具有PEG取代的α-羥基膦酸酯殼的超順磁納米顆粒的制作方法
【專利摘要】本申請公開了納米顆粒，特別是超順磁氧化鐵的納米顆粒，其適用于鐵治療和診斷成像，例如磁共振(MR)。所公開的納米顆粒已經(jīng)過含有聚乙二醇作為親水部分的α-羥基膦酸結(jié)合物處理，以使得納米顆粒足夠親水，以適用于診斷成像。在改性親水納米顆粒中，所公開的是其中改性結(jié)合物的親水部分為基于聚環(huán)氧乙烷的聚合物，并且分子量大于5,000道爾頓并且小于或等于約30,000道爾頓的那些。意外地，當與其中基于PEG的親水部分的分子量小于5,000的類似納米顆粒相比時，這些納米顆粒在肝臟中具有更快速和完全的保留納米顆粒處理。
【專利說明】具有PEG取代的α -羥基滕酸酯殼的超順磁納米顆粒
[0001] 背景 本發(fā)明總體上涉及納米顆粒，特別是基于過渡金屬氧化物的那些，其已經(jīng)過α-羥基 膦酸衍生物處理，使得它們足夠親水，以形成穩(wěn)定的含水懸浮液。改性納米顆?？捎糜谛枰?親水性的應用，例如在診斷成像（例如，通過磁共振成像（MRI))中用作治療劑和用作造影 劑。
[0002] 在一些應用中，例如，當用作造影劑或治療劑時，還期望納米顆粒具有明確的可再 現(xiàn)的結(jié)構(gòu)并且順從安全測試。因此，需要不會由于純化而使它們的親水性劣化、并且在含有 電解質(zhì)的含水介質(zhì)中顯示懸浮穩(wěn)定性的親水納米顆粒。例如，在制備體內(nèi)用于人受試者的 造影劑時，候選納米顆粒通常經(jīng)歷純化，并且預期在等滲含水介質(zhì)（即，含有約150 mM NaCl 的介質(zhì)）中顯示懸浮穩(wěn)定性。通過用分子量高達約5, 000道爾頓的α-羥基膦酸-PEG結(jié) 合物涂布過渡金屬氧化物顆粒，增強納米顆粒在鹽水中的親水性和穩(wěn)定性的努力已取得一 些成功。
[0003] 迄今為止，關于這些改性顆粒的體內(nèi)行為，可得到很少（如果有的話）信息。特別 是，當開發(fā)納米顆粒用于診斷成像，或如果預期用作治療劑時，與在身體中的停留時間相關 的參數(shù)是重點考慮的。來自未加工的氧化鐵納米顆粒的殘余的MR信號保持為強MR信號， 當在臨床工作流程中需要重復該劑的劑量時，這是不期望的。關于這一點，不論增強的穩(wěn)定 性,本文公開的改性納米顆粒呈現(xiàn)改進的處理，例如在肝臟中。
[0004] 概述 以前觀察到，提高基于α-羥基膦酸的涂布材料的聚乙二醇（PEG)分子量使所得到的 超順磁氧化鐵（SPI0)納米顆粒偏向更穩(wěn)定的特性和更長的血液半衰期。出乎意料的是隨 后的觀察結(jié)果：盡管在血液和血清中提高的穩(wěn)定性，具有PEG大于5000分子量的α -羥基 膦酸-PEG結(jié)合物的SPI0呈現(xiàn)對保留的劑量更快速的肝臟處理。因此，本公開涉及涂布有 α -羥基膦酸結(jié)合物的SPI0,其包括分子量大于約5, 000道爾頓并且小于或等于約30, 000 道爾頓的PEG。在一個實施方案中，例如，相對于具有分子量低于5, 000道爾頓的PEG的相 同涂布材料，具有與分子量大于5, 000道爾頓的PEG的結(jié)合物具有意外地更快速和完全的 肝臟處理。
[0005] 因此，在一方面，本發(fā)明涉及一種納米顆粒組合物，所述組合物包含具有氧化鐵核 的納米顆粒，其附著有α-羥基膦酸酯部分，其中所述α-羥基膦酸酯部分具有式I的結(jié) 構(gòu)：
【權(quán)利要求】
1. 一種組合物，所述組合物包含： 納米顆粒，附著有α-羥基膦酸酯部分，其中所述至少一個α-羥基膦酸酯部分具有式 I的結(jié)構(gòu)：
其中S為間隔基，L為S和R之間的鍵，R為聚（乙二醇），Ζ為在PEG鏈的ω端的烷 氧基或羥基封端，其中所述PEG的分子量大于約5000道爾頓并且小于或等于約30, 000道 爾頓，并且〇=0或1。
