新型哌啶化合物或其鹽的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種具有優(yōu)異的極光激酶A選擇性抑制作用、作為能夠口服給藥的抗癌劑有用的新型化合物，并且，提供一種包含紫杉烷類抗癌劑的微管作用藥的新型抗腫瘤效果增強(qiáng)劑及并用療法。一種通式(I)所示的哌啶化合物或其鹽。(式中，R1表示羧基、－C(＝O)NR5R6、或可以具有C1－C6烷基或者三氟甲基作為取代基的噁二唑基；R2表示鹵素原子或C1－C6烷氧基；R3表示可以具有選自鹵素原子、C1－C6烷基、C1－C6烷氧基和三氟甲基的基團(tuán)中的相同或不同的1～3個(gè)作為取代基的苯基；R4表示氫原子或C1－C6烷基；R5和R6相同或不同，表示氫原子、C1－C6烷基或C3－C6環(huán)烷基，或R5和R6可以與結(jié)合的氮原子一起形成3～6元的含氮飽和雜環(huán)基)。
【專利說(shuō)明】新型脈啶化合物或其鹽

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有極光激酶A (Aurora A)抑制作用的新型哌啶化合物或其鹽、及其 用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 極光激酶A是絲氨酸-蘇氨酸激酶的一種，在細(xì)胞周期的分裂期（M期）中，廣泛參 與中心體形成與成熟、紡錘體動(dòng)態(tài)、染色體排列等，調(diào)節(jié)有絲分裂的進(jìn)行（非專利文獻(xiàn)1)。 迄今為止確認(rèn)了極光激酶A的過(guò)量表達(dá)和/或擴(kuò)增增加的種類的腫瘤（非專利文獻(xiàn)2)。并 且，腫瘤細(xì)胞中的極光激酶A的抑制可誘導(dǎo)有絲分裂的停止和細(xì)胞凋亡，因此，極光激酶A 是癌治療的重要靶分子之一。
[0003] 另一方面，以紫杉烷、長(zhǎng)春花生物堿為代表的微管作用藥廣泛用作癌化學(xué)療法的 基礎(chǔ)藥，但是也存在由于對(duì)藥劑的不應(yīng)性或耐性化而得不到持續(xù)并且充分的治療效果的情 況。因此，能夠增強(qiáng)紫杉烷類藥劑的抗癌效果的藥劑的開(kāi)發(fā)能夠提供更有效的治療機(jī)會(huì)，臨 床需求性很高。有報(bào)告在紫杉烷類抗癌劑的殺細(xì)胞效果中，需要細(xì)胞周期的紡錘體組裝檢 測(cè)點(diǎn)的活化，在該活性降低的腫瘤細(xì)胞中，對(duì)于紫杉烷類抗癌劑的感受性降低（非專利文 獻(xiàn)3)。并且，已知過(guò)量表達(dá)極光激酶A的細(xì)胞株對(duì)紫杉醇產(chǎn)生耐性（非專利文獻(xiàn)4)，對(duì)極 光激酶A的抑制增強(qiáng)紫杉醇或多西紫杉醇的作用（非專利文獻(xiàn)5)。另一方面，有報(bào)告作為 亞型的極光激酶B雖然與極光激酶A共同作用于細(xì)胞周期的分裂期（M期），但對(duì)其抑制可 使紡錘體檢測(cè)點(diǎn)的活性降低（非專利文獻(xiàn)6)。因此，提示極光激酶B的抑制使紫杉烷類藥 劑的效果減弱的可能性。另外，極光激酶C在睪丸、生殖細(xì)胞等大量表達(dá)，根據(jù)人類基因分 析的結(jié)果，顯示在精子形成中是重要的（非專利文獻(xiàn)7)。作為極光激酶C在細(xì)胞分裂中的 功能，已知以補(bǔ)充極光激酶B的功能的方式發(fā)揮作用（非專利文獻(xiàn)8)。與極光激酶B的抑 制同樣，極光激酶C的抑制誘導(dǎo)細(xì)胞的異倍體化，因此顯示與極光激酶A抑制顯著不同的表 達(dá)系，據(jù)認(rèn)為無(wú)法期待紫杉烷類藥劑的效果增強(qiáng)，并且擔(dān)心對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響，因此，期 望作為藥劑不顯示極光激酶C的抑制活性。
[0004] 根據(jù)以上內(nèi)容，期待選擇性抑制極光激酶A的藥劑通過(guò)與紫杉烷類抗癌劑并用而 有效地增強(qiáng)其抗腫瘤作用，能夠得到更高的治療效果。
[0005] 另外，有報(bào)告在移植了人類癌細(xì)胞株的小鼠腫瘤模型中，利用紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞 周期停止作用持續(xù)數(shù)天（非專利文獻(xiàn)9)，可以認(rèn)為在并用極光激酶A抑制劑時(shí)，期望成為能 夠持續(xù)暴露的口服劑。
[0006] 到目前為止，報(bào)告了顯示極光激酶A抑制活性的氨基吡啶衍生物能夠口服給藥 (專利文獻(xiàn)1)。但是，在專利文獻(xiàn)1中，雖然記載了在體外（in vitro)對(duì)極光激酶A的抑 制活性和細(xì)胞增殖抑制活性，但是完全沒(méi)有記載該化合物口服給藥時(shí)的評(píng)價(jià)。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0008] 專利文獻(xiàn)
