改良的生物相容性表面及含有這類(lèi)表面的裝置制造方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明是一種用于多種醫(yī)療目的的改良的生物相容性表面。所述生物相容性表面采用獨(dú)特的緊微結(jié)構(gòu)，尤其當(dāng)與血液接觸時(shí)，這種結(jié)構(gòu)在體內(nèi)證明有增強(qiáng)的細(xì)胞響應(yīng)。作為血液接觸表面，本發(fā)明可以有益地用于多種可植入裝置和許多與血液接觸的其他裝置和設(shè)備。
【專(zhuān)利說(shuō)明】改良的生物相容性表面及含有這類(lèi)表面的裝置
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年3月2日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)61/606,020的優(yōu)先 權(quán)，通過(guò)引用將該申請(qǐng)全文納入本文。
[0003] 發(fā)明背景

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004] 本發(fā)明涉及適用于多種醫(yī)療裝置的材料，尤其適用于運(yùn)輸或接觸血液的醫(yī)療裝 置，包括植入或暫時(shí)用于體內(nèi)的裝置和體外運(yùn)輸或接觸血液的裝置。
[0005] 相關(guān)領(lǐng)域說(shuō)明
[0006] 使用多種裝置在哺乳動(dòng)物體內(nèi)和體外運(yùn)輸血液或以其他方式與血液接觸。這類(lèi)裝 置包括人造血管、支架和支架移植物以及其他內(nèi)腔裝置、導(dǎo)管、血管貼片、缺口閉合裝置、血 液試管等。通常，所有這些裝置必須實(shí)現(xiàn)它們?cè)O(shè)計(jì)的功能而不會(huì)產(chǎn)生不需要的血塊，閉塞物 質(zhì)的聚集或其他來(lái)自血管或各種血液組分的副反應(yīng)。
[0007] -些研究人員相信需要某些可植入的醫(yī)療裝置（如人造血管）足夠多孔以使得 某些血液組分粘附其上并且在裝置中生長(zhǎng)，但是又不過(guò)于多孔以至于血液和/或血清會(huì)漏 過(guò)該裝置。例如，Goldfarb的美國(guó)專(zhuān)利6, 436, 135描述了膨脹型聚四氟乙烯（ePTFE)移植 物，其具有結(jié)和原纖維的微結(jié)構(gòu)以及特定的壁厚度，其中"……沿著膨脹軸12測(cè)量時(shí)，（人 造血管的）平均結(jié)間距離必須落入相對(duì)狹窄的數(shù)值范圍內(nèi)，即大約6-80微米。"第5欄，第 31-34行。該【專(zhuān)利說(shuō)明】"在平均結(jié)間距離低于一般紅細(xì)胞的主要尺寸或大約6微米的情況 中，觀察到不充分的細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)。在這類(lèi)情況下，結(jié)/原纖維超結(jié)構(gòu)緊密堆積以阻礙活的新 內(nèi)膜的建立或持續(xù)營(yíng)養(yǎng)。"第5欄，第48-53行。
[0008] Goldfarb的專(zhuān)利的特征在于需要特定參數(shù)來(lái)提供合適的可外科植入的人造血管， 具體如下："……人造血管裝置形成自聚四氟乙烯的小口徑管，其經(jīng)過(guò)加熱、膨脹和燒結(jié)以 具有通過(guò)原纖維互相連接的均勻分布的結(jié)的微觀超結(jié)構(gòu)，并且特征在于：(a)平均結(jié)間距 離（i)足夠大以允許一般紅細(xì)胞和成纖維細(xì)胞[原文如此]的透壁遷移，并且（ii)足夠小 以抑制正常壓力下的透壁血液流動(dòng)和過(guò)量的組織內(nèi)生長(zhǎng)；以及（b)平均壁厚度，其（i)足夠 小以向相鄰的心血管結(jié)構(gòu)提供合適的機(jī)械一致性，并且（ii)足夠大，當(dāng)與相應(yīng)的結(jié)間距離 聯(lián)用時(shí)，以防止泄漏和過(guò)量的組織內(nèi)生長(zhǎng)，允許自由且均勻的輸送[原文如此]營(yíng)養(yǎng)流，并 且確保機(jī)械強(qiáng)度和植入的容易性。"第3欄，第40-55行。
[0009] 其他研究人員表示在Goldfarb的專(zhuān)利中所述的這些血管性質(zhì)的理論在具體應(yīng)用 于人時(shí)可能是錯(cuò)誤的。例如，Brauker等的美國(guó)專(zhuān)利6, 517, 571教導(dǎo)了可以通過(guò)提供極端平 滑的血液接觸表面來(lái)改善人造血管或支架-移植物的性能。Brauker等推薦采用具有5-90 微米的結(jié)間距離的基礎(chǔ)移植物，但是向該基礎(chǔ)管上施加非常平滑的膜以提供抵抗或阻止閉 塞性血液組分粘附的管腔表面。參見(jiàn)例如，第4欄，第18-24行；第6欄，第1-5行。Brauker 等揭示了 ："表面平滑度被認(rèn)為避免或減少包括血小板（其通常為2-4微米直徑）的閉塞性 血液組分的粘附。小孔徑（通常表征為ePTFE微結(jié)構(gòu)的平均原纖維長(zhǎng)度）優(yōu)選低于約5微 米并且更優(yōu)選低于約3微米。原纖維長(zhǎng)度或孔徑被認(rèn)為可以降低至平滑表面是無(wú)孔的，基 本無(wú)孔的或者甚至完全無(wú)孔的。"第4欄，第47-55行。