2. 權(quán)利要求1的組合物，其中S為直接鍵、未取代的或取代的脂族或脂環(huán)族基團或雜脂 族基團。
3. 權(quán)利要求1的組合物，其中S為長度為1-10個碳原子的直鏈烷基。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項的組合物，其中L為直接鍵、羰基、醚基團、胺基團、酰胺基團、 酯基團、氨基甲酸酯基團、脲基團或季胺基團。
5. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述α -羥基膦酸酯部分具有式II的結(jié)構(gòu)：
其中η=1或2,并且ρ為約114-681。
6. 前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述納米顆粒包含過渡金屬或過渡金屬化合 物。
7. 前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述納米顆粒包含順磁材料。
8. 權(quán)利要求6的組合物，其中所述過渡金屬或過渡金屬化合物選自鐵、錳、銅、鈷、鎳和 它們的組合。
9. 權(quán)利要求1-5中任一項的組合物，其中所述納米顆粒包含超順磁氧化鐵。
10. 權(quán)利要求9的組合物，其中所述氧化鐵摻雜有另一種金屬。
11. 前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中通過動態(tài)光散射在150 mM的NaCl水溶液中 測定，所述納米顆粒的平均流體動力學直徑（DH)為15 nm-100 nm。
12. 權(quán)利要求11的組合物，其中通過動態(tài)光散射在150 mM的NaCl水溶液中測定，所述 納米顆粒的平均流體動力學直徑ΦΗ)為15 nm-50 nm。
13. 權(quán)利要求11的組合物，其中通過動態(tài)光散射在150 mM的NaCl水溶液中測定，所述 納米顆粒的平均流體動力學直徑ΦΗ)為約20 nm-約30 nm。
14. 前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述納米顆粒足夠親水，以形成穩(wěn)定的含水 膠態(tài)懸浮液，在切向流動過濾和在室溫下儲存一周之后，通過動態(tài)光散射在150 mM的NaCl 水溶液中測定，呈現(xiàn)流體動力學直徑（DH)沒有實質(zhì)變化。
15. -種適用于給予哺乳動物受試者的組合物，所述組合物包含： 納米顆粒，其附著有α -羥基膦酸酯部分；其中所述α -羥基膦酸酯部分具有式I的結(jié) 構(gòu)：
其中S為間隔基，L為S和R之間的鍵，R為聚（乙二醇），Z為在PEG鏈的ω端的烷 氧基或羥基封端，〇=0或1，并且所述PEG的分子量大于約5000道爾頓并且小于或等于約 30, 000道爾頓；和 藥學上可接受的載體或賦形劑。
16. 權(quán)利要求15的組合物，其中所述α -羥基膦酸酯部分具有式II的結(jié)構(gòu)：
其中η=1或2,并且ρ為約114-681。
17. 權(quán)利要求15或權(quán)利要求16的組合物，其中S為直接鍵、未取代的或取代的脂族或 脂環(huán)族基團、雜脂族基團或它們的組合。
18. 權(quán)利要求15-17中任一項的組合物，其中L為直接鍵、羰基、醚基團、酰胺基團、酯基 團、氨基甲酸酯基團、脲基團或它們的組合。
19. 權(quán)利要求15-18中任一項的組合物，其中所述納米顆粒適合用作MRI造影劑。
20. 權(quán)利要求15-19中任一項的組合物，其中所述納米顆粒包含超順磁氧化鐵。
21. 權(quán)利要求15-20中任一項的組合物，其中通過動態(tài)光散射在150 mM的NaCl水溶液 中測定，所述納米顆粒的平均流體動力學粒徑（DH)為15 nm-100 nm。
