抗破壞性立即釋放型制劑類的制作方法
【專利摘要】揭示的是，一種立即釋放型固體口服劑型，其包含：(i)活性劑，及(ii)對酸性pH敏感的材料。
【專利說明】抗破壞性立即釋放型制劑類 【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0001] 本發(fā)明涉及抗破壞（tampering)及抗濫用的醫(yī)藥劑型的領(lǐng)域。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 醫(yī)藥產(chǎn)品有時成為濫用的對象。舉例來說，特定劑量的阿片樣物質(zhì)激動劑當腸胃 外給予時，比該相同劑量藥物經(jīng)口服給予時效力更高。有些制劑可被破壞以提供包含在其 內(nèi)的阿片樣物質(zhì)激動劑以供非法使用。意圖用于口服用途的阿片樣物質(zhì)激動劑制劑，有時 會被藥物濫用者壓碎或是用溶劑（例如乙醇）萃取以提供包含在其內(nèi)的阿片樣物質(zhì)以供非 法使用（如經(jīng)鼻或腸胃外給予）。
[0003] 過去在該領(lǐng)域已企圖控制與立即釋放型阿片樣物質(zhì)止痛劑相關(guān)的濫用風險。例 如，噴他佐辛（pentazocine)與納洛酮（naloxone)的組合被應用于在美國銷售的片劑，如 Sanofi-Winthrop的Talwin? Nx。Tahvj丨丨·:Ε.. Nx包含相當于50mg堿的噴他佐辛鹽酸鹽 及相當于0. 5mg堿的納洛酮鹽酸鹽。Talwill? Nx適用于緩解中度至嚴重疼痛。在此組合 中的納洛酮的量，當經(jīng)口服時具有低活性，且極少干預噴他佐辛的藥理活性。然而，此量的 納洛酮若腸胃外給予則對麻醉性止痛劑產(chǎn)生顯著拮抗作用。因此，包含納洛酮是意圖抑制 當該劑型被溶解及注射時會發(fā)生的口服噴他佐辛的濫用形式。因此，此劑型比先前的口服 噴他佐辛制劑具有較低的腸胃外濫用風險。包含替利定（tilidine) (50mg)與納洛酮（4mg) 的固定組合療法自1978年即在德國上市，用于處理嚴重疼痛（Vaioron.? N，Goedecke)。 組合這些藥物的原理是有效疼痛緩解及經(jīng)由納洛酮誘導的嗎啡受體拮抗以防止替利定成 癮。丁丙諾啡（buprenorphine)與納洛酮的固定組合于1991年引進新西蘭（Temgesic? Nx，Reckitt&Colman)以用于治療疼痛。
[0004] 該領(lǐng)域仍然需要抗腸胃外及抗經(jīng)鼻濫用的包含易于濫用的藥物的立即釋放型劑 型。以阿片樣物質(zhì)止痛劑為例，仍然需要不光依賴在制劑中包含拮抗劑以阻止腸胃外及經(jīng) 鼻濫用的抗破壞性立即釋放型制劑。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0005] 本發(fā)明的某些實施方案的目的為提供包含活性劑（如阿片樣物質(zhì)止痛劑）的立即 釋放型固體口服劑型，該劑型具有抗破壞性。
[0006] 本發(fā)明的某些實施方案的目的為提供包含活性劑（如阿片樣物質(zhì)止痛劑）的立即 釋放型固體口服劑型，該劑型比其他劑型更不易受腸胃外濫用。
[0007] 本發(fā)明的某些實施方案的目的為提供包含活性劑（如阿片樣物質(zhì)止痛劑）的立即 釋放型固體口服劑型，該劑型比其他劑型更不易受鼻內(nèi)濫用。
[0008] 本發(fā)明的某些實施方案的其他目的為提供包含活性劑（如阿片樣物質(zhì)止痛劑）的 立即釋放型固體口服劑型，該劑型比其他劑型更不易受轉(zhuǎn)用。
[0009] 本發(fā)明的某些實施方案的其他目的為通過給予本文公開的立即釋放型固體口服 劑型給人患者，以治療有此需求的患者的疾病或失調(diào)（如疼痛）。
[0010] 本發(fā)明的某些實施方案的其他目的為提供一種以包含阿片樣物質(zhì)止痛劑的立即 釋放型固體口服劑型治療人患者的疼痛，同時減少該劑型的易于濫用的方法。
[0011] 本發(fā)明的某些實施方案的其他目的為提供一種制造如本文所揭示的活性劑（如 阿片樣物質(zhì)止痛劑）的立即釋放型固體口服劑型的方法。
[0012] 本發(fā)明的某些實施方案的其他目的為提供藥物（如阿片樣物質(zhì)止痛劑）于制造用 于治療疾病狀態(tài)（如疼痛）的本文公開的抗破壞性劑型的用途。
[0013] 本發(fā)明的上述目的及其他可通過本發(fā)明實現(xiàn)，其中某些實施方案關(guān)于包含多個顆 粒的立即釋放型固體口服劑型，各顆粒包含（i)活性劑，及（ii)對酸性pH敏感的材料，其 中通過在37°C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備2(槳式）中，以50rpm進行體外溶 出測量，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70%的該活性劑。
[0014] 在某些實施方案中，相較于pH范圍約1至約5,該對酸性pH敏感的材料較不溶于 pH范圍約6至約8. 5。
[0015] 在某些實施方案中，該多個顆粒是分散于基材及壓縮成片劑或包含于醫(yī)藥上可接 受的膠囊內(nèi)。該基材可包含膠凝劑、崩解劑或填料的至少一種。
[0016] 在某些實施方案中，通過在37°C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典（USP)設(shè)備 2(槳式）中，以50rpm進行體外溶出測量，本文公開的固體口服劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少 約70重量％、或至少約75重量％、或至少約80重量％、或至少約85重量％、或至少約90 重量％、或至少約95重量％的該藥物（如阿片樣物質(zhì)激動劑）。
[0017] 在某些實施方案中，通過在37°C，在500ml 0· IN HC1中，在美國藥典設(shè)備2(槳式） 中，以50rpm進行體外溶出測量，本文公開的固體口服劑型于60分鐘內(nèi)釋放至少約85重 量％、至少約90重量％、或至少約95重量％、或至少約98重量％的該藥物（如阿片樣物質(zhì) 激動劑）。
[0018] 在其他實施方案中，當通過腸胃外或經(jīng)鼻途徑給予時，混合單位劑量的該劑型與 約0. 5至約10ml的蒸餾水所產(chǎn)生的黏度防止或減少該藥物（如阿片樣物質(zhì)激動劑）被注 射器抽起或被全身性吸收的能力。
[0019] 在包含第一及第二活性劑的實施方案中，當通過腸胃外或經(jīng)鼻途徑給予時，混合 單位劑量的該劑型與約〇. 5至約10ml的蒸餾水所產(chǎn)生的黏度防止或減少該第一活性劑、該 第二活性劑或二者被注射器抽起或被全身性吸收的能力。
[0020] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及包含多個顆粒的立即釋放型固體口服劑型，各顆 粒包含（i)阿片樣物質(zhì)激動劑，及（ii)對酸性pH敏感的材料，其中該多個顆粒是分散于基 材，該基材包含（i)膠凝劑，及（ii)任選的崩解劑，其中通過在37°C，在500ml 0. IN HC1 中，在美國藥典設(shè)備2 (槳式）中，以50rpm進行體外溶出測量，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至 少約70%的該阿片樣物質(zhì)激動劑，且其中當通過腸胃外或經(jīng)鼻途徑給予時，與約0. 5至約 l〇ml的蒸餾水混合的該劑型的黏度防止或減少該阿片樣物質(zhì)激動劑被注射器抽起或被全 身性吸收的能力。
[0021] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及包含超過一種活性劑的立即釋放型固體口服劑 型。舉例說明，該立即釋放型固體口服劑型可能包含多個顆粒，各顆粒包含（i)包含第一活 性劑的核心，（ii)包含層疊于該核心上的第二活性劑的涂層，及（iii)層疊于該涂層核心 上的對酸性pH敏感的材料，其中通過在37°C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備2(槳 式）中，以50rpm進行體外溶出測量，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70 %的該第一活性劑、 該第二活性劑或該二種活性劑。考慮的活性劑組合包括但不限于阿片樣物質(zhì)止痛劑及非阿 片樣物質(zhì)止痛劑。示范性組合包括羥可酮（oxycodone)或其醫(yī)藥上可接受的鹽與對乙酰氨 基酚；羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽與阿司匹林（aspirin);羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的 鹽與布洛芬（ibuprofen);氫可酮（hydrocodone)或其醫(yī)藥上可接受的鹽與對乙酰氨基酚； 及氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽與布洛芬。
[0022] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及包含多個顆粒的固體口服劑型，各顆粒包含（i) 阿片樣物質(zhì)激動劑，及（ii)對酸性pH敏感的材料，其中該多個顆粒是分散于基材，該基材 包含膠凝劑及崩解劑，其中通過在37°C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備2(槳式） 中，以50rpm進行體外溶出測量，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70%的該阿片樣物質(zhì)激動 齊U，且其中當通過腸胃外或經(jīng)鼻途徑給予時，與約〇. 5至約10ml的蒸餾水混合的該劑型的 黏度防止該阿片樣物質(zhì)激動劑被全身性吸收，或減少該阿片樣物質(zhì)激動劑被全身性吸收的 能力。