[0010] Brauker等如下定義"平滑度本發(fā)明關(guān)于管腔表面平滑度的參數(shù)（表面值）是 Rq，其是均方根粗糙度，定義為由在樣品長(zhǎng)度內(nèi)測(cè)量的平均線的粗糙度分布曲線的幾何平 均值，表示為微米單位RMS。本發(fā)明的人造血管的管腔表面（即，血液接觸表面）具有至少 約1. 80微米R(shí)MS的平滑的表面……"第4欄，第25-33行。
[0011] 通過(guò)提供這種例外的平滑血液接觸（管腔）表面，Brauker等尋求避免閉塞性組 分的聚集同時(shí)仍然保持人造血管的功能。該【專(zhuān)利說(shuō)明】"該管腔表面內(nèi)層傾向于向人造血管 提供平滑表面，其被認(rèn)為基本不粘附諸如血小板、血纖蛋白和凝血酶的閉塞性血液組分并 且不可從血液中透過(guò)細(xì)胞，從而避免形成閉塞性涂層，其可能最終隨著時(shí)間增加厚度并最 終導(dǎo)致移植物堵塞。已知這些增加的厚涂層在人造血管的遠(yuǎn)端接合處是特別有問(wèn)題的，其 中經(jīng)常有文獻(xiàn)表明在該位置處出現(xiàn)的內(nèi)膜增生會(huì)導(dǎo)致堵塞和移植物通暢性的喪失。雖然這 些閉塞性血液組分基本不會(huì)粘在本發(fā)明的移植物的表面，但是各種其他血液組分，諸如各 種蛋白和/或內(nèi)皮細(xì)胞被認(rèn)為可能仍然粘附于表面而不導(dǎo)致閉塞性血液組分的覆蓋，這造 成新內(nèi)膜隨時(shí)間增厚。"第4欄，第64行至第5欄，第15行。
[0012] 雖然Brauker等的專(zhuān)利在可植入血液接觸裝置性能上提供了顯著的改良，我們已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)顯著修飾血液接觸表面的微結(jié)構(gòu)來(lái)實(shí)現(xiàn)好得多的血液-血管-裝置相互作 用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明提供了優(yōu)選用作改良的血液接觸表面的新型生物材料，特征在于特殊的結(jié) 和原纖維微結(jié)構(gòu)以及本發(fā)明提供了含有這類(lèi)表面的血液接觸裝置。本發(fā)明的生物相容性表 面包含幾個(gè)特征的組合，包括具有約5微米或更小的平均結(jié)間距離（"IND"）和相對(duì)小的結(jié) 的微結(jié)構(gòu)（有時(shí)稱(chēng)為"緊結(jié)構(gòu)"），并且在X和y方向上IND分布相對(duì)平衡。任選地，本發(fā)明 的表面可以包括生物活性涂層以進(jìn)一步增強(qiáng)血液接觸表面的性能。含有這類(lèi)本發(fā)明表面的 裝置的具體優(yōu)勢(shì)在于它們可以制得非常薄，通常小于100微米。這使得能夠產(chǎn)生更小或更 低輪廓（profile)的裝置，其可以被植入或使用而對(duì)患者帶來(lái)較少的創(chuàng)傷，并且對(duì)于宿主的 解剖結(jié)構(gòu)有更好的相容性。
[0014] 本文使用的術(shù)語(yǔ)"生物相容性表面"包括設(shè)計(jì)或用于與宿主的生物體相互作用的 合成材料的一個(gè)或多個(gè)暴露的表面。在本發(fā)明的生物材料與宿主的血流相互作用的程度 上，本發(fā)明的生物相容性表面可以更具體地被稱(chēng)為"血管接觸表面"。
[0015] 本發(fā)明的生物相容性表面可包含于多種醫(yī)療裝置，包括永久性植入裝置，如人造 血管、支架-移植物、瓣膜、貼片等；暫時(shí)導(dǎo)入身體的裝置，如導(dǎo)管、氣囊、血液過(guò)濾器等；體 外裝置，如用于透析的血液試管、心-肺機(jī)器和相似的應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員也會(huì)理解本發(fā) 明的材料也可用于多種非血液接觸醫(yī)療應(yīng)用，包括用于修復(fù)各種身體損傷和缺陷的可植入 裝置，以及接觸和/或運(yùn)輸非血液流體的可植入裝置或體外裝置。
[0016] 附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0017] 附圖提供了對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解并且展示了本發(fā)明的實(shí)施方式：
[0018] 圖1是已經(jīng)作為股動(dòng)脈段植入犬中8個(gè)月的現(xiàn)有技術(shù)人造血管的一部分血管壁的 250倍放大顯微照片。這是Goldfarb的美國(guó)專(zhuān)利6, 436, 135中的圖1 ;
[0019] 圖2是通過(guò)掃描電子顯微鏡（SEM)拍攝的1000倍放大的顯微圖，顯示了表征現(xiàn)有 技術(shù)膨脹的聚四氟乙烯（ePTFE)血管假體管腔表面的結(jié)和原纖維超結(jié)構(gòu)。這是Goldfarb 的美國(guó)專(zhuān)利6, 436, 135中的圖2 ;
[0020] 圖3是現(xiàn)有技術(shù)的平滑管腔表面ePTFE人造血管縱向截面的4900倍放大的SEM 顯微圖。這是Brauker等的美國(guó)專(zhuān)利6, 517, 571中的圖4C ;
[0021] 圖4是顯示本發(fā)明的實(shí)施方式的生物相容性表面的微結(jié)構(gòu)的10000倍SEM顯微 圖，并且包括1微米的比例尺；
[0022] 圖5是顯示圖4的生物相容性表面的微結(jié)構(gòu)的5000倍放大的SEM顯微圖，并且包 括1微米的比例尺；
[0023] 圖6是顯示本發(fā)明的實(shí)施方式的生物相容性表面的微結(jié)構(gòu)的10000倍SEM顯微 圖；