22. 權(quán)利要求21的組合物，其中通過動態(tài)光散射在150 mM的NaCl水溶液中測定，所述 納米顆粒的平均流體動力學粒徑ΦΗ)為15 nm-50 nm。
23. 權(quán)利要求21的組合物，其中所述納米顆粒的平均DH為約20 nm-約30 nm。
24. 權(quán)利要求15-23中任一項的組合物，其中所述納米顆粒足夠親水，以形成穩(wěn)定的含 水膠態(tài)懸浮液，在切向流動過濾和在室溫下儲存一周后，通過動態(tài)光散射在150 mM的NaCl 水溶液中測定，呈現(xiàn)流體動力學直徑（DH)沒有實質(zhì)變化。
25. 權(quán)利要求15-24中任一項的組合物，其中所述載體為等滲含水介質(zhì)。
26. 權(quán)利要求15-25中任一項的組合物，其中所述載體處于生理學pH。
27. -種使用PEG-取代的α-羥基膦酸酯涂布的納米顆粒診斷成像的方法，所述方法 包括： 使已給予納米顆粒組合物的個體經(jīng)受成像，所述納米顆粒組合物包含氧化鐵納米顆 粒，其附著有α -羥基膦酸酯部分，其中所述α -羥基膦酸酯部分具有式I的結(jié)構(gòu)：
其中S為間隔基，L為S和R之間的鍵，R為聚（乙二醇），Ζ為在PEG鏈的ω端的烷 氧基或羥基封端，〇=0或1，其中所述PEG的分子量大于約5000道爾頓并且小于或等于約 30, 000道爾頓。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中所述α -羥基膦酸酯部分具有式II的結(jié)構(gòu)：
其中η=1或2,并且ρ為約114-681。
29. 權(quán)利要求27或權(quán)利要求28的方法，其中已給予受試者的所述納米顆粒組合物用作 造影劑。
30. 權(quán)利要求27-29中任一項的方法，其中所述納米顆粒通過吸入或攝入給予。
31. 權(quán)利要求27-29中任一項的方法，其中所述納米顆粒腸胃外給予。
32. 權(quán)利要求27-29中任一項的方法，其中所述納米顆粒通過注射或灌注給予。
33. 權(quán)利要求27-29中任一項的方法，其中將所述納米顆粒植入受試者中。
34. 權(quán)利要求27-33中任一項的方法，其中通過磁共振（MR)成像。
35. -種使用PEG-取代的α-羥基膦酸酯涂布的納米顆粒治療鐵缺乏的方法，所述方 法包括： 給予個體納米顆粒組合物，所述組合物包含具有氧化鐵核的納米顆粒，其附著有 α -羥基膦酸酯部分，其中所述α -羥基膦酸酯部分具有式I的結(jié)構(gòu)：
其中S為間隔基，L為S和R之間的鍵，R為聚（乙二醇），Ζ為在PEG鏈的ω端的烷 氧基或羥基封端，〇=0或1，其中所述PEG的分子量大于約5000道爾頓并且小于或等于約 30, 000道爾頓。
36. 權(quán)利要求35的方法，其中所述α -羥基膦酸酯部分具有式II的結(jié)構(gòu)
其中η=1或2,并且ρ為約114-681。
37. 權(quán)利要求35或權(quán)利要求36的方法，其中已給予受試者的所述納米顆粒組合物用作 生物可用鐵的來源。
38. 權(quán)利要求35-37中任一項的方法，其中所述納米顆粒腸胃外給予。
39. 權(quán)利要求35-37中任一項的方法，其中所述納米顆粒通過注射給予。
40. 權(quán)利要求35-37中任一項的方法，其中所述納米顆粒通過灌注給予。
41. 權(quán)利要求35-37中任一項的方法，其中將所述納米顆粒植入受試者中。
42. 權(quán)利要求35-37中任一項的方法，其中所述納米顆粒通過攝入給予。
【文檔編號】A61K47/48GK104159617SQ201380011948
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月2日
【發(fā)明者】B.A.海, D.E.邁爾, B.C.貝爾斯, M.T.盧特雷爾 申請人:通用電氣公司