[0023] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及包含多個顆粒的固體口服劑型，各顆粒包含（i) 包含第一活性劑（例如非阿片樣物質(zhì)止痛劑，諸如對乙酰氨基酚、布洛芬或阿司匹林）的 核心，（ii)包含層疊于該核心上的第二活性劑（例如阿片樣物質(zhì)激動劑，比如羥可酮、氫可 酮或它們的醫(yī)藥上可接受的鹽）的涂層，及（iii)層疊于該涂層核心上的對酸性pH敏感 的材料，其中該多個顆粒是分散于基材，該基材包含膠凝劑及崩解劑，其中通過在37°C，在 500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備2(槳式）中，以50rpm進行體外溶出測量，該劑型于45 分鐘內(nèi)釋放至少約70%的該阿片樣物質(zhì)激動劑，且其中當通過腸胃外或經(jīng)鼻途徑給予時， 與約0. 5至約10ml的蒸餾水混合的該劑型的黏度防止該阿片樣物質(zhì)激動劑被全身性吸收， 或減少該阿片樣物質(zhì)激動劑被全身性吸收的能力。
[0024] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備立即釋放型固體口服劑型的方法，該方 法包含（i)制備多個顆粒，各顆粒包含活性劑及對酸性pH敏感的材料，及（ii)分散該多個 顆粒于基材中，其中通過在37°C，在500ml 0.1N HC1中，在美國藥典設(shè)備2(槳式）中，以 50rpm進行體外溶出測量，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70%的該活性劑。
[0025] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備立即釋放型固體口服劑型的方法，該方 法包含（i)使活性劑及對酸性pH敏感的材料顆粒化以獲得顆粒，及（ii)壓縮該顆粒成為 片劑或使該顆粒包含于膠囊中，其中通過在37°C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備 2(槳式）中，以50rpm進行體外溶出測量，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70%的該活性劑。
[0026] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備如本文公開的劑型的方法，當通過在 37°C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備2(槳式）中，以50rpm進行體外溶出測量，該 劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70重量％、或至少約75重量％、或至少約80重量％、或至少 約85重量％、或至少約90重量％、或至少約95重量％的該藥物（如阿片樣物質(zhì)激動劑）。
[0027] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備如本文公開的固體口服劑型的方法，當 通過在37°C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備2(槳式）中，以50rpm進行體外溶出 測量，該劑型于60分鐘內(nèi)釋放至少約85重量％、或至少約90重量％、或至少約95重量％、 或至少約98重量％的該藥物（如阿片樣物質(zhì)激動劑）。
[0028] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備如本文公開的固體口服劑型的方法，該 方法包含（a)制備多個顆粒，各顆粒包含（i)包含第一活性劑（如非阿片樣物質(zhì)止痛劑） 的核心，（ii)包含第二活性劑（如阿片樣物質(zhì)止痛劑）的涂層，及（iii)層疊于該涂層核心 上的對酸性pH敏感的材料，其中通過在37°C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備2(槳 式）中，以50rpm進行體外溶出測量，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70 %的該第一活性劑、 該第二活性劑或該二種活性劑。
[0029] 在其他實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備如本文公開的劑型的方法，其中當通過 腸胃外或經(jīng)鼻途徑給予時，混合單位劑量的該劑型（壓碎或未壓碎）與約0.5至約10ml的 蒸餾水所產(chǎn)生的黏度防止或減少該藥物（如阿片樣物質(zhì)激動劑）被注射器抽起或被全身性 吸收的能力。
[0030] 在說明本發(fā)明時，下列術(shù)語是如下述的使用。本文所使用的單數(shù)形式"一（a，an) " 及"該（the)"包括復數(shù)引用，除非上下文另外清楚說明。因此，舉例來說，提及"一活性劑" 或"活性劑"包括單一活性劑及二或多種不同活性劑的混合物，提及"一膠凝劑"或"膠凝劑" 包括單一膠凝劑及二或多種不同膠凝劑的混合物等類似情況。
[0031] 本文使用的術(shù)語"活性劑"、"活性成分"、"醫(yī)藥劑"及"藥物"是指任何意圖產(chǎn)生治 療性、預防性或其他期望效應的物質(zhì)，不論是否經(jīng)政府機構(gòu)批準用于該目的。關(guān)于特定劑的 這些術(shù)語包括該劑的所有醫(yī)藥活性形式，包括該劑的游離堿形式，及所有醫(yī)藥上可接受的 鹽、復合物、立體異構(gòu)物、結(jié)晶形式、共結(jié)晶、醚、酯、水合物、溶劑合物及其混合物，其中該形 式具醫(yī)藥活性。
[0032] 本文使用的術(shù)語"治療有效"是指產(chǎn)生期望治療結(jié)果所需的藥物的量或藥物給予 速率。
[0033] 本文使用的術(shù)語"預防有效"是指產(chǎn)生期望預防結(jié)果所需的藥物的量或藥物給予 速率。
[0034] 本文使用的術(shù)語"立體異構(gòu)物"是個別分子的所有異構(gòu)物的總稱，這些異構(gòu)物的差 異只有它們的原子在空間中的方向性不同。其包括對映異構(gòu)物及具有一或多個手性中心但 互不為鏡像的化合物的異構(gòu)物（非對映異構(gòu)物）。
[0035] 術(shù)語"對映異構(gòu)物"或"對映異構(gòu)"是指不能與其鏡像完全重迭因此具有光學活性 的分子，其中該對映異構(gòu)物在一方向上將平面偏振光轉(zhuǎn)動某個角度，其鏡像則在相反方向 上將平面偏振光轉(zhuǎn)動相同角度。
[0036] 術(shù)語"手性中心"是指連接四個不同基團的碳原子。
[0037] 術(shù)語"外消旋"是指對映異構(gòu)物的混合物。
[0038] 術(shù)語"拆分"是指分離或濃縮或除盡分子的兩個對映異構(gòu)形式的一者。
[0039] 術(shù)語"患者"是指個體，特別是人，該個體呈現(xiàn)一個特定癥狀或多個特定癥狀的臨 床表征，這暗示需要治療，該個體經(jīng)預防性或防范性治療某一病癥，或該個體經(jīng)診斷為具有 欲治療的病癥。術(shù)語"個體"包含術(shù)語"患者"的定義，且不排除在各方面或在特定病癥方 面完全正常的個體。
[0040] 醫(yī)藥上可接受的鹽包括但不限于無機酸鹽（諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸 鹽及其類似物）、有機酸鹽（諸如甲酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及 其類似物）、磺酸鹽（諸如甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及其類似物）、氨基酸鹽 (諸如精胺酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽及其類似物）、金屬鹽（諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽及其類 似物）、堿土金屬（諸如鈣鹽、鎂鹽及其類似物）、有機胺鹽（諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶 鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、Ν，Ν' -二苯甲基乙二胺鹽及其類似物）。
[0041] 本文使用的術(shù)語"ppm"是指"百萬分之一"。以14-羥基可待因酮為例，"ppm"代 表14-羥基可待因酮在特定樣品產(chǎn)品中的百萬分的份數(shù)。14-羥基可待因酮的量可通過該 領(lǐng)域已知的任何方法測定，優(yōu)選為利用UV檢測的HPLC分析。
[0042] 術(shù)語"層疊"是指完全或部分覆蓋至基質(zhì)上（例如惰性核心）。
[0043] 術(shù)語"生物利用度"依本發(fā)明的目的是定義為藥物（如羥可酮）自單位劑型被吸 收的有關(guān)程度。生物利用度也指AUC (即血漿濃度/時間曲線下面積）。
[0044] 術(shù)語" Cmax "表示在給藥間隔期間所獲得的最高血漿濃度。
[0045] 術(shù)語"Tmax"表示達到最高血漿濃度（Cmax)的時間。
[0046] 術(shù)語"患者群體"或"個體群體"或"健康個體群體"是指該討論（或主張）涉及至 少二個患者、個體或健康個體；至少六個患者、個體或健康個體；或至少十二個患者、個體 或健康個體的平均藥物動力學參數(shù)。
[0047] 就本發(fā)明的目的而言，本文公開的制劑優(yōu)選為與劑量成正比。在劑量正比制劑中， 藥物動力學參數(shù)（如AUC及C max)及/或體外釋放自一劑量強度線性增加至另一劑量強度。 因此，特定劑量的藥物動力學及體外參數(shù)可自該相同制劑的不同劑量的參數(shù)推導。
[0048] 【圖式簡單說明】
[0049] 圖1為本發(fā)明的制劑的圖形化說明。
[0050] 圖2為本發(fā)明的制劑的另一圖形化說明。
[0051] 圖3為制備本發(fā)明的實施方案的方法的圖形化說明。
[0052] 圖4是實施例5的藥物動力學結(jié)果的圖形化說明。
[0053] 圖5是實施例8的制劑6B的溶出數(shù)據(jù)的圖形化說明。
[0054] 圖6是實施例8的制劑6C的溶出數(shù)據(jù)的圖形化說明。
[0055] 圖7是實施例8的制劑7的溶出數(shù)據(jù)的圖形化說明。
[0056] 圖8是用于層疊第一活性劑與第二活性劑的制備方法的流程圖。
[0057] 圖9是制備方法的流程圖，所述方法用于將對酸性pH敏感的物質(zhì)層疊在根據(jù)本發(fā) 明的實施方案的基質(zhì)上。