[0024] 圖7是圖4的SEM顯微圖，其標(biāo)示出32根最粗的原纖維；
[0025] 圖8A是圖4的SHM顯微圖，其表示代表性的相鄰的結(jié)對(duì)之間的結(jié)間距離測(cè)量值；
[0026] 圖8B是圖4的SEM顯微圖，其表示代表性的結(jié)寬度的測(cè)量值；
[0027] 圖8C和8D是圖4的SEM顯微圖，其表示隨機(jī)選擇結(jié)的結(jié)間距離的測(cè)量值；
[0028] 圖9是圖4的SEM顯微圖，其表不在圖7中標(biāo)不的原纖維中六個(gè)的代表性原纖維 寬度測(cè)量值；
[0029] 圖10是圖4的SEM顯微圖，其表不在圖7中標(biāo)不的原纖維中六個(gè)的代表性原纖維 取向測(cè)量值；
[0030] 圖11是總結(jié)用于形成現(xiàn)有技術(shù)生物相容性表面的聚合物生物材料和用于本發(fā)明 的實(shí)施方式的膜之間的平均特征差異的比較表；
[0031] 圖12是總結(jié)本發(fā)明的管狀實(shí)施方式的生物相容性表面的平均特征的比較表；
[0032] 圖13A、13B、13C和13D是具有本發(fā)明的實(shí)施方式的生物相容性表面的四種膜的 200倍的SEM顯微圖；
[0033] 圖14A、14B、14C和14D分別是圖13A、13B、13C和13D的四種膜的10000倍SEM顯 微圖；
[0034] 圖15是膨脹的聚四氟乙烯（ePTFE)對(duì)照裝置的管腔表面的250倍SEM顯微圖，在 由零散的細(xì)胞覆蓋的顯微圖的左側(cè)顯示ePTFE結(jié)和原纖維結(jié)構(gòu)和填充了原纖維間間隙的 蛋白的薄膜。實(shí)心箭頭指示覆蓋右側(cè)表面的融合細(xì)胞組織；
[0035] 圖16是ePTFE對(duì)照裝置的管腔表面的1000倍SEM顯微圖，顯示了 ePTFE結(jié)和原纖 維結(jié)構(gòu)，實(shí)心箭頭指示代表性的ePTFE結(jié)并且箭頭線指示代表性的相互連接結(jié)的原纖維。 融合的細(xì)胞組織覆蓋右側(cè)表面；
[0036] 圖17是ePTFE對(duì)照裝置管腔的667倍SEM顯微圖，顯示了 ePTFE結(jié)和原纖維結(jié)構(gòu)。 顯微圖右側(cè)的實(shí)心箭頭指示覆蓋ePTFE生物材料表面的融合細(xì)胞組織。ePTFE生物材料的 形態(tài)顯示于左側(cè)，其大部分由蛋白填充但是可看到一些空的原纖維間間隙。箭頭線指示覆 蓋ePTFE表面的細(xì)胞；
[0037] 圖18是本發(fā)明的實(shí)施方式的管腔表面的500倍SEM顯微圖，實(shí)心箭頭指示覆蓋左 偵U ePTFE生物材料表面的代表性融合細(xì)胞組織，并且箭頭線指示覆蓋右側(cè)生物材料表面的 代表性的相似核形態(tài)的單個(gè)細(xì)胞；
[0038] 圖19是本發(fā)明的測(cè)試裝置的管腔表面的1000倍SEM顯微圖，實(shí)心箭頭指示覆蓋 圖像頂部的生物材料表面的代表性融合細(xì)胞組織，并且箭頭線指示覆蓋圖像底部的代表性 的相似核形態(tài)的單個(gè)細(xì)胞。沒(méi)有指示允許細(xì)胞核浸潤(rùn)的原纖維間間隙；
[0039] 圖20是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的管腔表面的2000倍SEM顯微圖，箭頭線指示覆 蓋生物材料表面的相似形態(tài)的代表性的單個(gè)細(xì)胞。沒(méi)有允許細(xì)胞核浸潤(rùn)的原纖維間間隙；
[0040] 圖21A是可在人動(dòng)脈的管腔（流動(dòng)）表面上發(fā)現(xiàn)的天然血纖蛋白墊的SEM顯微圖， 顯不 1.0 微米的比例尺，如 Pretorius 等，"Comparative Scanning Electron Microscopy of Platelets and Fibrin Networks of Human and Different Animals (人和不同動(dòng)物的 血小板和纖維網(wǎng)絡(luò)的比較性?huà)呙桦娮语@微鏡）" Int. J. Morphol.[在線]，2009,第27卷， 第 1 期，第 69-76 頁(yè)，ISSN 0717-9502 所公開(kāi)；
[0041] 圖21B是顯示按照本發(fā)明的實(shí)施例2生產(chǎn)的本發(fā)明的生物相容性表面的微結(jié)構(gòu)的 10000倍SEM顯微圖，并且包括1. 0微米的比例尺。
[0042] 圖22是顯示與天然凝血酶形成血纖蛋白墊粘附的內(nèi)皮細(xì)胞，并且進(jìn)一步顯示該 細(xì)胞隨著長(zhǎng)絲狀突出物和原纖維背景雙向取向的2000倍SEM顯微圖并且顯示10微米比例 尺，如Brunce等,"Endothelial Cell Spreading on Fibrin Requires Fibrinopeptide B Cleavage and Amno Acid Residues 15-42 of the β Chain (內(nèi)皮細(xì)胞在血纖蛋白上的鋪 展需要血纖維蛋白肽B缺個(gè)和β鏈的氨基酸殘基15-42) "J. Clin. Invest.，1992年3月， 卷89,第842-850頁(yè)中的報(bào)道；
[0043] 圖23是展示對(duì)照ePTFE人造血管裝置壁的蘇木精和曙紅（H&E)染色的光學(xué)顯微 鏡組織學(xué)圖像，展示50微米比例尺，在圖像的頂部顯示流動(dòng)腔。實(shí)心箭頭表示覆蓋并且浸 潤(rùn)管腔移植物生物材料的代表性細(xì)胞纖維肌性新內(nèi)膜。箭頭線表示在ePTFE生物材料的空 隙中的細(xì)胞核、紅細(xì)胞和蛋白；