[0009] 專利文獻(xiàn)1 :國(guó)際公開(kāi)W02009/104802號(hào)小冊(cè)子
[0010] 非專利文獻(xiàn)
[0011] 非專利文獻(xiàn) 1 :Nat.Rev.Drug Discov.，8，p547-566(2009)
[0012] 非專利文獻(xiàn) 2 :Cancer Treat.Rev.，34，pl75_182(2008)
[0013] 非專利文獻(xiàn) 3 :Mol. Cancer Ther.，5, p2963-2969 (2006)
[0014] 非專利文獻(xiàn) 4 :Cancer Cell, 3, p51_62 (2003)
[0015] 非專利文獻(xiàn) 5 :Cancer Res.，65, p2899_29〇5 (2〇〇5)
[0016] 非專利文獻(xiàn) 6 :Mol. Cancer Ther.，8, p2〇46_2〇56 (2〇〇9)
[0017] 非專利文獻(xiàn) 7 :Nature Genet. 39:p661_665, 2007
[0018] 非專利文獻(xiàn) 8 :Genes Cellsl0:p617-626, 2005
[0019] 非專利文獻(xiàn) 9 :Cancer Res.，71，p4608-4616(2011)


【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 發(fā)明所要解決的課題
[0021] 因此，本發(fā)明的課題在于提供一種具有優(yōu)異的極光激酶A選擇性抑制作用、作為 能夠口服給藥的抗癌劑有用的新型化合物，并且，提供一種包含紫杉烷類抗癌劑的微管作 用藥的新型抗腫瘤效果增強(qiáng)劑及并用療法。
[0022] 用于解決課題的方法
[0023] 本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述課題而進(jìn)行了反復(fù)深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在吡啶 環(huán)上具有特定的取代基的哌啶化合物對(duì)極光激酶A具有優(yōu)異的選擇性抑制活性及癌細(xì)胞 增殖抑制作用，能夠口服給藥，并且，顯著增強(qiáng)包含紫杉烷類抗癌劑的微管作用藥的抗腫瘤 效果，從而完成了本發(fā)明。
[0024] S卩，本發(fā)明提供通式（I)所示的哌啶化合物或其鹽，
[0025]

【權(quán)利要求】
1. 一種哌啶化合物或其鹽，其特征在于： 由下述通式（I)表示，
式中，&表示羧基、一 C ( = 0) NR5R6、或可以具有Ci 一 c6烷基或者三氟甲基作為取代基 的噁二唑基； r2表不齒素原子或q - c6燒氧基； R3表示可以具有選自鹵素原子、Q - C6烷基、Ci - c6烷氧基和三氟甲基的基團(tuán)中的相 同或不同的1?3個(gè)作為取代基的苯基； r4表不氫原子或q - c6燒基； R5和R6相同或不同，表示氫原子、Ci 一 C6烷基或C3 - C6環(huán)烷基，或R5和R6可以與結(jié) 合的氮原子一起形成3?6元的含氮飽和雜環(huán)基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于： 通式（I)中，&為羧基、一 C( = 0)NR5R6、或可以具有Q - C；烷基或者三氟甲基作為取 代基的噁二唑基，其中，馬和&相同或不同，表示氫原子- C6烷基或C3 - C6環(huán)烷基，或 R5和R6可以與結(jié)合的氣原子一起形成氣雜環(huán)丁燒基、批略燒基或異嚼唑燒基。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，其特征在于： 通式⑴中，札為羧基、一 C( = 0)NR5R6、或可以具有甲基或者三氟甲基作為取代基的 噁二唑基，其中，R5和R6相同或不同，表示氫原子、甲基、環(huán)丙基或者環(huán)丁基，或R5和R 6與結(jié) 合的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或者異噁唑烷基。
4. 如權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其特征在于： 通式（I)中，R2為氟原子、氯原子或Q - c4燒氧基。
5. 如權(quán)利要求1?4中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其特征在于： 通式（I)中，馬為氟原子、氯原子或甲氧基。