[0058] 圖10是制備方法的流程圖，所述方法用于制備根據(jù)本發(fā)明的實施方案的片劑。
[0059] 圖11是實施例10的溶出數(shù)據(jù)的圖形化說明。
[0060] 發(fā)明詳述
[0061] 【實施方式】
[0062] 活性劑的顆?；苿├貌煌镔|(zhì)以控制該活性劑在經(jīng)口給予后的釋放。舉例來 說，聚合物基活性劑制劑可根據(jù)pH依賴性差別釋放，經(jīng)設(shè)計以在延長時期釋放該活性劑， 或在特定時間點釋放該活性劑于胃腸道系統(tǒng)。
[0063] 此外，膠凝劑被考慮用于醫(yī)藥制劑，以防含有易于濫用的藥物的劑型被濫用。濫用 形式之一為壓碎控制釋放劑型以釋放其內(nèi)含的藥物以供非法使用，比如腸胃外給予或經(jīng)由 黏膜表面吸收。當含有膠凝劑的劑型被壓碎然后與溶液混合時，所產(chǎn)生的黏度可能抑制該 藥物被注射器吸起，由此防止腸胃外濫用。同樣地，當該壓碎劑型被施用至黏膜表面（如鼻 腔），該組合物接觸到黏膜濕氣時將膠化，由此抑制吸收。
[0064] 濫用藥物的控制釋放劑型受到高度關(guān)注以期發(fā)展抗破壞技術(shù)，因為壓碎該劑型可 能釋放原本意圖延長（如在12至24小時）釋放的活性劑的量。
[0065] 立即釋放劑型也可能被濫用，當經(jīng)由非意圖途徑給予時成為公共安全議題。將聚 合物及/或膠凝劑并入立即釋放劑型所要克服的問題之一是控制釋放特征，即當并入足以 抑制破壞的量時，該劑可能賦予劑型的所述控制釋放特征。
[0066] 在某些情況中，立即釋放劑型可能不經(jīng)壓碎就被濫用，例如使該完整劑型與液體 接觸以溶解包含在其內(nèi)的活性劑。以顆粒形式的完整立即釋放劑型而言，這個問題可能特 別嚴重，因為該劑型具有較大的表面積及增加的溶出。
[0067] 立即釋放劑型在管理急性和慢性病癥（例如阿片樣物質(zhì)止痛劑的疼痛管理）方面 皆扮演重要角色。因此，重要的是，提供易于濫用的藥物的抗破壞性劑型，以維持其立即釋 放特性。在某些實施方案中，該立即釋放特性是，通過美國藥典設(shè)備2 (槳式）在37 °C 500ml 0. IN HC1或模擬不含酶的胃液（SGF)中以50rpm進行體外溶出測量，該劑型于45分鐘內(nèi)釋 放至少約70%重量（ w/w)比的該藥物。在其他實施方案中，該立即釋放特性是，通過美國藥 典設(shè)備1 (籃式）在37°C 900ml蒸餾水中以50rpm進行體外溶出測量，該劑型于45分鐘內(nèi) 釋放至少約70 %重量比的該藥物。
[0068] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及包含多個顆粒的立即釋放型固體口服劑型，各顆 粒包含：（i)活性劑，及（ii)對酸性pH敏感的物質(zhì)，其中通過美國藥典設(shè)備2(槳式）在 37°C 500ml模擬0. IN HC1或模擬不含酶的胃液（SGF)中以50rpm進行體外溶出測量， 該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70%的該活性劑?；蛘?，通過美國藥典設(shè)備1 (籃式）在 37°C 900ml蒸餾水中以50rpm進行體外溶出測量，該實施方案可以于45分鐘內(nèi)可釋放至少 約70% w/w的該藥物。
[0069] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及包含多個顆粒的立即釋放型固體口服劑型，各顆 粒包含：⑴易于濫用的活性劑（如阿片樣物質(zhì)激動劑），及（ii)對酸性pH敏感的物質(zhì)，其 中該多個顆粒是分散于基材，該基材包含（i)膠凝劑，及（ii)任選的崩解劑，其中通過美國 藥典設(shè)備2(槳式）在37°C 500ml 0. IN HC1或模擬不含酶的胃液（SGF)中以50rpm進行 體外溶出測量，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70%的該活性劑?；蛘撸ㄟ^美國藥典設(shè)備 1(籃式）在37°C 900ml蒸餾水中以50rpm進行體外溶出測量，該實施方案于45分鐘內(nèi)可 釋放至少約70% w/w的該藥物。
[0070] 在某些實施方案中，該活性劑（如阿片樣物質(zhì)激動劑）在水中的釋放速率比在 0. IN HCL中慢。舉例來說，通過美國藥典設(shè)備2(槳式）在37°C 500ml蒸餾水中以50rpm進 行體外溶出測量，活性劑在選自5、10、15、30、45或60分鐘的一或多個時間點釋放的量，少 于通過美國藥典設(shè)備1(籃式）在37°C 900ml 0. IN HC1中以50rpm進行體外溶出測量所確 定的、活性劑在相同時間點釋放的量。在某些實施方案中，各時間點釋放于水中的量相較于 釋放于0. IN HC1中的量的比例是約1:10至小于1:1、約1:5至約9:10、約3:10至約4:5、 或約2:5至約7:10或約1:2至約3:5。在其他實施方案中，該比例是約1:10、約9:10、約 3:10、約9:10、約1:2、約9:10、約7:10、約9:10或約4:5至約9:10。在其他實施方案中，該 比例是約1:10、約1:5、約3:10、約2:5、約1:2、約3:5、約7:10、約4:5或約9:10。
[0071] 本發(fā)明的立即釋放劑型的單位劑量可能包括但不限于約2至約75個顆粒、約10 至約50個顆粒，或約15至約25個顆粒。在其他實施方案中，本發(fā)明的立即釋放劑型的單 位劑量可能包括但不限于約50至約500個顆粒、約75至約350個顆粒、約100至約300個 顆粒，或約150至約250個顆粒。
[0072] 本發(fā)明所使用的顆?？赡芫哂屑s0. 1mm至約10mm、約0. 5mm至約8mm、約1mm至約 6mm、或約2mm至約4mm的平均直徑。
[0073] 在包含膠凝劑的某些實施方案中，當通過腸胃外或經(jīng)鼻途徑給予時，該劑型（壓 碎或完整）與約〇. 5至約10ml的蒸餾水混合的黏度防止或減少該活性劑被注射器抽起或 被全身性吸收的能力。
[0074] 在某些實施方案中，關(guān)于本發(fā)明的該多個顆粒，各顆粒包含（i)包含該活性劑的 核心，及（ii)層疊于該核心上的對酸性pH敏感的物質(zhì)。在該實施方案中，該核心可能包含 (i) 與該活性劑層疊的惰性賦形劑（如糖球）或（ii)分散于醫(yī)藥上可接受的賦形劑中的該 活性劑。或者，該核心可包含該活性劑但不含賦形劑或包含極少賦形劑。
[0075] 在其他實施方案中，關(guān)于該多個顆粒，各顆粒包含⑴包含惰性賦形劑的核心，及 (ii) 包含層疊于該核心上的該活性劑及對酸性pH敏感的物質(zhì)的涂層。
[0076] 在其他實施方案中，關(guān)于該多個顆粒，各顆粒包含分散于對酸性pH敏感的物質(zhì)中 的該活性劑（例如呈混合或顆粒形式）。在該實施方案中，該顆?？赡芫哂腥芜x的涂層，如 膜涂層。
[0077] 在其他實施方案中，該多個顆粒的各核心可包含取代惰性賦形劑的另一活性劑， 或在惰性賦形劑之外包含另一活性劑。例如，第一活性劑可被用來作為供涂覆第二活性劑 于其上的基質(zhì)。該第一活性劑可為實質(zhì)上純的活性醫(yī)藥成分，或可在經(jīng)該第二活性劑涂覆 之前，與醫(yī)藥上可接受的賦形劑混合。被用來作為基質(zhì)的該第一活性劑可呈例如粉劑或顆 粒的形式。該第二活性劑可通過任何方法如噴霧涂覆施用至該第一活性劑。
[0078] 在其他實施方案中，該核心可能包含層疊于惰性賦形劑上的第一活性劑，且該第 二活性劑層疊于該核心上?；蛘撸摰谝换钚詣┛杀环稚⒂卺t(yī)藥上可接受的賦形劑中以形 成多個基質(zhì)，且該第二活性劑可層疊于所述基質(zhì)上。膜形成物質(zhì)（如羥丙基甲基纖維素或 聚乙烯醇）的任選內(nèi)層可被層疊于該第一及第二活性劑之間。
[0079] 在其他實施方案中，該核心可包含與涂層層疊的惰性賦形劑，該涂層包含該第一 活性劑與該第二活性劑的混合物?；蛘?，該第一活性劑及該第二活性劑皆可被分散于醫(yī)藥 上可接受的賦形劑中以形成多個基質(zhì)，且該對酸性pH敏感的物質(zhì)可層疊于所述基質(zhì)上。
[0080] 本發(fā)明的對酸性pH敏感的物質(zhì)可能是聚合物。在某些實施方案中，該聚合物在pH 約1至約5是可溶的。在其他實施方案中，該聚合物在pH約6至約8. 5是不溶的。在其他 實施方案中，與在pH范圍約1至約5的情況相比，該聚合物在pH范圍約6至約8. 5是更不 溶的。
[0081] 在某些實施方案中，相較于給予后在胃系統(tǒng)中的溶出，對酸性pH敏感的物質(zhì)提 供，活性劑（如阿片樣物質(zhì)激動劑）在通常用于非法萃取的量的溶劑（如0. 5至約10ml的 水）中的更少溶出。這可通過美國藥典設(shè)備2 (槳式）在37°C 500ml蒸餾水中以50rpm進 行體外溶出被測試，及通過美國藥典設(shè)備1 (籃式）在37°C 900ml 0. IN HC1中以50rpm進 行體外溶出試驗被測試。在選自5、10、15、30、45或60分鐘的一或多個時間點釋放于水中 的量相較于釋放于〇. IN HC1中的量的比例是約1:10至小于1:1、約1:5至約9:10、約3:10 至約4:5、或約2:5至約7:10或約1:2至約3:5。在其他實施方案中，該比例是約1:10、約 9:10、約3:10、約9:10、約1:2、約9:10、約7:10、約9:10或約4:5至約9:10。在其他實施方 案中，該比例是約1:10、約1:5、約3:10、約2:5、約1:2、約3:5、約7:10、約4:5或約9:10。
[0082] 使用于本發(fā)明的聚合物可為例如聚丙烯酸酯（或鹽）、多醣、離子交換樹脂或其混 合物。
[0083] 可被用于本發(fā)明的聚丙烯酸酯（或鹽）的實例是包含氨基及/或烷基氨基及/或 二烷基氨基的共聚物，例如包含甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯的共聚物， 如可購自BASF的Kollicoat Smartseal30 D?。另一實例為包含甲基丙烯酸甲酯、甲基丙 烯酸丁酯及甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物，如可購自Evonik的Eudragit El_)⑩ (顆粒）或Eudragit E (粉劑）。在某些實施方案中，該聚丙烯酸酯（或鹽）是以 提供重量增加約10% (w/w)至約90% (w/w)、或約20% (w/w)至約80% (w/w)、或約30% (w/w)至約70% (w/w)、或約40% (w/w)至約60% (w/w)的量施用于該顆粒。