[0044] 圖24是用H&E染色的具有本發(fā)明的實(shí)施方式的生物相容性材料的人造血管裝置 的光學(xué)顯微鏡組織學(xué)圖像的截面圖，展示50微米比例尺，圖像頂部顯示了管腔表面。實(shí)心 箭頭表示覆蓋但不浸潤(rùn)管腔移植物生物材料的代表性細(xì)胞纖維肌性新內(nèi)膜。該生物材料不 含細(xì)胞核；
[0045] 圖25是顯示包含本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式的生物相容性表面的聚己內(nèi)酰胺聚合 物（"尼龍6"）的靜電紡絲纖維的10000倍SEM顯微圖，并且包括1微米的比例尺；
[0046] 圖26是顯示包含本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式的生物相容性表面的聚偏二氟乙烯 (PVDF)熱塑性聚合物的靜電紡絲纖維的10000倍SEM顯微圖，并且包括5微米的比例尺；
[0047] 圖27是包含ePTFE和氟化乙烯丙烯（FEP)的不連續(xù)涂層的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施 方式的生物相容性表面的2000倍SEM顯微圖；
[0048] 圖28A是包括本發(fā)明的實(shí)施方式的支架移植物裝置的俯視圖；
[0049] 圖28B是圖31A中所示的支架移植物裝置的一端的放大透視圖，表示在其一個(gè)末 端加入100微米直徑的激光芽孔；
[0050] 圖29是包括本發(fā)明的實(shí)施方式的支架移植物裝置的側(cè)視圖。該裝置被構(gòu)建用于 修復(fù)胸主動(dòng)脈瘤；
[0051] 圖30是包括本發(fā)明的實(shí)施方式的支架移植物裝置的側(cè)視圖。該裝置被構(gòu)建用于 修復(fù)腹主動(dòng)脈瘤；
[0052] 圖31是圖30所示設(shè)備沿線31-31截取的截面圖；
[0053] 圖32是顯示在腹主動(dòng)脈瘤中展開(kāi)的圖30和31的支架移植物的正視圖。
[0054] 圖33是剖視顯示的包括本發(fā)明的實(shí)施方式的人造血管裝置的俯視圖，作為動(dòng) 脈-靜脈（A-V)通口移植物植入患者的前臂；
[0055] 圖34是包括本發(fā)明的實(shí)施方式的導(dǎo)管遞送的隔膜缺陷修復(fù)裝置的四分之三透視 圖；
[0056] 圖35是植入圖34的隔膜缺陷修復(fù)裝置以修復(fù)心臟隔膜上的開(kāi)口的心臟的截面 圖；
[0057] 圖36是包括本發(fā)明的實(shí)施方式的片狀裝置的四分之三透視圖；
[0058] 圖37是包括本發(fā)明的實(shí)施方式的內(nèi)腔-展開(kāi)的心臟瓣膜假體的瓣膜瓣葉的四分 之三透視圖；
[0059] 圖38是包含本發(fā)明的實(shí)施方式作為管流動(dòng)表面的體外血液管的示意圖；
[0060] 圖39是包含本發(fā)明的實(shí)施方式的內(nèi)腔氣囊的氣囊蓋的截面圖；
[0061] 圖40是包含本發(fā)明的實(shí)施方式的內(nèi)腔氣囊的氣囊外表面的俯視圖；
[0062] 圖41是表征本發(fā)明的由螺旋纏繞的膜構(gòu)建的管的示意圖；
[0063] 圖42是表征本發(fā)明的由縱向施加的膜構(gòu)建管的方法的示意圖；
[0064] 圖43是表征本發(fā)明的由環(huán)狀施加的膜（"卷煙纏繞"）構(gòu)建管的方法的示意圖； [0065] 圖44是由一種或多種本發(fā)明的膜組成的本發(fā)明的實(shí)施方式的四分之三透視示意 圖；
[0066] 圖45是包含圖44的管和與管相連的支架結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的實(shí)施方式的四分之三透 視不意圖；
[0067] 圖46是包含多層管的本發(fā)明的實(shí)施方式的四分之三透視示意圖，管上的層通過(guò) 連續(xù)或不連續(xù)粘合劑結(jié)合在一起；
[0068] 圖47是進(jìn)一步包括與管相連的支架結(jié)構(gòu)的圖46的裝置的四分之三透視示意圖； [0069] 圖48是包含多層管的本發(fā)明的實(shí)施方式的四分之三透視示意圖，其具有包含本 發(fā)明的生物相容性表面的內(nèi)管組件和包含不同的材料或微結(jié)構(gòu)的外管組件；
[0070] 圖49是進(jìn)一步包括與管相連的支架結(jié)構(gòu)的圖48的裝置的四分之三透視示意圖；
[0071] 圖50是包含多層管的本發(fā)明的實(shí)施方式的四分之三透視示意圖，其具有包含本 發(fā)明的生物相容性表面的內(nèi)管組件和包含不同的材料或微結(jié)構(gòu)的外管組件，以及內(nèi)管組件 和外管組件之間的另外的多層；和
[0072] 圖51是進(jìn)一步包括與管相連的支架結(jié)構(gòu)的圖50的裝置的四分之三透視示意圖。
[0073] 發(fā)明實(shí)施方式的詳沭
[0074] 本發(fā)明涉及最優(yōu)選用作多種醫(yī)療裝置中新型血液接觸表面的獨(dú)特生物材料。該生 物材料包括提供患者血液和身體之間更好相互作用的微結(jié)構(gòu)，這種相互作用導(dǎo)致改善的患 者愈后。