6. 如權(quán)利要求1?5中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其特征在于： 通式⑴中，R3為可以具有選自鹵素原子、Q - C4烷基、Q - C4烷氧基和三氟甲基的 基團(tuán)中的相同或不同的1?2個(gè)作為取代基的苯基。
7. 如權(quán)利要求1?6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其特征在于： 通式（I)中，R3為可以具有氟原子、氯原子、甲基、甲氧基和三氟甲基的基團(tuán)中的相同或 不同的1?2個(gè)作為取代基的苯基。
8. 如權(quán)利要求1?7中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其特征在于： 通式（I)中，R4為氫原子或Q - C4烷基。
9. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于： 通式（I)中，&為羧基、一 C( = 0)NR5R6、或可以具有Q - C；烷基或者三氟甲基作為取 代基的噁二唑基；R2為氟原子、氯原子或Ci 一 C4烷氧基；R3為可以具有選自鹵素原子、Ci 一 C4烷基、Q - C4烷氧基和三氟甲基的基團(tuán)中的相同或不同的1?2個(gè)作為取代基的苯基； R4為氫原子或Ci 一 C4烷基，其中，1?5和1?6相同或不同，表示氫原子、Ci 一 c4烷基或c3 - c6 環(huán)燒基，或R5和R6可以與結(jié)合的氣原子一起形成氣雜環(huán)丁燒基、批略燒基或異嚼唑燒基。
10. 如權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，其特征在于： 通式（I)中，Ri為羧基、一 c( = 0)NR5R6、或可以具有甲基或三氟甲基作為取代基的噁 二唑基；r2為氟原子、氯原子或甲氧基；r3為可以具有選自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基和 三氟甲基的基團(tuán)中的相同或不同的1?2個(gè)作為取代基的苯基；R 4為氫原子或甲基，其中， R5和R6相同或不同，為氫原子、甲基、環(huán)丙基或環(huán)丁基，或R 5和R6與結(jié)合的氮原子一起表示 氣雜環(huán)丁燒基、批略燒基或異嚼卩坐燒基。
11. 如權(quán)利要求10所述的化合物或其鹽，其特征在于： 通式（I)中，札為羧基、一 c( = 0)NR5R6、或可以具有甲基作為取代基的1，2,4 一噁二 唑基或1，3, 4 一噁二唑基；R2為氟原子、氯原子或甲氧基；R3為具有選自氟原子、氯原子、甲 基、甲氧基和三氟甲基的基團(tuán)中的相同或不同的1?2個(gè)作為取代基的苯基；R 4為氫原子或 甲基，其中，R5和R6相同或不同，為氫原子或甲基，或R 5和R6與結(jié)合的氮原子一起表示異噁 唑烷基。
12. 如權(quán)利要求11所述的化合物或其鹽，其特征在于： 通式（I)中，&為羧基或可以具有甲基作為取代基的1，2, 4 一噁二唑基；R2為氟原子； R3為具有選自氟原子和氯原子中的基團(tuán)的相同或不同的1?2個(gè)作為取代基的苯基；R4為 甲基。
13. 如權(quán)利要求1?8中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其特征在于，所述化合物選自以 下的化合物組： 1 - (2,3 -二氯苯甲酰）一4 - ((5 -氟一6 - (5 -甲基一1H-吡唑一3 -基氨 基）批陡一 2 -基）甲基）哌陡一 4 一甲酸； 1 - (2 -氟一3 -三氟甲基苯甲酰）一4 - ((5 -氟一6 - (5 -甲基一1H-吡唑一 3 -基氨基）批陡一 2 -基）甲基）哌陡一 4 一甲酸； 1 - (3 -氯一2 -氟苯甲酰）一4 - ((5 -氟一6 - (1H -吡唑一3 -基氨基）批 陡一 2 -基）甲基）哌陡一 4 一甲酸； 1 - (3 -氯一2 -氟苯甲酰）一4 - ((5 -甲氧基一6 - (5 -甲基一1H -吡唑一 3 -基氨基）批陡一 2 -基）甲基）哌陡一 4 一甲酸； 1 - (3 -氯一2 -氟苯甲酰）一4 - ((5 -氯一6 - (5 -甲基一1H-吡唑一3 -基 氨基）批陡一 2 -基）甲基）哌陡一 4 一甲酸； 1 - (3 -氯一2 -氟苯甲酰）一4 - ((5 -氟一6 - (5 -甲基一1H-吡唑一3 -基 氨基）批陡一 2 -基）甲基）哌陡一 4 一甲酸； 1 - (3 -氯一2 -氟苯甲酰）一4 - ((5 -氟一6 - (5 -甲基一1H-吡唑一3 -基 氨基）吡啶一2-基）甲基）一N-甲基哌啶一4一甲酰胺； 1 - (3 -氯一2 -氟苯甲酰）一4 - ((5 -氟一6 - (5 -甲基一1H-吡唑一3 -基 氨基）吡啶一 2-基）甲基）一N，N-二甲基哌啶一 4 一甲酰胺； 氮雜環(huán)丁烷一 1 一基（1 一（3 -氯一 2 -氟苯甲酰）一 4 一（(5 -氟一 6 -（5 -甲 基一 1H -批唑一 3 -基氨基）批陡一 2 -基）甲基）哌陡一 4 一基）甲酮； (1 - (3 -氯一2 -氟苯甲酰）一4 - ((5 -氟一6 - (5 -甲基一1H-吡唑一3 - 基氨基）吡啶一 2 -基）甲基）哌啶一 4 一基）（異噁唑烷一 2 -基）甲酮； (3 -氯一 2 -氟苯基）（4 一（(5 -氟一 6 -（5 -甲基一 1H-吡唑一 3 -基氨基）批 陡一2 -基）甲基）一4 - (5 -甲基一1，2, 4 -卩惡二唑一3 -基）哌陡一1 -基）甲酮； (2, 3-二氯苯基）（4 一（(5-氟一 6 -（5 -甲基一 1H-吡唑一 3-基氨基）吡啶一 2 -基）甲基）一4 - (5 -甲基一1，2, 4 -卩惡二唑一3 -基）哌陡一1 -基）甲酮； (3 -氯一 2 -氟苯基）（4 一（(5 -氟一 6 -（5 -甲基一 1H-吡唑一 3 -基氨基）批 陡一2 -基）甲基）一4 - (1，2, 4 -卩惡二唑一3 -基）哌陡一1 -基）甲酮； (3 -氯一 2 -氟苯基）（4 一（(5 -氟一 6 -（5 -甲基一 1H-吡唑一 3 -基氨基）批 陡一2 -基）甲基）一4 - (5 -甲基一1，3, 4 -卩惡二唑一3 -基）哌陡一1 -基）甲酮； (3 -氯一 2 -氟苯基）（4 一（(5 -氟一 6 -（5 -甲基一 1H-吡唑一 3 -基氨基）批 陡一2-基）甲基）一4 - (3 -甲基一1,2, 4 -卩惡二唑一5 -基）哌陡一1 -基）甲酮。
14. 以權(quán)利要求1?13中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽作為有效成分的極光激酶A選擇 性抑制劑。
15. 含有權(quán)利要求1?13中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽及藥學(xué)上的載體的醫(yī)藥組合 物。
16. 以權(quán)利要求1?13中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽作為有效成分的抗腫瘤劑。
17. 以權(quán)利要求1?13中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽作為有效成分的微管作用藥的抗 腫瘤效果增強(qiáng)劑。
18. 權(quán)利要求1?13中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽在抗腫瘤劑制造中的用途。
19. 權(quán)利要求1?13中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽在微管作用藥的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑 制造中的用途。
20. 用于癌治療的權(quán)利要求1?13中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
21. 用于微管作用藥的抗腫瘤效果增強(qiáng)的權(quán)利要求1?13中任一項(xiàng)所述的化合物或其 鹽。
22. -種癌的治療方法，其特征在于： 投與有效量的權(quán)利要求1?13中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
23. -種微管作用藥的抗腫瘤效果增強(qiáng)方法，其特征在于： 投與有效量的權(quán)利要求1?13中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
24. -種癌治療方法，其特征在于： 并用投與有效量的權(quán)利要求1?13中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽及有效量的微管作 用藥。
【文檔編號(hào)】A61P1/04GK104159893SQ201380011842
【公開(kāi)日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2013年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月29日
【發(fā)明者】杉本哲哉, 高橋秀和, 三谷守弘, 增子尋郎, 五月女裕 申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社