雷帕霉素40-o-環(huán)狀烴酯、組合物和方法
【專利摘要】本文公開了新類別的雷帕霉素40-O-環(huán)狀烴酯。雷帕霉素酯的40-O位具有形式40-O-R，其中R是C(O)-(CH2)n-X，n是0、1或2，和X是具有3-8個(gè)碳的環(huán)狀烴，任選地含有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵，和一個(gè)或多個(gè)線性(CH2)n)和/或環(huán)狀(X)碳原子可以具有OH或鹵素基團(tuán)。本文還公開治療組合物和應(yīng)用新類似物的方法。
【專利說明】雷帕霉素40-0-環(huán)狀烴酯、組合物和方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及雷帕霉素40-0-環(huán)狀烴酯，含有該酯的組合物，和使用所述化合物和 組合物的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 雷帕霉素是大環(huán)三烯化合物，其最初提取自從Easter Island 土壤樣品 分離的鏈霉菌（吸水鏈霉菌（§1：代。1：〇1115^68115^1'〇8(3(^；[(3118))(/02；[仙6七31.，]\ Antibiot. 28:721 (1975) ；U. S. Patents 3, 929, 992 ；3, 993, 749) 〇
[0004] 已報(bào)告設(shè)計(jì)用來改善其溶解度、穩(wěn)定性和/或藥理學(xué)特征的各種雷帕霉素 衍生物。參見例如，Adamczyk et al. Lipase Mediated Hydrolysis of Rapamycin 42-Hemisuccinate Benzyl and Methyl Esters, Tetrahedron Letters, Vol. 35, No. 7,pp. 1 019-1022, 1994,和 U.S. Patents 5, 258, 389, 5, 665, 772,和 US 6, 440, 990。
[0005] 雷帕霉素及其衍生物主要治療用途之一是治療再狹窄。在經(jīng)皮穿刺腔內(nèi)冠狀 動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA)之后的再狹窄仍是主要限制（Hamon, Met al·，Drug Therapy, 4:291 301 (1998))。在典型的PTCA程序中，通過球囊血管成形術(shù)擴(kuò)展血管阻斷區(qū)而支架擴(kuò)展支 撐血管壁以保持血管處于擴(kuò)展直徑狀態(tài)。采用裸金屬支架，血管再狹窄可以在3-6個(gè)月內(nèi) 發(fā)生，或者在超過30%的情況中需要額外干預(yù)來將血管恢復(fù)到擴(kuò)展直徑。在PTCA之后的 再狹窄被認(rèn)為是內(nèi)膜增生和血管重塑的雙組分過程，所述過程中前者先發(fā)生而后者后發(fā)生 (Hoffman, R. et al. , Circulation, 94:1247 1254(1996) ；0esterle, S. et al. , Am. Heart J. ,136:578 599(1998))〇
[0006] 為了降低PTCA程序中的再狹窄率，可以用雷帕霉素或雷帕霉素衍生物來包衣支 架，其包覆形式允許藥物從支架緩慢釋放至血管的內(nèi)皮細(xì)胞，一般在兩周至數(shù)月間隔內(nèi)。支 架包衣可以由具有包囊藥物的聚合物例如生物蝕解聚合物組成，或者藥物本身可以形成粘 著包衣。在任一情況中，隨支架在植入位點(diǎn)擴(kuò)展包衣可能易于開裂，而脫落的包衣的任意松 散片可以是血流中的顯著阻塞危險(xiǎn)。迄今在雷帕霉素支架中已觀察到的又一問題是相對(duì)低 的藥物穩(wěn)定性：從支架包衣釋放的活性藥物的量的質(zhì)量平衡測(cè)量證實(shí)，在從支架洗脫之后 一般顯示小于40%的回收活性藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 在一個(gè)方面，本發(fā)明包括具有下述結(jié)構(gòu)的雷帕霉素40-0-環(huán)狀烴酯：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 雷帕霉素40-0-環(huán)狀烴酯化合物，具有下述結(jié)構(gòu)：
其中R是C (0) - (CH2) η_Χ，η是0、1或2，X是具有3-8個(gè)碳的環(huán)狀烴，任選地含有一個(gè)或 多個(gè)不飽和鍵，一個(gè)或多個(gè)線性鏈或環(huán)狀碳原子可以含有0Η或鹵素取代基，而雷帕霉素母 體結(jié)構(gòu)可以含有于非40位的取代基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中C(0)-(CH2)n_X具有下述結(jié)構(gòu)之一：
3. 通過向哺乳動(dòng)物給予治療量的權(quán)利要求1的雷帕霉素40-0-環(huán)狀烴酯治療哺乳動(dòng)物 中的⑴再狹窄；（ii)傷口愈合；（iii)血管損傷；（iv)血管炎癥；(v)移植排異反應(yīng)；(vi) 增殖性眼病，包括濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)和糖尿病性黃斑水腫（DME) ; (vii)葡萄 膜炎，或（viii)癌的方法。
