N-末端修飾的寡肽及其用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及N-末端脂肪酸修飾的肽或寡肽及包含這些肽或寡肽的藥物組合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】N-末端修飾的寡肽及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及N-末端脂肪酸修飾的肽或寡肽及包含這些肽或寡肽的藥物組合物。
技術(shù)背景
[0002]口服途徑是迄今為止最廣泛使用的用于藥物施用的途徑。然而肽和蛋白的施用經(jīng)常限于胃腸外途徑，而非優(yōu)選的口服施用，由于幾個(gè)障礙，例如在胃腸(GI)道和腸粘膜中的酶促降解、藥物外排泵、從腸粘膜的不足的和可變的吸收，以及在肝臟中的首過(guò)代謝。
[0003]為了克服此障礙，在口服藥物組合物中通常包括蛋白酶降解的抑制劑，和/或穩(wěn)定化活性成分對(duì)抗蛋白水解降解。在公共領(lǐng)域中有許多蛋白酶抑制劑可用。但是，它們中的很多是有毒性的或變應(yīng)原的，包括大豆胰蛋白酶抑制劑(Kunitz型，SBTI)并且因此不可應(yīng)用于長(zhǎng)期施用。
[0004]此外，公共領(lǐng)域描述的蛋白酶抑制劑例如SBTI具有在基于液體脂質(zhì)和表面活性劑的藥物組合物例如自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)(SNEDDS)中化學(xué)不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。存在于這些賦形劑中的醛和過(guò)氧化雜質(zhì)已知與肽和蛋白的氨基基團(tuán)反應(yīng)，并因此將對(duì)保質(zhì)期產(chǎn)生負(fù)面影響。
[0005]SBTI的另一個(gè)缺點(diǎn)是其在脂質(zhì)藥物組合物中的低溶解度，這導(dǎo)致物理不穩(wěn)定的組合物。
[0006]因此，存在對(duì)具有改善的特性的新的蛋白酶抑制劑的需求。
[0007]總結(jié)
本發(fā)明涉及具有下列結(jié)構(gòu)的N-末端?；碾幕蚬央?

【權(quán)利要求】
1.N-末端酰化的肽或寡肽，具有結(jié)構(gòu)
其中Cx是具有6-20個(gè)碳原子長(zhǎng)度的脂肪酸，并且 其中Aaal是芳香族氨基酸;Aaa2是除了 Lys或Asp之外的任何氨基酸;Aaa3是任何氨基酸；Aaa4_10是任何氨基酸或不存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的N-末端?；碾幕蚬央?，其中Aaal是Tyr、Trp或Phe。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的N-末端?；碾幕蚬央?，其中Aaa2是Pro或Leu。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的N-末端?；碾幕蚬央?其中Aaa3是Arg、Lys>His、Trp、Tyr 或 Phe0
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的N-末端?；碾幕蚬央?其中AaalO是Leu、Thr>Lys>Arg 或 His0
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的N-末端酰化的肽或寡肽,其中AaalO是Lys、Arg或His。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的N-末端酰化的肽或寡肽，其中Aaa6-9不存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-2或4-7任一項(xiàng)的N-末端?；碾幕蚬央模渲蠥aa2是OEG([2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基羰基)或Y Glu或i3Asp。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-8任一項(xiàng)的N-末端?；碾幕蚬央模渲蠥aa3是OEG或Y Glu 或 β Asp。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的N-末端酰化的肽或寡肽，其中Aaa4是OEG或YGlu或β Asp0
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的N-末端酰化的肽或寡肽，其中脂肪酸的長(zhǎng)度是12-16。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的N-末端?；幕蚬央?，其是來(lái)自胃腸道(GI道)的提取物中蛋白水解活性的抑制劑。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的N-末端?；碾幕蚬央?，其是蛋白水解活性，例如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、彈性蛋白酶、羧肽酶和/或氨肽酶的蛋白水解活性的抑制劑。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的口服藥物組合物，其進(jìn)一步包含藥物活性成分，所述藥物活性成分是肽或蛋白。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的口服藥物組合物，其是液體組合物。
【文檔編號(hào)】A61K38/04GK104136626SQ201380011936
【公開(kāi)日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2013年3月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月1日
【發(fā)明者】F.胡巴勒克 申請(qǐng)人:諾沃—諾迪斯克有限公司