該溶劑例如基于甘油三酯的溶劑。
[0010]經靜脈輸注水包油乳液來輸送疏水藥物是本領域已知的。在Wright等，Ann.Emerg.Med.2007，49:391-402中使用了一種2組分系統(tǒng)，其中首先將孕酮溶解于醇溶液中(第一組分)，然后將該孕酮的醇溶液注射至市場上購得的脂乳液Intralipid? 20%(Fresenius Kabi,瑞典)中(第二組分)，并手動混合(例如通過搖動)，不久后靜脈給予該醇溶液/乳液混合物。該制備方法有多種不利之處:
[0011]首先，向TBI患者給予醇溶液是不理想的。第二，在用醇輔助溶解孕酮和/或雌二醇時，低強度的剪切手動混合不能使所有孕酮/雌二醇都進入油相中。因此，此種乳液僅能使得有限量的孕酮或雌二醇乳液化，因此必須給予大量的脂質以達到所需的血清-孕酮和/或雌激素水平。然而，向患者給予大量的乳液，和/或大量的脂質可能有嚴重的后果，例如導致血脂過多或浮腫。結果是，該患者接受了不需要的脂質和/或液體負荷，因此處于不利反應的風險中。
[0012]此外，不溶解的孕激素和/或雌激素對于水相中的結晶作用，以及后續(xù)的氧化敏感，因此這不僅提高了組合物中聚集的顆粒物質的含量，而且導致了較多的有效成分的退化。的確，已經顯示出，當將孕酮的醇溶液注射至市售的脂質溶液組合物中(例如Intralipid^ 20% )時，一部分的激素以結晶形式出現而不是溶解于乳液中。已有報告表明該不溶解的孕酮將吸附于輸送袋和給料導管的表面。并非所有的孕酮都進入該2組分乳液的油相中，這導致到達最終組合物中的孕酮的濃度不確定，且該激素的生物效能不確定。
[0013]最后，由于穩(wěn)定性的問題，2組分系統(tǒng)的孕酮-脂質混合物必須僅在給藥之前數小時內制備(即，在使用前數小時內將第一組分加入至第二組分并混合)，因為所得混合物不能于室溫下儲藏。根據需要制備這些混合物既費時，同時對醫(yī)生也不方便，且特別是在治療TBI情況下不能令人滿意，其中提高治療效果對于患者是很重要的。
[0014]用于制備含激素的乳液的其他替代方法中，可在制備脂質乳液過程中直接將激素加入至油中(W02004/110402)。
[0015]CN101152186描述了在制備注射用孕酮配方中使用表面活性劑SolutolS15或poloxamerl88的情況。當使用這些表面活性劑時可能實現高的孕酮溶解性，但靜脈給予高濃度的這些表面活性劑與不受歡迎的副作用相關，這些副作用包括中等程度的組織胺釋放、風疹和過敏性反應(瘙癢癥、紅斑)。
[0016]現有技術中已知的增加孕酮和/或雌二醇在脂質乳液中溶解性的一個方法是使用有機溶劑。孕酮可高度溶解于苯甲酸或其衍生物中。例如，JP60-258110描述了使用苯甲酸芐酯來增加孕酮在脂質溶液中的溶解度的情況。然而，芐醇和苯甲酸芐酯通常是有毒的，并已知會引起過敏，因此將它們包含于胃腸外給予的組合物中被認為是很危險的。