[0084] 可用于本發(fā)明的多醣的實例為聚氨基葡糖。
[0085] 可用于本發(fā)明的離子交換樹脂的實例包括聚克立林樹脂（polacrilex resin)、波 爾阿克里林（polacrilin)鹽、聚苯乙烯磺酸鈉、考來烯胺樹脂（cholestyramine resin)或 其混合物。
[0086] 在該基材包含膠凝劑的實施方案中，該膠凝劑的量可為該劑型總量的約0. 25%至 約50(%(￥/?〇或約0.25(%至約10(%(￥/\￥)。
[0087] 用于本發(fā)明的立即釋放劑型中的膠凝劑可選自糖、糖衍生的醇（如甘露醇、山 梨醇及類似物）、淀粉、淀粉衍生物、纖維素衍生物（如微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈉、 甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素）、綠坡縷石 (attapulgite)、膨潤土（bentonite)、糊精、海藻酸鹽或酯、角叉菜膠、膠（如黃蓍膠、阿拉 伯膠、瓜爾膠及黃原膠）、果膠、明膠、高嶺土、卵磷脂、硅酸鋁鎂、卡波姆（carbomer)、聚羧 乙烯（carbopol)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、二氧化硅、產(chǎn)堿桿菌 多糖（curdlan)、紅藻膠（furcelleran)、蛋白粉、乳白蛋白、大豆蛋白、聚氨基葡糖、表面活 性劑、混合的表面活性劑/潤濕劑系統(tǒng)、乳化劑、其他高分子材料或其混合物。在某些實施 方案中，該膠凝劑是黃原膠。在其他實施方案中，該膠凝劑是果膠。該果膠或果膠物質(zhì)包括 自例如蘋果、柑橘或甜菜殘余物的來源純化或分離的果膠酸酯（或鹽）及粗制天然果膠， 若需要，所述來源是經(jīng)酯化或去酯化（例如通過堿或酶）。果膠亦可衍生自柑橘水果，如萊 姆（lime)、檸檬、葡萄柚及橘子。在特定實施方案中，該膠凝劑可選自預糊化淀粉（如購自 Asahi Kasei 的 Swelstar? )、輕乙基纖維素（如購自 Ashland Inc.的 Natr〇S〇l? )、 瓜爾膠（如購自Ashland Inc.的SlipercoKPO、黃原膠、藻酸鹽或酯、角叉菜膠、聚環(huán)氧 乙烷或其混合物。
[0088] 優(yōu)選將該膠凝劑包含于該劑型中，使得當通過腸胃外或經(jīng)鼻途徑給予時，該劑型 (壓碎或完整）與約〇. 5至約10ml的蒸餾水混合的黏度防止或減少該活性劑（如阿片樣物 質(zhì)激動劑）被注射器抽起或被全身性吸收的能力。該黏度可為例如約10cP至約100cP、約 25cP至約75cP、至少約20cP、至少約40cP或至少約60cP。
[0089] 在某些實施方案中，本發(fā)明的立即釋放劑型所包含的膠凝劑的重量不超過藥物 (如阿片樣物質(zhì)激動劑）的重量。在其他實施方案中，本發(fā)明的立即釋放劑型所包含的膠凝 劑的重量少于藥物的重量。在其他實施方案中，本發(fā)明的立即釋放劑型所包含的膠凝劑的 重量超過藥物的重量。
[0090] 在某些實施方案中，本發(fā)明的立即釋放劑型包含膠凝劑與藥物（如阿片樣物質(zhì)激 動劑）的重量比約10:1至約1:10、約5:1至約1:5、約3:1至約1:3、約1:1至約1:1. 5、約 1. 5:1 至約 1:1、約 1:1. 25、或約 1. 25:1。
[0091] 在該基材包含崩解劑的實施方案中，該崩解劑的量可為該劑型總量的約0. 2%至 約 25% (w/w)或約 1%至約 10% (w/w)。
[0092] 該崩解劑可選自交聯(lián)羧基甲基纖維素鈉、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮、交聯(lián)聚維酮或其混合物。
[0093] 在該基材包含填料的實施方案中，該填料的量可為該劑型總量的約15%至約 95(%(￥/?〇或約25 (%至約50(%(￥/\￥)。
[0094] 該填料可為糖，例如選自蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、甘露醇、纖維素衍生物和其混 合物。在特定實施方案中，該填料可為乳糖（如購自Foremost Farms的Fast Fl〇? )或 微晶纖維素（如購自FMC BioPolymer的Avlcel? )。
[0095] 在某些實施方案中，該劑型的顆?？刹捎闷琳蠈訉盈B。該屏障層可被包含，以例如 提供穩(wěn)定性或預防該活性劑移動至基材中。在采用屏障層的實施方案中，使用的物質(zhì)及/ 或該物質(zhì)的量優(yōu)選實質(zhì)上不干擾該活性劑自該劑型的釋放特性。該屏障層的物質(zhì)可為例如 丙烯酸聚合物、纖維素聚合物或乙烯聚合物。本發(fā)明的優(yōu)選屏障層包括羥丙基甲基纖維素、 聚乙烯醇、聚維酮或其混合物。在某些實施方案中，該屏障層是以提供重量增加約1% (w/ w)至約10% (w/w)、或約4% (w/w)至約7% (w/w)的量施用于該顆粒。
[0096] 本發(fā)明的劑型可包括厭惡劑（aversive)，以進一步防止非法使用包含于其內(nèi)的活 性劑。該厭惡劑可被包含于該多個顆粒、該基材或該劑型的該兩種成分中。該厭惡劑可為 例如催吐劑、拮抗劑、苦味劑（bittering agent)、刺激劑或其混合物。
[0097] 該催吐劑可選自例如甲基吐根酚堿（methyl cephaeline)、吐根酚堿 (cephaeline)、鹽酸依米?。╡metine hydrochloride)、吐根微喊（psychotrine)、鄰甲基吐 根微堿（Oiethyl psychotrine)、吐根胺（emetamine)、吐根堿（ipecamine)、氫化吐根堿 (hydro-ipecamine)、吐根酸（ipecacunhic acid)及其混合物。在特定實施方案中，該催吐 劑是吐根。
[0098] 該拮抗劑可選自例如納曲酮（naltrexone)、納洛酮（naloxone)、納美芬 (nalmefene)、環(huán)佐辛（cyclazacine)、左洛啡燒（levallorphan)、它們的醫(yī)藥上可接受的 鹽及上述物質(zhì)的混合物。
[0099] 該苦味劑可選自例如調(diào)味油、調(diào)味芳香劑、油樹脂、植物萃取物、樹葉萃取物、花萃 取物、水果萃取物、鹿糖衍生物、三氯鹿糖（chlorosucrose)衍生物、硫酸奎寧、苯甲地那銨 及其混合物。在某些實施方案中，該苦味劑是留蘭香油、薄荷油、桉樹油、肉豆蘧油、多香果、 多香果油、肉豆蘧干皮（mace)、肉豆蘧干皮油、苦杏仁油、薄荷醇及其混合物。在其他實施方 案中，該苦味劑是萃取自選自檸檬、橘子、萊姆、葡萄柚及其混合物的水果。在特定實施方案 中，該苦味劑是苯甲地那銨。
[0100] 該刺激劑可選自例如表面活性劑、辣椒辣素（capsaicin)或辣椒辣素類似物。辣 椒辣素類似物可選自樹脂毒素（resiniferatoxin)、亭牙毒素（tinyatoxin)、庚?；惗?基酰胺、庚?；鷦?chuàng)木基酰胺、異丁基酰胺、愈創(chuàng)木基酰胺、二氫辣椒辣素、高香草基辛基 酯、壬?；悴莼０坊蚱浠旌衔?。
[0101] 該表面活性劑可選自泊洛沙姆（poloxamer)、脫水山梨糖醇單酯、單油酸甘油酯、 月桂基硫酸鈉或其混合物。
[0102] 在某些實施方案中，通過美國藥典設(shè)備2(槳式）在37°C 500ml0. IN HC1或不含 酶的模擬胃液（SGF)中以50rpm進行體外溶出測量，本發(fā)明的立即釋放型固體口服劑型于 45分鐘內(nèi)釋放例如至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至 少約95%的該活性劑（如阿片樣物質(zhì)激動劑）。
[0103] 在某些實施方案中，通過美國藥典設(shè)備2(槳式）在37°C 500ml0. IN HC1或不含酶 的模擬胃液（SGF)中以50rpm進行體外溶出測量，本發(fā)明的立即釋放型固體口服劑型于60 分鐘內(nèi)釋放例如至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約98%的該活性劑（如阿片 樣物質(zhì)激動劑）。
[0104] 在某些實施方案中，通過美國藥典設(shè)備1 (籃式）在37 °C 900ml蒸餾水中以50rpm 進行體外溶出測量，本發(fā)明的立即釋放型固體口服劑型于45分鐘內(nèi)釋放例如至少約70%、 至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%的該活性劑（如阿片樣 物質(zhì)激動劑）。
[0105] 在某些實施方案中，通過美國藥典設(shè)備1 (籃式）在37 °C 900ml蒸餾水中以50rpm 進行體外溶出測量，本發(fā)明的立即釋放型固體口服劑型于60分鐘內(nèi)釋放例如至少約85%、 至少約90%、至少約95%或至少約98%的該活性劑（如阿片樣物質(zhì)激動劑）。
[0106] 在某些實施方案中，通過美國藥典設(shè)備2 (槳式）在37 °C 500ml蒸餾水中以50rpm 進行體外溶出測量，本發(fā)明的立即釋放型固體口服劑型的釋放為例如下列的一種或多種： (i)于15分鐘釋放至少約15%、至少約25%、或至少約35%的該活性劑（如阿片樣物質(zhì)激 動劑），或（ii)于30分鐘釋放至少約25%、至少約35%或至少約45%的該活性劑。
[0107] 在某些實施方案中，通過美國藥典設(shè)備2(槳式）在37°C 500ml0. IN HC1或不含酶 的模擬胃液（SGF)中以50rpm進行體外溶出測量，本發(fā)明的立即釋放型固體口服劑型例如 (i)于15分鐘釋放約15%至約70%的該活性劑（如阿片樣物質(zhì)激動劑）、（ii)于30分鐘 釋放約25 %至約80%的該活性劑，及于45分鐘釋放至少約90%的該活性劑。
[0108] 在某些實施方案中，通過美國藥典設(shè)備1 (籃式）在37 °C 900ml蒸餾水中以50rpm 進行體外溶出測量，本發(fā)明的立即釋放型固體口服劑型的釋放為例如下列的一種或多種： (i)于15分鐘釋放至少約15%、至少約25%、或至少約35%的該活性劑（如阿片樣物質(zhì)激 動劑），或（ii)于30分鐘釋放至少約25%、至少約35%或至少約45%的該活性劑。