[0075] 如本發(fā)明的背景所述，先前提供可植入人造血液導(dǎo)管的嘗試是在幾個(gè)理論的前提 下。圖1和2分別是Goldfarb的美國(guó)專(zhuān)利6, 436, 135所示的現(xiàn)有技術(shù)的人造血管的壁截 面的250倍和1000倍顯微照片。Goldfarb專(zhuān)利描述了采用結(jié)10和原纖維12的微結(jié)構(gòu)的 膨脹聚四氟乙烯（ePTFE)血管假體。Goldfarb專(zhuān)利教導(dǎo)了微結(jié)構(gòu)的平均"結(jié)間距離…必須 落在相對(duì)狹窄的數(shù)值范圍內(nèi)，即大約6-80微米。"第5欄，第31-34行。當(dāng)結(jié)間距離小于6 微米時(shí)，Goldfarb教導(dǎo)"結(jié)/原纖維超結(jié)構(gòu)緊密堆積以阻礙活新內(nèi)膜的建立或持續(xù)營(yíng)養(yǎng)。" 第5欄，第51-53行。
[0076] Brauker等的美國(guó)專(zhuān)利6, 517, 571教導(dǎo)了 5微米或更小的更緊密堆積的血管接觸 結(jié)構(gòu)，其展現(xiàn)出極佳的平滑血液表面。圖3是Brauker等的專(zhuān)利中圖4C所示的4900倍SEM 顯微照片。在這個(gè)SEM中，Brauker等表明微結(jié)構(gòu)在一個(gè)方向上是高度取向的，取向的主要 方向由箭頭14表示。
[0077] 因此，Goldfarb的專(zhuān)利指導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員尋找具有6-80微米的結(jié)間距離的微 孔結(jié)構(gòu)以使得細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)。Brauker等的專(zhuān)利采用不同的方法教導(dǎo)使用具有低于5微米的 結(jié)間距離的材料，但是其在一個(gè)方向上是高度取向的。如下所述，本發(fā)明采用了低于5微米 的結(jié)間距離的微結(jié)構(gòu)，這在其微結(jié)構(gòu)上平衡。這提供了具有大量的非常小孔徑的孔并且可 以非常薄并非常強(qiáng)的材料，使其特別適用于低輪廓裝置。
[0078] 定義
[0079] 在本申請(qǐng)中使用以下定義：
[0080] 本文使用的"細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)"定義一種情況，其中，細(xì)胞，包括但不限于紅細(xì)胞、巨噬 細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等浸潤(rùn)進(jìn)入生物材料的微結(jié)構(gòu)，使得基本上整個(gè)細(xì)胞體（包括 細(xì)胞核）位于生物材料內(nèi)并且在其表面下。
[0081] 本文使用的"結(jié)"定義微觀量的聚合物材料，其可以包括在兩個(gè)或更多個(gè)原纖維的 交點(diǎn)或終止處存在的從聚合物的相對(duì)大的聚集到材料的小接觸的任意量的材料。
[0082] 本文使用的"原纖維"定義為在兩個(gè)或更多個(gè)聚合物結(jié)之間連接的聚合物材料的 微觀纖維。
[0083] 本文使用的"平衡的"或"雙軸向分布的"定義聚合物微結(jié)構(gòu)形態(tài)，其中在第一 X方 向上的結(jié)間距離（"IND"）與垂直y方向上的IND大概相同，在X和y方向上IND的優(yōu)選比 率為約4:1-1: 1。這與圖1-3中所示的現(xiàn)有技術(shù)裝置的微結(jié)構(gòu)不同，圖1-3中結(jié)和原纖維沿 顯微圖的X或y軸展現(xiàn)出不同的偏向。對(duì)于某些聚合物材料，諸如膨脹的氟聚合物（例如， ePTFE)，平衡的微結(jié)構(gòu)也可能在X和y方向上表現(xiàn)為大概相等的基質(zhì)拉伸強(qiáng)度（MTS)。當(dāng)采 用X和y方向上的MTS比率來(lái)確定平衡的微結(jié)構(gòu)時(shí)，該比率再次優(yōu)選為約4:1-1:1。
[0084] 本發(fā)明的實(shí)施方式的生物相容性表面的微結(jié)構(gòu)不于圖4和5的SEM顯微圖。這些 顯微圖分別是10000倍和5000倍，并且各自顯示1微米比例尺，示出短原纖維20 (以5微 米或更小的尺度）以及相對(duì)小的、互連的結(jié)22的微結(jié)構(gòu)。
[0085] 通過(guò)比較圖4和5以及圖1-3中所示的現(xiàn)有技術(shù)可以看到，在圖4和5的本發(fā)明 材料中的結(jié)和纖維在垂直方向上具有比圖1-3所示的現(xiàn)有技術(shù)中的高度不對(duì)稱(chēng)或排列的 結(jié)-原纖維取向更平衡的取向。
[0086] 在圖6的SEM顯微圖中顯示了本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式。也在10000倍下拍攝的 該顯微圖顯示了短原纖維20 (5微米或更?。┖透〉慕Y(jié)22。同樣，該微結(jié)構(gòu)在垂直方向上 是相對(duì)平衡的。
[0087] 如下詳述，本發(fā)明采用具有諸如圖5和6以及本申請(qǐng)的其他示例中所示的合適微 結(jié)構(gòu)的合成材料。優(yōu)選的微結(jié)構(gòu)是不引起過(guò)度不良外來(lái)物體響應(yīng)的生物相容性材料。特別 合適的材料包括氟聚合物（如聚四氟乙烯（PTFE)、膨脹的PTFE、氟化乙烯丙烯（FEP)、TFE 共聚物、含氟彈性體（如TFE/PAVE共聚物，包括TFE/PMVE共聚物）等）、聚乙烯（如超高分 子量聚乙烯（UHMWPE)或聚對(duì)苯二甲酸乙二酯（PET))等）、可生物吸收的聚合物（如聚乳酸 聚合物（PLA)、聚乙醇酸聚合物（PGA)、PGA/碳酸三亞甲基酯共聚物（PGA/TMC)、聚-L-丙交 酯（PLLA)等）等。