[0017]不考慮與乳液的可溶性和穩(wěn)定性相關的問題，還存在提高該激素在治療或預防神經損傷中的效用的問題。
[0018]有人驚訝地發(fā)現，與現有技術中相關的問題可通過胃腸外給予含有激素的水包油乳液來解決，該乳液包含孕激素和/或雌激素；包含一種或多種，特別是一種或兩種ω-3脂肪酸部分的油和磷脂。
[0019]定義
[0020]本文使用的術語“油”可與“脂質”和“脂肪”完全互換，并指在體溫時(例如約370C )為液態(tài)的親脂的高沸點化合物，并且在注射配方中為藥學上可接受的。本發(fā)明的油包括甘油酯、部分甘油酯、脂肪酸殘基和非甘油酯，及其混合物。除非另有說明，否則磷脂不包含于本文使用的術語〃油〃中。
[0021]本文使用的術語"水包油乳液"是指其中液態(tài)油以小液滴形式(離散相)分散于水介質(連續(xù)相)中的膠體分散體系。
[0022]本文使用的術語〃磷脂〃是指具有一個或兩個脂肪酸和一個磷酸根基團的甘油酯。除了甘油衍生的磷脂，本文使用的術語“磷脂”還包括鞘磷脂。
[0023]本文使用的術語“水介質”是指含水液體。
[0024]除非明確以單數形式指明，否則本文使用的非限定數量形式的所指表示單數和復數兩種形式。
[0025]此處所使用的短語"治療有效量"是指該藥物給予量能對有需要的受試者提供具體的藥理學反應。應注意，雖然藥物的治療有效量或治療水平在治療本文描述的病癥/疾病中不總是有效的，但此種劑量仍被本領域技術人員認為是治療有效量。為方便起見，示例性的劑量、藥物輸送量、治療有效量和治療水平下文將參考成人受試者提供。如需治療特定的受試者和/或病癥/疾病，本領域技術人員可按照標準操作規(guī)程調整該用量。
[0026]除非另有說明，否則本文使用的術語〃每體積的重量百分比〃或〃％ wt/vol"是指每10mL的組合物中含有的以g計的組分質量。除非另有說明，否則本文使因為的術語"每重量的質量百分比〃或〃％ wt/wt〃是指組合物中的以質量的百分比含有的組分的質量。
[0027]本文使用"PCS"或〃光子相關光譜學〃是指根據USP，〈729〉章，方法I描述的方法，使用 ZetasizerlOOOHSA(Malvern Instruments)測量的 PCS。
[0028]本文使用的d(0，5)(基于體積的平均直徑)是指，根據USP〈429>(粒徑的光衍射測量)描述的方法，使用 Mastersizer2OOO 用 Hydro S 分布單位(Malvern Instruments)測量的d(0，5)。
[0029]本文使用的〃電動電位(zeta-potential)〃 是指使用 ZetasizerlOOOHAS (MalvernInstruments)測量的膠體系統(tǒng)中的電動電位。
[0030]本文使用的術語"沒有結晶固體"是指本發(fā)明的乳液符合注射液體中粒徑(particulate size)和計數的標準(USP788,方法2顯微粒子計數測試)。