[0109] 在某些實施方案中，通過美國藥典設(shè)備1 (籃式）在37 °C 900ml蒸餾水中以50rpm 進行體外溶出測量，本發(fā)明的立即釋放型固體口服劑型例如（i)于15分鐘釋放約15%至約 70%的該活性劑（如阿片樣物質(zhì)激動劑）、（ii)于30分鐘釋放約25%至約80%的該活性 齊U，及于45分鐘釋放至少約90%的該活性劑。
[0110] 本發(fā)明的立即釋放劑型可呈壓縮片劑形式或包含于醫(yī)藥上可接受的膠囊中。
[0111] 在如圖1描述的特定實施方案中，本發(fā)明的立即釋放劑型（10)可能包含多個顆粒 (11)，各顆粒包含（i)活性劑（12)(例如阿片樣物質(zhì)激動劑），及（ii)對酸性pH敏感的物質(zhì) (13)(如聚氨基葡糖、聚丙烯酸酯或離子交換樹脂），其中該多個顆粒是分散于基材（14)， 該基材包含（i)膠凝劑、（ii)崩解劑及（iii)填料，其中通過在37°C，在500ml 0· IN HC1 中，在美國藥典設(shè)備2 (槳式）中，以50rpm進行體外溶出測量，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至 少約85%的該活性劑，且其中當通過腸胃外或經(jīng)鼻途徑給予時，與約0. 5至約10ml的蒸餾 水混合的該劑型的黏度防止或減少該活性劑被注射器抽起或被全身性吸收的能力。
[0112] 在某些實施方案中，根據(jù)通過將該劑型混合或壓碎及混合于5mL溶劑，然后利用 27 1/2號針吸取該形成溶液的通針性（syringability)測試，該活性劑（如阿片樣物質(zhì)激 動劑）的回收是例如少于約10%、少于約8%、少于約6%、少于約4%、少于約2%、少于約 1 %、少于約0. 8%、少于約0. 6%、少于約0. 4%、或少于約0. 2%。
[0113] 在通針性測試中使用的溶劑可為例如自來水、蒸餾水、無菌鹽水、醋或40 %乙醇。 同樣地，在通針性測試中，該溶劑（在與該劑型混合之前或之后）可利用任何熱源加熱，例 如使用丁烷打火機。
[0114] 在本發(fā)明的某些實施方案中，根據(jù)通過將該劑型混合或壓碎及混合于5mL溶劑， 然后利用27 1/2號針吸取該形成溶液的加熱及非加熱通針性測試，該藥物的回收是例如 少于約10%、少于約8%、少于約6%、少于約4%、少于約2%、少于約1 %、少于約0. 8%、少 于約0. 6%、少于約0. 4%、或少于約0. 2%。
[0115] 在某些實施方案中，萃取自未加熱穩(wěn)定性測試與加熱穩(wěn)定性測試的比例是約1: 5 至約5:1、約1:4至約4:1、約1:3至約3:1、約1:2至約2:1、約1:1. 5至約1.5:1、約1:1.3 至約1. 3:1、或約1:1. 1至約1. 1:1。
[0116] 活性劑
[0117] 在某些實施方案中，用于本發(fā)明的固體口服劑型的活性劑是選自ACE抑制劑、腺 垂體激素、腎上腺素能神經(jīng)元阻斷劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、腎上腺皮質(zhì)類固醇生物合成的抑 制劑、α-腎上腺能激動劑、α-腎上腺能拮抗劑、選擇性α-2腎上腺能激動劑、止痛劑、 解熱藥、抗炎劑、雄激素、局部及全身性麻醉劑、抗成癮劑、抗雄激素、抗心律不齊劑、抗哮喘 藥、抗膽堿能劑、抗膽堿酯酶劑、抗凝血劑、抗糖尿病劑、止瀉劑、抗利尿劑、止吐劑、促胃腸 動力藥、抗癲癇藥、抗雌激素劑、抗真菌劑、抗高血壓劑、抗微生物劑、抗偏頭痛劑、抗蕈毒堿 齊U、抗腫瘤劑、抗寄生蟲劑、抗帕金森病劑、抗血小板劑、抗孕激素、抗精神分裂癥劑、抗甲狀 腺素劑、止咳劑、抗病毒劑、非典型抗憂郁劑、氮螺環(huán)癸二酮、巴比妥酸鹽或酯、苯二氮雜 、苯并噻二嗪、β-腎上腺激動劑、β-腎上腺拮抗劑、選擇性β-l腎上腺拮抗劑、選擇性 β-2腎上腺激動劑、膽鹽、影響體液體積及組成的藥劑、丁酸酚酮、影響鈣化的藥劑、鈣通 道阻斷劑、心血管藥物、大麻素、兒茶酚胺及擬交感神經(jīng)藥、膽堿能激動劑、膽堿酯酶再活化 齊U、避孕藥、皮膚科用藥、二苯丁基哌啶、利尿劑、麥角生物堿、雌激素、神經(jīng)節(jié)阻斷劑、神經(jīng) 節(jié)刺激劑、乙內(nèi)酰脲類、控制胃液酸度及治療消化性潰瘍的藥劑、造血劑（血液生成制劑）、 組胺、組胺拮抗劑、激素、5-羥色胺拮抗劑、治療高脂蛋白血癥的藥物、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、免疫 抑制劑、輕瀉劑、甲基黃嘌呤、單胺氧化酶抑制劑、神經(jīng)肌肉阻斷劑、有機硝酸鹽或酯、阿片 樣物質(zhì)激動劑、阿片樣物質(zhì)拮抗劑、胰臟酶、吩噻嗪類、孕激素、前列腺素、治療精神疾病的 藥劑、擬精神藥物、類視色素、鈉通道阻斷劑、痙攣及急性肌肉痙攣用藥、琥珀酰亞胺、睪酮、 硫代黃嘌呤、血栓溶解劑、甲狀腺劑、三環(huán)抗憂郁劑、有機化合物的小管運輸抑制劑、影響子 宮運動性的藥物、血管舒張劑、維生素或其混合物。
[0118] 在某些實施方案中，該活性劑易被濫用（例如阿片樣物質(zhì)止痛劑如阿片樣物 質(zhì)激動劑）。在所述實施方案中，該阿片樣物質(zhì)止痛劑是選自阿芬太尼（alfentanil)、 烯丙羅定（allylprodine)、安那度爾（alphaprodine)、阿尼利定（anileridine)、節(jié)嗎 啡（benzylmorphine)、貝齊米特（bezitramide)、丁丙諾啡（buprenorphine)、布托啡諾 (butorphanol)、氯尼他秦（clonitazene)、可待因（codeine)、地索嗎啡（desomorphine)、 右嗎拉胺（dextromoramide)、地佐辛（dezocine)、地恩丙胺（diampromide)、二醋嗎啡 (diamorphine)、雙氫可待因（dihydrocodeine)、雙氫嗎啡（dihydromorphine)、地美沙 朵（dimenoxadol)、地美庚醇（dimepheptanol)、二甲噻丁（dimethylthiambutene)、嗎苯 丁酯（dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮（dipipanone)、依他佐辛（eptazocine)、依索庚 嗪（ethoheptazine)、乙甲噻丁（ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡（ethylmorphine)、 依托尼秦（etonitazene)、芬太尼（fentanyl)、海洛因（heroin)、氫可酮（hydrocodone)、 氫嗎啡酮（hydromorphone)、輕哌替陡（hydroxypethidine)、異美沙酮（isomethadone)、 凱托米酮（ketobemidone)、左啡諾（levorphanol)、左芬啡焼（levophenacylmorphan)、 洛芬太尼（lofentanil)、哌替陡（meperidine)、美普他酚（meptazinol)、美他佐 辛（metazocine)、美沙酮（methadone)、美托酮（metopon)、嗎啡（morphine)、麥羅啡 (myrophine)、納布啡（nalbuphine)、那碎因（narceine)、尼可嗎啡（nicomorphine)、去 甲左啡諾（norlevorphanol)、去甲美沙酮（normethadone)、烯丙嗎啡（nalorphine)、去 甲嗎啡（normorphine)、諾匹哌酮（norpipanone)、阿片樣（opium)、輕可酮（Oxycodone)、 輕嗎啡酮（oxymorphone)、阿片全喊（papaveretum)、噴他佐辛（pentazocine)、苯嗎 庚酮（phenadoxone)、非諾啡焼（phenomorphan)、非那佐辛（phenazocine)、苯哌利 定（phenoperidine)、匹米諾定（piminodine)、哌腈咪特（piritramide)、普羅庚嗪 (proheptazine)、三甲利定（promedol)、丙哌利定（properidine)、丙卩比蘭（propiram)、右 丙氧芬（propoxyphene)、舒芬太尼（sufentanil)、替利定（tilidine)、曲馬多（tramadol)、 它們的醫(yī)藥上可接受的鹽及前述的物質(zhì)的混合物。在某些實施方案中，該阿片樣物質(zhì)激動 劑是選自可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、氫可酮、羥可酮、雙氫可待因、雙氫嗎啡、嗎啡、曲馬多、 羥嗎啡酮、它們的醫(yī)藥上可接受的鹽及前述的物質(zhì)的混合物。
[0119] 在某些實施方案中，該阿片樣物質(zhì)激動劑是羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其量 為例如約 2. 5mg、5mg、7. 5mg、10mg、15mg、20mg、25mg 或 30mg。
[0120] 在本發(fā)明的某些實施方案中，其中該活性劑是鹽酸羥可酮，該使用的鹽酸羥可酮 具有低于約25ppm、低于約15ppm、低于約lOppm、低于約5ppm、低于約2ppm、低于約lppm、低 于約0. 5ppm或低于約0. 25ppm的14-輕基可待因酮的量。
[0121] W0 2005/097801 A1、美國專利第 7, 129, 248 B2 號及 US2006/0173029 A1 皆以參 照方式納入本文，它們描述制備具有低含量的14-羥基可待因酮的鹽酸羥可酮的方法。
[0122] 在某些實施方案中，本發(fā)明的口服固體劑型包含是阿片樣物質(zhì)拮抗劑的活性 劑（不論有無阿片樣物質(zhì)激動劑）。在所述實施方案中，該阿片樣物質(zhì)拮抗劑是選自阿 米苯唑（amiphenazole)、納曲酮（Naltrexone)、甲基納曲酮、納洛酮（naloxone)、納布啡 (nalbuphine)、烯丙嗎啡（nalorphine)、烯丙嗎啡二煙酸酯、納美芬（nalmefene)、β -煙堿 酰胺腺?1 票呤二核苷酸（nadide)、左洛啡焼（levallorphan)、環(huán)唑新（cyclozocine)、它們的 醫(yī)藥上可接受的鹽及上述物質(zhì)的混合物。