[0088] 已經(jīng)證明圖4、5和6所示和本文所述的膨脹的PTFE (ePTFE)微結(jié)構(gòu)提供了極佳的 血液接觸性能。本發(fā)明并不限于這種微結(jié)構(gòu)的任意特定物理特征，這種微結(jié)構(gòu)可以多種方 式定量，諸如通過(guò)平均結(jié)間距離（"IND"）、平均原纖維厚度、平均結(jié)尺寸、相對(duì)原纖維和結(jié) 尺寸、微結(jié)構(gòu)的一般取向等。這類(lèi)表征方法的定義和細(xì)節(jié)在下文和其中包括的實(shí)施例中更 詳細(xì)描述。
[0089] 作為本發(fā)明中使用的材料的表征的起點(diǎn)，我們采用含有大約2000V EHT的生物材 料的代表性10000倍放大的SEM顯微圖。從該顯微圖中，選擇至少30根最粗的原纖維的代 表性樣品。例如，圖7是圖4的SEM顯微圖，其顯示了用于表征微結(jié)構(gòu)的32根最粗的原纖 維（由柱24表示）的鑒定。
[0090] 圖8A顯示如何測(cè)量IND。首先，測(cè)量在顯微圖中30或更多個(gè)相鄰的結(jié)之間的最長(zhǎng) 距離，如示例性的IND線26所示。從結(jié)到結(jié)測(cè)量IND的長(zhǎng)度。因此，在原纖維與另一根原 纖維交叉（產(chǎn)生結(jié)點(diǎn)）中，如沿著虛線30的箭頭28a、28b所示，IND的測(cè)量不適于超過(guò)交 叉的點(diǎn)。例如，在圖8A中，測(cè)量32個(gè)最長(zhǎng)的IND，經(jīng)測(cè)定IND的范圍為0. 94-3. 80微米，平 均IND為約1. 7微米+/-0. 6微米。對(duì)圖6的SEM顯微圖采用相似的方法，其最長(zhǎng)的32個(gè) IND的范圍為1. 39-6. 41微米，平均IND為約2. 95微米+/-1. 22微米。
[0091] 圖8C和8D顯示如何在樣品中隨機(jī)選擇一組結(jié)來(lái)測(cè)定平均結(jié)間距離。在該方法中， 如圖8C所示，在諸如圖4的10000倍SEM顯微圖中畫(huà)出了第一水平和垂直十字準(zhǔn)線，各自 在圖像尺寸的50%并且延伸穿過(guò)圖像的高度和寬度。在十字準(zhǔn)線穿過(guò)結(jié)的地方標(biāo)記各點(diǎn)， 如圖8C中的箭頭所示。如圖8D所示，則能夠通過(guò)測(cè)量定義為一個(gè)結(jié)到與之交界的下一個(gè) 結(jié)的距離來(lái)測(cè)量這種鑒定的結(jié)之間的距離，如圖8D的暗線所示。忽略不在兩個(gè)結(jié)之間的沿 著十字準(zhǔn)線的距離，如圖8D中的細(xì)線所示。當(dāng)以這種方式進(jìn)行至少30次測(cè)量時(shí)，就可以測(cè) 量所有的結(jié)間距離并且確定平均距離。
[0092] 如果沿著兩條十字準(zhǔn)線沒(méi)有收集到至少30個(gè)測(cè)量值，則繪制另一組在圖像的寬 度和高度的10%處的十字準(zhǔn)線并且收集第二組結(jié)間距離測(cè)量值。可以繼續(xù)該方法，沿著圖 像以10%的間隔繪制十字準(zhǔn)線，直至收集至少30個(gè)測(cè)量值。
[0093] 對(duì)圖7、8A、8C和8D使用上述的取樣方法，可以定義本申請(qǐng)中所述的各種本發(fā)明的 生物相容性表面的相對(duì)性質(zhì)。這些總結(jié)在下表中：
[0094]

【權(quán)利要求】
1. 一種血液接觸表面，所述表面包括 在X方向和基本垂直的y方向上的結(jié)和原纖維的聚四氟乙烯微結(jié)構(gòu)； 其中，所述的結(jié)和原纖維具有5微米或更小的相鄰結(jié)間的平均距離；并且 其中，在代表性的10000倍SEM顯微圖中32個(gè)最大的結(jié)的平均寬度小于約1. 5微米。
2. 如權(quán)利要求1所述的血液接觸表面，其特征在于，所述結(jié)和原纖維在所述X和y方向 上相鄰結(jié)間的平均距離之比為約2:1-1:1。
3. 如權(quán)利要求2所述的血液接觸表面，其特征在于，所述X和y方向上相鄰結(jié)間的平均 距離之比為約1:1。
4. 如權(quán)利要求1所述的血液接觸表面，其特征在于，所述膨脹的聚四氟乙烯包含多軸 向膨脹的聚四氟乙烯。
5. 如權(quán)利要求4所述的血液接觸表面，其特征在于，所述膨脹的聚四氟乙烯包含雙軸 向膨脹的聚四氟乙烯。
6. 如權(quán)利要求1所述的血液接觸表面，其特征在于，所述膨脹的聚四氟乙烯包含從基 本垂直的方向上的結(jié)向外延伸的原纖維。
7. 如權(quán)利要求1所述的血液接觸表面，其特征在于，所述結(jié)的平均寬度小于約1. 25微 米。
8. 如權(quán)利要求1所述的血液接觸表面，其特征在于，所述結(jié)的平均寬度小于約1微米。
9. 如權(quán)利要求1所述的血液接觸表面，其特征在于，所述X和y方向上相鄰結(jié)間的平均 距離之比小于1.5:1。
10. 如權(quán)利要求1所述的血液接觸表面，其特征在于，所述微結(jié)構(gòu)基本阻止細(xì)胞內(nèi)生 長(zhǎng)。
11. 如權(quán)利要求1所述的血液接觸表面，其特征在于，所述血液接觸表面包含于可植入 醫(yī)療裝置。
12. 如權(quán)利要求1所述的血液接觸表面，其特征在于，所述血液接觸表面包含于非可植 入醫(yī)療裝置。