4. 權(quán)利要求3的方法，用于抑制血管損傷位點(diǎn)的再狹窄，其中雷帕霉素40-0-環(huán)狀烴酯 給予自置于血管損傷位點(diǎn)的藥物洗脫支架。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述藥物洗脫支架具有一個(gè)或多個(gè)長絲形成的可擴(kuò)展支架 體，并且其上攜帶包衣，所述包衣含有20至100重量百分比的雷帕霉素40-0-環(huán)狀烴酯和 0至80重量百分比的聚合物。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述支架包衣含有20至60重量百分比的雷帕霉素40-0-環(huán) 狀烴酯和40至80重量百分比的選自下述的至少一種聚合物：聚酐，聚（羥基乙酸），聚（乙 交酯），聚（L-丙交酯），聚（d，1-丙交酯），聚（L-乳酸），聚（d，1-乳酸），聚（己內(nèi)酯）， 聚（碳酸三亞甲基酯），聚酯酰胺，聚羥基烷酸酯，聚（羥基戊酸酯），聚（丙交酯-共-乙 交酯），聚（羥基丁酸酯），聚（羥基丁酸酯-共-戊酸酯），和聚原酸酯。
7. 藥物洗脫支架，具有一個(gè)或多個(gè)長絲形成的可擴(kuò)展支架體，并且其上攜帶包衣，所述 包衣含有20 % -100 %權(quán)利要求1的雷帕霉素40-0-環(huán)狀烴酯和0至80重量百分比的聚合 物。
8. 權(quán)利要求7的支架，其中所述支架包衣含有20至60重量百分比的雷帕霉素40-0-環(huán) 狀烴酯和40至80重量百分比的選自下述的至少一種聚合物：聚酐，聚（羥基乙酸），聚（乙 交酯），聚（L-丙交酯），聚（d，1-丙交酯），聚（L-乳酸），聚（d，1-乳酸），聚（己內(nèi)酯）， 聚（碳酸三亞甲基酯），聚酯酰胺，聚羥基烷酸酯，聚（羥基戊酸酯），聚（丙交酯-共-乙 交酯），聚（羥基丁酸酯），聚（羥基丁酸酯-共-戊酸酯），和聚原酸酯。
9. 在具有一個(gè)或多個(gè)長絲形成的可擴(kuò)展支架體并且其上攜帶藥物洗脫聚合物包衣的 類型的血管內(nèi)支架，比如金屬長絲支架，其顯著降低支架體擴(kuò)展時(shí)包衣剝落或裂開的傾向 的改善包括用權(quán)利要求1的40-0-環(huán)狀烴酯來代替雷帕霉素化合物，所述包衣含有40-80 重量百分比聚合物和20至60重量百分比的雷帕霉素化合物，所述雷帕霉素化合物具有 40-0-H或40-0-線性醇基團(tuán)。
10. 權(quán)利要求9的支架，其中所述藥物洗脫聚合物包衣含有20至60重量百分比的雷帕 霉素40-0-環(huán)狀烴酯和40至80重量百分比的選自下述的至少一種聚合物：聚酐，聚（羥基 乙酸），聚（乙交酯），聚（L-丙交酯），聚（d，1-丙交酯），聚（L-乳酸），聚（d，1-乳酸）， 聚（己內(nèi)酯），聚（碳酸三亞甲基酯），聚酯酰胺，聚羥基烷酸酯，聚（羥基戊酸酯），聚（丙 交酯-共-乙交酯），聚（羥基丁酸酯），聚（羥基丁酸酯-共-戊酸酯），和聚原酸酯。
11. 藥物組合物，包含具有顆粒包埋形式的10-80重量百分比的權(quán)利要求1的雷帕霉素 40-0-環(huán)狀烴酯的微粒。
12. 權(quán)利要求11的組合物，其中所述藥物洗脫聚合物包衣含有20至60重量百分比 的選自下述的至少一種聚合物：聚酐，聚（羥基乙酸），聚（乙交酯），聚（L-丙交酯），聚 (d，l-丙交酯），聚（L-乳酸），聚（d，l-乳酸），聚（己內(nèi)酯），聚（碳酸三亞甲基酯），聚酯 酰胺，聚羥基烷酸酯，聚（羥基戊酸酯），聚（丙交酯-共-乙交酯），聚（羥基丁酸酯），聚 (羥基丁酸酯-共-戊酸酯），和聚原酸酯。
13. 藥物洗脫支架，具有一個(gè)或多個(gè)長絲形成的可擴(kuò)展支架體，并且其上攜帶含有聚合 物的第一包衣和含有20% -100%的權(quán)利要求1的雷帕霉素40-0-環(huán)狀烴酯和0至80重量 百分比的聚合物的第二包衣。
14. 權(quán)利要求13的支架，其中第一支架包衣含有選自下述的至少一種聚合物：聚酐，聚 (羥基乙酸），聚（乙交酯），聚（L-丙交酯），聚（d，l-丙交酯），聚（L-乳酸），聚（d，l-乳 酸），聚（己內(nèi)酯），聚（碳酸三亞甲基酯），聚酯酰胺，聚羥基烷酸酯，聚（羥基戊酸酯）， 聚（丙交酯-共-乙交酯），聚（羥基丁酸酯），聚（羥基丁酸酯-共-戊酸酯），和聚原酸 酯，而第二支架包衣含有20至100重量百分比的雷帕霉素40-0-環(huán)狀烴酯和0至80重量百 分比的選自下述的至少一種聚合物：聚酐，聚（羥基乙酸），聚（乙交酯），聚（L-丙交酯）， 聚（d，l_丙交酯），聚（L-乳酸），聚（d，l-乳酸），聚（己內(nèi)酯），聚（碳酸三亞甲基酯），聚 酯酰胺，聚（羥基戊酸酯），聚（丙交酯-共-乙交酯），聚（羥基丁酸酯），聚（羥基丁酸 酯-共-戊酸酯），和聚原酸酯。
【文檔編號(hào)】A61F2/00GK104203959SQ201380010936
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2013年6月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月8日
【發(fā)明者】R·E·貝茨, J·D·恩谷彥 申請(qǐng)人:百多力股份公司