[0123] 在某些實施方案中，本發(fā)明的固體口服劑型包含是非阿片樣物質(zhì)止痛劑的 活性劑。在所述實施方案中，該非阿片樣物質(zhì)止痛劑是對乙酰氨基酚或選自下列的 非固醇抗炎藥：阿司匹林（aspirin)、塞來昔布（celecoxib)、布洛芬（ibuprofen)、 雙氯芬酸（diclofenac)、萘普生（naproxen)、苯卩惡洛芬（benoxaprofen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、非諾洛芬（fenoprofen)、氟布芬（flubufen)、酮洛芬（ketoprofen)、卩引哚 洛芬（indoprofen)、批洛芬（piroprofen)、卡洛芬（carprofen)、奧沙普秦（oxaprozin)、 普拉洛芬（pramoprofen)、咪洛芬（muroprofen)、三惡洛芬（trioxaprofen)、舒洛芬 (suprofen)、胺洛芬（aminoprofen)、噻洛芬酸（tiaprofenic acid)、氟洛芬（fluprofen)、 布氯酸〇311(：1(?；[03(^(1)、卩引哚美灑辛（；[11(1011161：1^(3；[11)、舒林達酸（8111；[11(^(3)、托美丁 (tolmetin)、佐美酸（zomepirac)、硫平酸（tiopinac)、齊多美辛（zidometacin)、阿西美 辛（acemetacin)、芬替酸（fentiazac)、環(huán)氯諱酸（clidanac)、奧孕酸（oxpinac)、甲芬那 酸（mefenamic acid)、甲氯芬那酸（meclofenamic acid)、氟芬那酸（flufenamic acid)、 尼氟酸（niflumic acid)、托芬那酸（tolfenamic acid)、二氟尼柳（diflurisal)、氟苯柳 (flufenisal)、批羅昔康（piroxicam)、舒多昔康（sudoxicam)、伊索昔康（isoxicam)、它們 的醫(yī)藥上可接受的鹽及上述物質(zhì)的混合物。
[0124] 在其他實施方案中，本發(fā)明涉及本文公開的藥劑型，其使用諸如苯二氮、巴比妥酸 鹽或酯或安非他命、它們的拮抗劑或上述物質(zhì)的組合的活性劑。
[0125] 欲在本發(fā)明中使用的苯二氮雜革可能選自阿普唑侖（alprazolam)、溴西 泮（bromazepam)、氯氮卓（chlordiazepoxide)、氯拉卓酸（clorazepate)、地西泮 (diazepam)、艾司唑侖（estazolam)、氟西泮（flurazepam)、哈拉西泮（halazepam)、凱他唑 侖（ketazolam)、勞拉西泮（lorazepam)、硝西泮（nitrazepam)、奧沙西泮（oxazepam)、普拉 西泮（prazepam)、夸西泮（quazepam)、替馬西泮（temazepam)、三唑侖（triazolam)及它們 的醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物及溶劑合物及上述物質(zhì)的混合物?？杀挥糜诒景l(fā)明的苯二氮 拮抗劑包括但不限于氟嗎西尼（flumazenil)及其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物及溶劑合物。
[0126] 欲在本發(fā)明中使用的巴比妥酸鹽或酯包括但不限于異戊巴比妥（amobarbital)、 烯異丙巴比妥（aprobarbotal)、仲丁巴比妥（butabarbital)、布他比妥（butalbital)、美 索比妥（methohexital)、甲苯比妥（mephobarbital)、美沙比妥（metharbital)、戊巴比妥 (pentobarbital)、苯巴比妥（phenobarbital)、司可巴比妥（secobarbital)及其醫(yī)藥上可 接受的鹽、水合物及溶劑合物混合物?？杀挥糜诒景l(fā)明的巴比妥酸鹽拮抗劑包括但不限于 安非他命及其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物及溶劑合物。
[0127] 欲在本發(fā)明中使用的刺激劑包括但不限于安非他命，諸如安非他命、右旋安非他 命樹脂復合物、右旋安非他命、甲基苯丙胺、哌甲酯及它們的醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物及 溶劑合物及上述物質(zhì)的混合物?？杀挥糜诒景l(fā)明的刺激劑拮抗劑包括但不限于苯二氮及如 本文所述的醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物及溶劑合物。
[0128] 在包含如本文公開的第一活性劑及第二活性劑的實施方案中（例如該第一活性 劑為用于使第二活性劑涂覆于其上的基質(zhì)（substrate))，該第一活性劑可為非阿片樣物 質(zhì)止痛劑且該第二活性劑可為阿片樣物質(zhì)激動劑?；蛘撸摰谝换钚詣┛蔀榘⑵瑯游镔|(zhì)激 動劑且該第二活性劑可為非阿片樣物質(zhì)止痛劑。在特定實施方案中，該非阿片樣物質(zhì)止痛 劑是對乙酰氨基酚或非固醇類抗炎藥（如布洛芬、阿司匹林或雙氯芬酸）且該阿片樣物質(zhì) 激動劑是羥可酮、氫可酮或它們的醫(yī)藥上可接受的鹽（例如鹽酸羥可酮或氫可酮酒石酸氫 鹽）。
[0129] 本發(fā)明的立即釋放型固體口服劑型可能包含例如約2. 5mg至約10mg的羥可酮或 其醫(yī)藥上可接受的鹽、約2. 5mg至約15mg的氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽、約325mg至約 650mg的對乙酰氨基酚、約lOOmg至約800mg的布洛芬或約325mg至約750mg的阿司匹林。
[0130] 特定制劑可能包含約2. 5mg羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約325mg對乙酰氨基 酚；約5mg羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約325mg對乙酰氨基酚；約7. 5mg羥可酮或其 醫(yī)藥上可接受的鹽及約325mg對乙酰氨基酚；約10mg羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約 325mg對乙酰氨基酚；約7. 5mg羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約500mg對乙酰氨基酚；約 l〇mg羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約650mg對乙酰氨基酚；約5mg羥可酮或其醫(yī)藥上可 接受的鹽及約500mg對乙酰氨基酚；約2. 5mg輕可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約300mg對 乙酰氨基酚；約5mg羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約300mg對乙酰氨基酚；約7. 5mg羥可 酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約300mg對乙酰氨基酚；約10mg羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽 及約400mg對乙酰氨基酚；約2. 5mg輕可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約400mg對乙酰氨基 酚；約5mg羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約400mg對乙酰氨基酚；或者約7. 5mg羥可酮或 其醫(yī)藥上可接受的鹽及約400mg對乙酰氨基酚。
[0131] 其他制劑可能包含約2. 5mg羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約325mg阿司匹林、 約5mg羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約325mg阿司匹林、約7. 5mg羥可酮或其醫(yī)藥上可 接受的鹽及約325mg阿司匹林、約10mg輕可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約325mg阿司匹 林、約2. 5mg羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約500mg阿司匹林、約5mg羥可酮或其醫(yī)藥上 可接受的鹽及約500mg阿司匹林、約7. 5mg輕可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約500mg阿司 匹林、約10mg羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約500mg阿司匹林。在某些實施方案中，該 制劑包含約4. 8355mg羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及325mg阿司匹林。
[0132] 其他制劑可能包含約5mg氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約500mg對乙酰氨基 酚；約l〇mg氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約660mg對乙酰氨基酚；約7. 5mg氫可酮或 其醫(yī)藥上可接受的鹽及約750mg對乙酰氨基酚；約5mg氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約 325mg對乙酰氨基酚；約7. 5mg氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約325mg對乙酰氨基酚；約 l〇mg氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約325mg對乙酰氨基酚；約7. 5mg氫可酮或其醫(yī)藥上 可接受的鹽及約650mg對乙酰氨基酚；約10mg氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約750mg對 乙酰氨基酚；約l〇mg氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約500mg對乙酰氨基酚；約5mg氫可 酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約400mg對乙酰氨基酚；約7. 5mg氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的 鹽及約400mg對乙酰氨基酚；或者約10mg氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約400mg對乙酰 氨基酚。