【發(fā)明內容】

[0031]本發(fā)明的第一實施方案為一種用于胃腸外給予的含有激素的水包油乳液，該乳液包含:
[0032]a)孕激素和/或雌激素，
[0033]b)包含磷脂或由磷脂組成的乳化劑，該磷脂含有一種或兩種ω -3脂肪酸部分；和
[0034]c)油。
[0035]本發(fā)明的水包油乳液包含油相和水相。
[0036]本發(fā)明的水包油乳液包含孕激素和/或雌激素作為活性藥物成分(API)。
[0037]本文所使用的，“孕激素”包括天然孕激素和合成孕激素。通常，孕激素具有通式I，其中 X1 和 X2 獨立地選自-C0CH3、-OCOC5H11, -oh、乙炔基、-0C0CH3、-H、-CH2CN ;其中 X3 選自-H、-CH3、* -Cl ;其中X4選自-Η、-0Η、或-CH3,且其中X5選自CH3或CH2CH3。孕激素可包含具有一個或多個雙鍵的環(huán)形結構，例如碳3和4之間、4和5之間、5和6之間、6和7之間，5和10之間、10和9之間，和/或15和16之間的雙鍵。
[0038]式1:
[0039]


Xs I^x2

1113\


X4

I 9 u /

F0 ?T



X3
[0040]該孕激素包括，例如，孕酮的衍生物，例如5-α - 二氫孕酮、6-脫氫-反孕酮(6-dehydro-retroprogesterone)、輕基孕酮己酸酯、左炔諾孕酮、炔諾酮、炔諾酮醋酸酯、異炔諾酮、甲基炔諾酮、甲羥孕酮、氯地孕酮和甲地孕酮。“孕激素”也包括，但不限于孕酮的17 a -OH酯的修飾，以及在孕酮上引入6- α -甲基、6_甲基、6_烯基、和6_氯取代基的產物，和/或19-去甲孕酮(19-nor-progesterones)。此外,合成的孕激素的非限制性實例包括，
炔諾酮(Micronor?)、甲基炔諾酮(Owette? )、左炔諾孕酮(NorplantiK乙炔基雌二醇；Aiesse?、 Nordette?)、孕二烯酮、醋酸甲羥孕酮((Pmvem(B)、普美孕酮醋酸酯、利奈孕酮和地諾孕素。
[0041]在一個實施方案中，該孕激素選自孕酮、異炔諾酮、醋酸炔諾酮、甲羥孕酮17-醋酸酯、左炔諾孕酮、地屈孕酮、己酸羥孕酮、炔諾酮、孕二烯酮、醋酸諾美孕酮、普美孕酮、地諾孕素、氯地孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮和/或其混合物。
[0042]在具體實施例中，該孕激素選自5-α-二氫孕酮、甲羥孕酮、地屈孕酮和孕酮和/或其混合物。
[0043]在另一具體實施例中，該孕激素選自孕烯諾龍(pregnelonone)、孕酮、甲輕孕酮和它們藥學上可接受的衍生物。
[0044]在具體實施例中，該孕激素為孕酮。本文使用的術語“孕酮”是指孕激素家族中的一員，該孕激素家族的成員具有下式II的結構:
[0045]式I1:
[0046]

【權利要求】
1.一種用于胃腸外給予的含激素的水包油乳液，所述乳液包含: a)孕激素和/或雌激素， b)含有一種或兩種ω-3脂肪酸部分的磷脂；和 c)油。
2.根據權利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述油選自植物油和/或海洋油。
3.根據權利要求1或2所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述油包含中鏈甘油三酯(MCT)。
4.根據前述權利要求中一項或多項所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含中鏈甘油三酯，且含量基于油組分的總重量計，為5至75wt%，優(yōu)選為10至55wt%，且特別優(yōu)選為15至45wt%。
5.根據前述權利要求中一項或多項所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含孕激素和雌激素，優(yōu)選兩者重量比為2:1至500:1，更優(yōu)選為2:1至200:1。
6.根據前述權利要求中一項或多項所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含海洋油，特別是魚油，和中鏈甘油三酯，且海洋油與中鏈甘油三酯的重量比為1:1至9:1。
7.根據前述權利要求中一項或多項所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含雌二醇和/或孕酮。
8.根據前述權利要求中一項或多項所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液含有孕酮，且含量為0.15至12g/l，和/或所述乳液包含雌二醇，且含量為0.015g/l至1.5g/l ο
9.根據前述權利要求中一項或多項所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述磷脂來自于海洋甲殼類動物。
10.根據前述權利要求中一項或多項所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含得自磷蝦的磷脂。
11.根據前述權利要求中一項或多項所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含選自以下的磷脂:含有一種或兩種ω-3脂肪酸部分的卵磷脂和含有一種ω-3脂肪酸部分的溶血-磷脂酰膽堿及其混合物。
12.根據前述權利要求中一項或多項所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述水包油乳液包含: a)孕酮和/或雌二醇,所述孕酮的含量為1.0至2.0g/Ι,所述雌二醇的含量為0.05g/I 至 1.0g/1 ； b)基于水包油乳液計算，100至300g/l的油組分，所述油組分包含: i)至少50被％的魚油和/或植物油，所述植物油選自大豆油和紅花油及其混合物；和 ii)基于所述油組分的總重量計的10至5(^1:%的MCT； c)4至20g/l的磷脂，所述磷脂得自磷蝦；和 d)10至50g/l的甘油。
13.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據前述權利要求中一項或多項所述的水包油乳液或者由所述水包油乳液組成。
14.根據權利要求13所述的藥物組合物用于治療或預防中風和/或外傷之后的神經損傷的用途。
15.根據權利要求13所述的藥物組合物用于治療或預防腦震蕩后的神經損傷的用途，或用于治療或預防外傷事件的用途。
【文檔編號】A61K9/00GK104136007SQ201380010731
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2013年2月25日 優(yōu)先權日:2012年2月29日
【發(fā)明者】伊洛納·卡斯帕, 沃爾克·克呂格, 多里斯·勒特萊因, 尤爾根·施密特, 馬丁·沃爾夫 申請人:貝朗醫(yī)療有限公司