13. 如權(quán)利要求1所述的血液接觸表面，其特征在于，所述相鄰結(jié)間的平均距離小于約 4微米。
14. 如權(quán)利要求13所述的血液接觸表面，其特征在于，所述相鄰結(jié)間的平均距離小于 約3微米。
15. 如權(quán)利要求11所述的血液接觸表面，其特征在于，所述可植入醫(yī)療裝置包括支架。
16. 如權(quán)利要求1所述的血液接觸表面，其特征在于，內(nèi)皮細(xì)胞緊密地粘附于所述結(jié)和 原纖維微結(jié)構(gòu)。
17. -種血液接觸表面，所述表面包括 具有結(jié)和原纖維微結(jié)構(gòu)以及在所述微結(jié)構(gòu)中相鄰結(jié)間的平均距離為約5微米或更小 的含氟聚合物；并且 其中，所述血液接觸表面包括涂層。
18. 如權(quán)利要求17所述的血液接觸表面，其特征在于，所述涂層包含治療劑。
19. 如權(quán)利要求17所述的血液接觸表面，其特征在于，所述涂層包含共價(jià)結(jié)合的肝素。
20. 如權(quán)利要求17所述的血液接觸表面，其特征在于，所述涂層包含紫杉醇。
21. 如權(quán)利要求17所述的血液接觸表面，其特征在于，所述含氟聚合物包含聚四氟乙 烯。
22. 如權(quán)利要求21所述的血液接觸表面，其特征在于，所述含氟聚合物是膨脹的。
23. 如權(quán)利要求17所述的血液接觸表面，其特征在于，所述含氟聚合物包含靜電紡絲 含氟聚合物。
24. -種血液接觸表面，所述表面包括 具有雙軸向分布的結(jié)和原纖維微結(jié)構(gòu)以及所述微結(jié)構(gòu)中相鄰結(jié)間的平均距離的含氟 聚合物； 其中，所述微結(jié)構(gòu)中相鄰結(jié)間的平均距離小于約5微米；并且 其中，所述血液接觸表面呈現(xiàn)出使內(nèi)皮細(xì)胞粘附于所述結(jié)和原纖維微結(jié)構(gòu)的形態(tài)。
25. 如權(quán)利要求24所述的血液接觸表面，其特征在于，所述含氟聚合物包含聚四氟乙 烯。
26. 如權(quán)利要求24所述的血液接觸表面，其特征在于，所述內(nèi)皮細(xì)胞直接粘附于所述 結(jié)和原纖維微結(jié)構(gòu)而不存在間插的天然血纖蛋白。
27. 如權(quán)利要求26所述的血液接觸表面，其特征在于，所述含氟聚合物包含靜電紡絲 聚合物。
28. 如權(quán)利要求27所述的血液接觸表面，其特征在于，所述靜電紡絲聚合物包含含氟 聚合物。
29. -種可植入醫(yī)療裝置，所述裝置包括 具有結(jié)和原纖維的微結(jié)構(gòu)并且具有第一表面和第二表面的含氟聚合物，其中至少一個(gè) 表面中相鄰結(jié)間的平均距離小于5微米，并且 其中，所述含氟聚合物同時(shí)包含所述醫(yī)療裝置的第一表面和第二表面。
30. 如權(quán)利要求29所述的可植入醫(yī)療裝置，其特征在于，所述含氟聚合物包含在所述 第一表面和所述第二表面之間延伸的整體結(jié)構(gòu)。
31. 如權(quán)利要求29所述的可植入裝置，其特征在于，所述第一表面和所述第二表面之 間的厚度小于約〇. 2mm。
32. 如權(quán)利要求31所述的可植入裝置，其特征在于，所述厚度小于約0. 05_。
33. 如權(quán)利要求29所述的可植入裝置，其特征在于，所述含氟聚合物基本阻止細(xì)胞內(nèi) 生長(zhǎng)。
34. 如權(quán)利要求29所述的可植入裝置，其特征在于，所述含氟聚合物形成多層結(jié)構(gòu)。
35. 如權(quán)利要求29所述的可植入裝置，其特征在于，所述含氟聚合物包含膜，所述膜在 至少一個(gè)方向上具有至少350Mpa的基質(zhì)拉伸強(qiáng)度。
36. 如權(quán)利要求29所述的可植入裝置，其特征在于，所述可植入裝置包括包含所述含 氟聚合物的血液接觸表面。
37. 如權(quán)利要求36所述的可植入裝置，其特征在于，所述可植入裝置包含由多層所述 含氟聚合物形成的血液接觸表面。
38. 如權(quán)利要求29所述的血液接觸表面，其特征在于，所述含氟聚合物包括聚四氟乙 烯。
39. -種血液導(dǎo)管，所述導(dǎo)管包括 具有包含結(jié)和原纖維的微結(jié)構(gòu)的聚合物管，所述微結(jié)構(gòu)的平均結(jié)間距離低于約5微 米， 其中，所述微結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出使內(nèi)皮細(xì)胞粘附于所述微結(jié)構(gòu)的形態(tài)。
40. 如權(quán)利要求39所述的血液導(dǎo)管，其特征在于，所述聚合物管包含含氟聚合物。
41. 如權(quán)利要求40所述的血液導(dǎo)管，其特征在于，所述含氟聚合物包括聚四氟乙烯。
42. 如權(quán)利要求41所述的血液導(dǎo)管，其特征在于，所述聚四氟乙烯包括膨脹的聚四氟 乙烯。
43. -種可植入醫(yī)療裝置，所述裝置具有第一表面和第二表面，其包含： 包含具有結(jié)和原纖維的微結(jié)構(gòu)以及所述微結(jié)構(gòu)中相鄰結(jié)間的平均距離的聚四氟乙烯 的膜； 其中，所述微結(jié)構(gòu)中相鄰結(jié)間的平均距離小于約5微米；并且 其中，所述膜同時(shí)包含所述醫(yī)療裝置的第一表面和第二表面。
44. 如權(quán)利要求43所述的可植入醫(yī)療裝置，其特征在于，所述膜包含在所述第一表面 和所述第二表面之間延伸的整體結(jié)構(gòu)。
45. -種血液接觸表面，所述表面包括 具有互連的原纖維的微結(jié)構(gòu)的合成生物材料，所述微結(jié)構(gòu)與天然哺乳動(dòng)物血纖蛋白墊 的微結(jié)構(gòu)在形態(tài)上類(lèi)似。