[0133] 額外制劑可能包含約2. 5mg氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約200mg布洛芬、約 5mg氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約200mg布洛芬、約7.5mg氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的 鹽及約200mg布洛芬、或約10mg氫可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽及約200mg布洛芬。
[0134] 藥物動力學參數(shù)
[0135] 在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的制劑包含阿片樣物質(zhì)激動劑（例如鹽酸羥可酮） 且優(yōu)選地提供約0. 5小時至約6小時、或約1小時至約5小時、或約2小時至約4小時、或 約2小時至約3小時、或約1小時至約3小時、或約2. 5小時的Tmax。
[0136] 在包含羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽（如鹽酸羥可酮）的實施方案中，根據(jù)對個 體給予約15mg的單一劑量，該制劑優(yōu)選地提供約30ng/mL至約50ng/mL、或約35ng/mL至約 45ng/mL、或約38至約42ng/mL的Cmax ;或根據(jù)對個體群體給予約15mg的單一劑量，提供 約 30ng/mL 至約 50ng/mL、或約 35ng/mL 至約 45ng/mL、或約 38 至約 38ng/mL 的平均 Cmax。
[0137] 在包含羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽（如鹽酸羥可酮）的實施方案中，根據(jù)對個 體給予約l〇mg的單一劑量，該制劑優(yōu)選地提供約20ng/mL至約35ng/mL、或約22ng/mL至約 32ng/mL、或約25至約30ng/mL的Cmax ;或根據(jù)對個體群體給予約10mg的單一劑量，提供 約 20ng/mL 至約 35ng/mL、或約 22ng/mL 至約 32ng/mL、或約 25 至約 30ng/mL 的平均 Cmax。
[0138] 在包含羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽（如鹽酸羥可酮）的實施方案中，根據(jù)對個 體給予約5mg的單一劑量，該制劑優(yōu)選地提供約8ng/mL至約20ng/mL、或約10ng/mL至約 18ng/mL、或約12至約16ng/mL的Cmax ;或根據(jù)對個體群體給予約5mg的單一劑量，提供約 8ng/mL 至約 20ng/mL、或約 10ng/mL 至約 18ng/mL、或約 12 至約 16ng/mL 的平均 Cmax。
[0139] 在包含羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽（如鹽酸羥可酮）的實施方案中，根據(jù)對個 體給予約2. 5mg的單一劑量，該制劑優(yōu)選地提供約4ng/mL至約12ng/mL、或約5ng/mL至約 10ng/mL、或約6至約8ng/mL的Cmax ;或根據(jù)對個體群體給予約2. 5mg的單一劑量，提供約 4ng/mL 至約 12ng/mL、或約 5ng/mL 至約 10ng/mL、或約 6 至約 8ng/mL 的平均 Cmax。
[0140] 在包含羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽（如鹽酸羥可酮）的實施方案中，根據(jù)對 個體給予約15mg的單一劑量，該制劑優(yōu)選地提供約150ng*h/mL至約350ng*h/mL、或約 200ng*h/mL 至約 300ng*h/mL、或約 225ng*h/mL 至約 275ng*h/mL 的 AUCm ;或根據(jù)對個體 群體給予約15mg的單一劑量，提供約150ng*h/mL至約350ng*h/mL、或約200ng*h/mL至約 300ng*h/mL、或約 225ng*h/mL 至約 275ng*h/mL 的平均 AUCQ_t。
[0141] 在包含羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽（如鹽酸羥可酮）的實施方案中，根據(jù)對 個體給予約l〇mg的單一劑量，該制劑優(yōu)選地提供約100ng*h/mL至約300ng*h/mL、或約 120ng*h/mL 至約 240ng*h/mL、或約 150ng*h/mL 至約 200ng*h/mL 的 AUCm ;或根據(jù)對個體 群體給予約l〇mg的單一劑量，提供約100ng*h/mL至約300ng*h/mL、或約120ng*h/mL至約 240ng*h/mL、或約 150ng*h/mL 至約 200ng*h/mL 的平均 AUCQ_t。
[0142] 在包含羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽（如鹽酸羥可酮）的實施方案中，根據(jù)對個 體給予約5mg的單一劑量，該制劑優(yōu)選地提供約50ng*h/mL至約150ng*h/mL、或約60ng*h/ mL至約120ng*h/mL、或約75ng*h/mL至約100ng*h/mL的AUCm ;或根據(jù)對個體群體給予約 5mg 的單一劑量，提供約 50ng*h/mL 至約 150ng*h/mL、或約 60ng*h/mL 至約 120ng*h/mL、或 約 75ng*h/mL 至約 100ng*h/mL 的平均 AUCQ_t。
[0143] 在包含羥可酮或其醫(yī)藥上可接受的鹽（如鹽酸羥可酮）的實施方案中，根據(jù)對 個體給予約2. 5mg的單一劑量，該制劑優(yōu)選地提供約20ng*h/mL至約100ng*h/mL、或約 25ng*h/mL至約75ng*h/mL、或約30ng*h/mL至約50ng*h/mL的AUCm ;或根據(jù)對個體群體給 予約2. 5mg的單一劑量，提供約20ng*h/mL至約100ng*h/mL、或約25ng*h/mL至約75ng*h/ mL、或約 30ng*h/mL 至約 50ng*h/mL 的平均 AUCQ_t。
[0144] 制造方法
[0145] 本發(fā)明也涉及一種用于制備本文公開的立即釋放型固體口服劑型的方法。在某些 實施方案中，該方法包含（i)制備多個顆粒，各顆粒包含活性劑及對酸性pH敏感的物質(zhì)，及 (ii)分散該多個顆粒于基材中，其中通過在37°C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備 2(槳式）中，以50rpm進行體外溶出測量，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約85%的該活性劑。
[0146] 在另一實施方案中，該方法包含分散多個顆粒于基材中，各顆粒包含活性劑及對 酸性pH敏感的物質(zhì)，其中通過美國藥典設(shè)備1(槳式）在37°C，在500ml 0. IN HC1中，以 50rpm進行體外溶出測量，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約85%的該活性劑。
[0147] 在某些實施方案中，該基材可包含膠凝劑、崩解劑或填料的一種或多種。
[0148] 該顆?？赏ㄟ^采用對酸性pH敏感的物質(zhì)層疊于包含該活性劑的核心而制備。該 核心可通過以活性劑層疊于惰性賦形劑（如微晶纖維素珠或糖球）或通過分散該活性劑于 醫(yī)藥上可接受的賦形劑中制備?；蛘?，活性劑（如對乙酰氨基酚）可被用于取代其上有額 外的活性劑（如阿片樣物質(zhì)激動劑）層疊的該惰性賦形劑。
[0149] 在其他實施方案中，該顆粒可通過以包含該活性劑及對酸性pH敏感的物質(zhì)的涂 層層疊于包含惰性賦形劑的核心而制備。在可供選擇的實施方案中，該顆?？赏ㄟ^分散該 活性劑于對酸性pH敏感的物質(zhì)而制備。
[0150] 在可供選擇的實施方案中，本發(fā)明的立即釋放型劑型可通過（i)使活性劑及對酸 性pH敏感的物質(zhì)顆?；垣@得顆粒，及（ii)壓制該顆粒成為片劑或使該顆粒包含于膠囊 中制備，其中通過美國藥典設(shè)備1(槳式）在37°C，在500ml 0. IN HC1中，以50rpm進行體 外溶出測量，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約85%的該活性劑。
[0151] 此方法也可能并入膠凝劑、崩解劑或填料的一種或多種?？刹捎冒摶钚詣┘?對酸性pH敏感的物質(zhì)的溶液噴霧干燥該填料以獲得如圖2及3所示的噴霧干燥組合物。 該噴霧干燥顆粒接著可與該膠凝劑及該崩解劑及其他賦形劑形成顆粒，然后壓制成為如圖 2及3進一步描述的單位劑型。
[0152] 治療方法
[0153] 本發(fā)明另涉及一種治療疾病或病癥的方法，該方法包含對需要治療的患者給予本 文所述的任一種立即釋放型固體口服劑型。在某些實施方案中，該患者是治療針對疼痛、腹 瀉或便秘。
[0154] 可利用本發(fā)明的立即釋放型固體口服劑型治療的疼痛的種類包括由下列造成的 疼痛：胰臟炎、腎結(jié)石、頭痛、痛經(jīng)、肌肉骨骼痛、扭傷、內(nèi)臟痛、卵巢囊腫、前列腺炎、膀胱炎、 間質(zhì)性膀胱炎、炎性腸疾病、處置后（post-operative)疼痛、牙痛、術(shù)后（post-surgical) 疼痛、偏頭痛、三叉神痛經(jīng)、燒燙傷及/或傷口疼痛、與外傷有關(guān)的疼痛、神經(jīng)病性疼痛、皰 疹后神痛經(jīng)、與肌肉骨骼疾病有關(guān)的疼痛、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、關(guān)節(jié) 周病理學、腫瘤疼痛、骨轉(zhuǎn)移疼痛、HIV疼痛或心肌梗塞疼痛。在某些實施方案中，本發(fā)明的 立即釋放型固體口服劑型可被用于治療"突破性痛（breakthrough pain)"（即突然發(fā)生的 短時期疼痛，且用患者一般的疼痛管理無法緩解所述疼痛）。