46. 如權(quán)利要求45所述的血液接觸表面，其特征在于，所述合成材料包含含氟聚合物。
47. 如權(quán)利要求46所述的血液接觸表面，其特征在于，所述含氟聚合物是膨脹的。
48. 如權(quán)利要求47所述的血液接觸表面，其特征在于，所述膨脹的含氟聚合物包括膨 脹聚四氟乙烯。
49. 如權(quán)利要求47所述的血液接觸表面，其特征在于，所述膨脹含氟聚合物包含平均 結(jié)間距離小于約5微米的原纖維和結(jié)。
50. -種血液接觸表面，所述表面包括 具有基本如圖4所示的結(jié)和原纖維微結(jié)構(gòu)的含氟聚合物。
51. 如權(quán)利要求50所述的血液接觸表面，其特征在于，所述含氟聚合物包括四氟乙烯 的共聚物。
52. 如權(quán)利要求50所述的血液接觸表面，其特征在于，所述含氟聚合物包括聚四氟乙 烯。
53. -種包含權(quán)利要求50所述的血液接觸表面的可植入醫(yī)療裝置。
54. -種血液接觸表面，所述表面包括 具有基本如圖5所示的結(jié)和原纖維微結(jié)構(gòu)形態(tài)的含氟聚合物。
55. 如權(quán)利要求54所述的血液接觸表面，其特征在于，所述含氟聚合物包括四氟乙烯 的共聚物。
56. 如權(quán)利要求54所述的血液接觸表面，其特征在于，所述含氟聚合物包括聚四氟乙 烯。
57. -種包含權(quán)利要求54所述的血液接觸表面的可植入醫(yī)療裝置。
58. -種血液接觸表面，所述表面包括 具有基本如圖22所示的結(jié)和原纖維微結(jié)構(gòu)形態(tài)的含氟聚合物。
59. 如權(quán)利要求58所述的血液接觸表面，其特征在于，所述含氟聚合物包括四氟乙烯 的共聚物。
60. 如權(quán)利要求58所述的血液接觸表面，其特征在于，所述含氟聚合物包括聚四氟乙 烯。
61. -種包含權(quán)利要求58所述的血液接觸表面的可植入醫(yī)療裝置。
62. -種血液接觸表面，所述表面包括 在X方向和基本垂直的y方向上延伸的結(jié)和原纖維的膨脹的聚四氟乙烯微結(jié)構(gòu)； 其中，所述微結(jié)構(gòu)包含具有5微米或更小的相鄰結(jié)間的平均距離的結(jié)和原纖維；并且 其中，在10000倍SEM顯微圖中所取的32根最寬的原纖維中，所述微結(jié)構(gòu)具有20-70 度的平均原纖維取向。
63. 如權(quán)利要求62所述的血液接觸表面，其特征在于，所述平均原纖維取向?yàn)?0-60 度。
64. -種生物相容性表面，所述表面包括 一種具有結(jié)和原纖維微結(jié)構(gòu)的膨脹的含氟聚合物； 其中，所述微結(jié)構(gòu)包含小于約5微米的平均結(jié)間距離；并且 其中，在代表性的10000倍SEM顯微圖中32個(gè)最大的結(jié)的平均寬度小于約1. 5微米。
65. -種可植入醫(yī)療裝置，所述裝置包括 具有結(jié)和原纖維的微結(jié)構(gòu)并且具有第一表面和第二表面的含氟聚合物，其中至少一個(gè) 表面中相鄰結(jié)間的平均距離小于5微米，并且 其中，所述含氟聚合物包括接縫。
66. 如權(quán)利要求65所述的可植入醫(yī)療裝置，其特征在于，所述裝置還包括在所述第一 表面和所述第二表面之間延伸的接縫。
67. 如權(quán)利要求66所述的可植入醫(yī)療裝置，其特征在于，具有第一和第二表面以及接 縫的所述含氟聚合物與至少一種額外的生物材料層結(jié)合以形成所述醫(yī)療裝置。
68. 如權(quán)利要求64所述的可植入醫(yī)療裝置，其特征在于，所述裝置還包括包含所述醫(yī) 療裝置的第一表面和第二表面的含氟聚合物。
69. -種血液接觸表面，所述表面包括 在X方向和基本垂直的y方向上的結(jié)和原纖維的膨脹的聚四氟乙烯微結(jié)構(gòu)； 其中，所述結(jié)和原纖維具有5微米或更小的相鄰結(jié)間的平均距離；和 其中，在代表性的10000倍SEM顯微圖中32個(gè)最長(zhǎng)的原纖維的平均寬度小于約0. 3微 米。
70. -種血液接觸表面，所述表面包括 具有結(jié)和原纖維微結(jié)構(gòu)以及在所述微結(jié)構(gòu)中相鄰結(jié)間的平均距離為約5微米或更小 的聚合物；并且 其中，所述血液接觸表面包括涂層。
71. 如權(quán)利要求70所述的血液接觸表面，其特征在于，所述聚合物包括尼龍。
72. 如權(quán)利要求70所述的血液接觸表面，其特征在于，所述聚合物包括聚四氟乙烯。
73. -種可植入的血液接觸表面，所述表面包括 具有結(jié)和原纖維微結(jié)構(gòu)以及厚度的生物材料； 其中，所述微結(jié)構(gòu)的結(jié)間距離小于5微米；并且 其中，所述血液接觸表面還包括穿過(guò)其厚度形成的一系列微穿孔。
74.如權(quán)利要求73所述的血液接觸表面，其特征在于，通過(guò)激光作用形成所述微穿孔。
【文檔編號(hào)】A61L31/10GK104203300SQ201380011789
【公開(kāi)日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2013年2月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月2日
【發(fā)明者】K·A·尼斯利, V·T·瑪拉, R·拉德斯賓納, P·A·希爾瓦格尼, J·J·斯特里德, M·J·弗內(nèi)什 申請(qǐng)人:W.L.戈?duì)柤巴使煞萦邢薰?br>