[0155] 本發(fā)明的治療方法可能包含給予本文所述的固體口服劑型與另一種醫(yī)藥組合物 的組合。在某些實施方案中，該其他醫(yī)藥組合物是經(jīng)給予以治療該相同的病癥或疾病。在 其他實施方案中，該其他醫(yī)藥組合物是經(jīng)給予以治療不同的病癥或疾病。
[0156] 在某些實施方案中，本發(fā)明的治療方法另包含監(jiān)測該患者代謝該活性劑的狀況， 或該患者對該活性劑的反應。在某些實施方案中，該治療方法另包含根據(jù)該監(jiān)測改變該固 體口服劑型的藥劑量。在某些實施方案中，在對該患者給予該固體口服劑型之前，先對該患 者進行某些基線測量。
[0157] 下列實施例的闡述是為了協(xié)助了解本發(fā)明，不應被視為對本文所述的本發(fā)明及申 請專利范圍的特定限制。本發(fā)明的所述變異包括取代所有現(xiàn)在已知或稍后發(fā)展的相等物 (該取代在該領(lǐng)域的技術(shù)人員了解的范圍內(nèi)），及制劑的改變或?qū)嶒炘O(shè)計的微小改變，將被 認為屬于并入本文的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0158] 實施例1
[0159] 制劑1A至10是膠化基材，其可被用于本發(fā)明以分散包含對酸性pH敏感的物質(zhì)的 活性劑顆粒。該制劑是根據(jù)下列一般方法制備（該方法可利用本發(fā)明的顆粒取代納洛酮以 變化）：
[0160] 方法：
[0161] 1.使第1至5項（分別為納洛酮、乳糖、微晶纖維素（MCC)、膠化聚合物及交聯(lián)聚 維酮）通過20網(wǎng)目篩網(wǎng)，裝入V型攪拌器混合10分鐘。
[0162] 2.使第6項（硬脂酸鎂）通過30網(wǎng)目篩網(wǎng)，裝入上述V型攪拌器混合3分鐘。
[0163] 3.使用Stokes、Fette或Killian的回轉(zhuǎn)式壓片機，將上述步驟2的混合物壓制 成目標重量500mg及目標硬度3至5kp的片劑（圓形）。
[0164] 表1A至10分別顯示實施例1A至10的制劑。
[0165] 表 1A
[0166]
【權(quán)利要求】
1. 一種立即釋放型固體口服劑型，其包含多個顆粒，各顆粒包含： ⑴活性劑，及 (ii)對酸性pH敏感的物質(zhì)， 其中如通過在37 °C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備2 (槳式）中，以50rpm進 行體外溶出所測量的，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70%的該活性劑。
2. 權(quán)利要求1的立即釋放型固體口服劑型，其中該多個顆粒分散于基材。
3. 權(quán)利要求2的立即釋放型固體口服劑型，其中該基材包含膠凝劑。
4. 權(quán)利要求2或3的立即釋放型固體口服劑型，其中該基材包含崩解劑。
5. 權(quán)利要求2、3或4的立即釋放型固體口服劑型，其中該基材包含填料。
6. 權(quán)利要求1的立即釋放型固體口服劑型，其中各顆粒包含⑴包含該活性劑的核心 及層疊于該核心上的對酸性pH敏感的物質(zhì)；或（II)包含第一活性劑的核心、包含層疊于該 核心上的第二活性劑的涂層，及層疊于該涂層核心上的對酸性pH敏感的物質(zhì)。
7. 權(quán)利要求6的立即釋放型固體口服劑型，其中該核心包含與該活性劑層疊的惰性賦 形劑。
8. 權(quán)利要求6的立即釋放型固體口服劑型，其中該核心包含分散于醫(yī)藥上可接受的賦 形劑中的該活性劑。
9. 權(quán)利要求1的立即釋放型固體口服劑型，其中各顆粒包含： (i) 包含惰性賦形劑的核心，及 (ii) 包含層疊于該核心上的該活性劑及對酸性pH敏感的物質(zhì)的涂層。
10. 權(quán)利要求1的立即釋放型固體口服劑型，其中各顆粒包含分散于對酸性pH敏感的 物質(zhì)中的該活性劑。
11. 權(quán)利要求10的立即釋放型固體口服劑型，其中該多個顆粒是呈顆粒形式。
12. 權(quán)利要求1的立即釋放型固體口服劑型，其中該對酸性pH敏感的物質(zhì)是聚合物。
13. 權(quán)利要求12的立即釋放型固體口服劑型，其中該聚合物在pH約1至約5是可溶 的。
14. 權(quán)利要求12或13的立即釋放型固體口服劑型，其中該聚合物在pH約6至約8. 5 是不溶的。
15. 權(quán)利要求12的立即釋放型固體口服劑型，其中與在pH范圍約1至約5的情況相 t匕，該聚合物在pH范圍約6至約8. 5是更不溶的。
16. 權(quán)利要求12的立即釋放型固體口服劑型，其中該聚合物是聚丙烯酸酯、多醣、離子 交換樹脂或它們的混合物。
17. 權(quán)利要求16的立即釋放型固體口服劑型，其中該聚合物是聚丙烯酸酯。
18. 權(quán)利要求17的立即釋放型固體口服劑型，其中該聚丙烯酸酯是包含甲基丙烯酸甲 酯及甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯的共聚物。
19. 權(quán)利要求17的立即釋放型固體口服劑型，其中該聚丙烯酸酯是包含甲基丙烯酸甲 酯、甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物。
20. 權(quán)利要求16的立即釋放型固體口服劑型，其中該聚合物是多醣。
21. 權(quán)利要求20的立即釋放型固體口服劑型，其中該多醣是聚氨基葡糖。
22. 權(quán)利要求16的立即釋放型固體口服劑型，其中該聚合物是離子交換樹脂。
23. 權(quán)利要求22的立即釋放型固體口服劑型，其中該離子交換樹脂是聚克立林樹脂、 波爾阿克里林鹽、聚苯乙烯磺酸鈉、考來烯胺樹脂或它們的混合物。
24. 權(quán)利要求3的立即釋放型固體口服劑型，其中該膠凝劑是選自糖、糖衍生的醇、淀 粉、淀粉衍生物、纖維素衍生物、綠坡縷石、膨潤土、糊精、海藻酸鹽或酯、角叉菜膠、膠、果 膠、明膠、高嶺土、卵磷脂、硅酸鋁鎂、卡波姆、聚羧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧 乙烷、聚乙烯醇、二氧化硅、產(chǎn)堿桿菌多糖、紅藻膠、蛋白粉、乳白蛋白、大豆蛋白、聚氨基葡 糖、表面活性劑、乳化劑和它們的混合物。
25. 權(quán)利要求3的立即釋放型固體口服劑型，其中該膠凝劑是選自預糊化淀粉、羥乙基 纖維素、瓜爾膠、黃原膠、藻酸鹽或酯、角叉菜膠和它們的混合物。
26. 權(quán)利要求3的立即釋放型固體口服劑型，其中當通過腸胃外或經(jīng)鼻途徑給予時，與 約0. 5至約10ml的蒸餾水混合的該劑型的黏度防止該活性劑被全身性吸收，或減少該活性 劑被全身性吸收的能力。
27. 權(quán)利要求3的立即釋放型固體口服劑型，其中當通過腸胃外或經(jīng)鼻途徑給予時，該 固體口服劑型在壓碎且與約〇. 5至約10ml的蒸餾水混合后的黏度防止該活性劑被全身性 吸收，或減少該活性劑被全身性吸收的能力。
28. 權(quán)利要求26或27的立即釋放型固體口服劑型，其中在與約0. 5至約10ml的蒸餾 水混合后，該黏度是約10cP至約100cP。
29. 權(quán)利要求26或27的立即釋放型固體口服劑型，其中在與約0. 5至約10ml的蒸餾 水混合后，該黏度是約25cP至約75cP。
30. 權(quán)利要求4的立即釋放型固體口服劑型，其中該崩解劑是選自交聯(lián)羧基甲基纖維 素鈉、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和它們的混合物。
31. 權(quán)利要求5的立即釋放型固體口服劑型，其中該填料是糖。
32. 權(quán)利要求31的立即釋放型固體口服劑型，其中該糖是選自蔗糖、葡萄糖、乳糖、果 糖、甘露醇、纖維素衍生物和它們的混合物。
33. 權(quán)利要求31的立即釋放型固體口服劑型，其中該糖是乳糖或微晶纖維素。
34. 權(quán)利要求1或2的立即釋放型固體口服劑型，其中采用屏障層層疊各顆粒。
35. 權(quán)利要求34的立即釋放型固體口服劑型，其中該屏障層包含選自羥丙基甲基纖維 素、聚乙烯醇、聚維酮和它們的混合物的物質(zhì)。
36. 權(quán)利要求1的立即釋放型固體口服劑型，其中該多個顆粒包含治療有效量的該活 性劑。
37. 權(quán)利要求1的立即釋放型固體口服劑型，其中該活性劑是選自阿片樣物質(zhì)激動劑、 鎮(zhèn)靜劑、CNS抑制劑、CNS刺激劑、鎮(zhèn)靜安眠藥和它們的混合物。
38. 權(quán)利要求1的立即釋放型固體口服劑型，其中該活性劑是阿片樣物質(zhì)激動劑。
39. 權(quán)利要求38的立即釋放型固體口服劑型，其中該阿片樣物質(zhì)激動劑是選自可待 因、嗎啡、羥可酮、羥嗎啡酮、氫可酮、氫嗎啡酮、它們的醫(yī)藥上可接受的鹽或上述物質(zhì)的混 合物。
40. 權(quán)利要求6的立即釋放型固體口服劑型，其中該第一活性劑是非阿片樣物質(zhì)止痛 劑且該第二活性劑是阿片樣物質(zhì)。
41. 權(quán)利要求40的立即釋放型固體口服劑型，其中該非阿片樣物質(zhì)止痛劑是對乙酰氨 基酚、阿司匹林或布洛芬或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
42. 權(quán)利要求1、2、37及38中任一項的立即釋放型固體口服劑型，其還包含厭惡劑。
43. 權(quán)利要求42的立即釋放型固體口服劑型，其中該厭惡劑被包含于該多個顆粒及/ 或該基材中。
44. 權(quán)利要求42的立即釋放型固體口服劑型，其中該厭惡劑是選自催吐劑、拮抗劑、苦 味劑、刺激劑和它們的混合物。
45. 權(quán)利要求44的立即釋放型固體口服劑型，其中該厭惡劑是選自下列的催吐劑：甲 基吐根酚堿、吐根酚堿、鹽酸依米丁、吐根微堿、鄰甲基吐根微堿、吐根胺、吐根堿、氫化吐根 堿、吐根酸及它們的混合物。
46. 權(quán)利要求44的立即釋放型固體口服劑型，其中該催吐劑是吐根。
47. 權(quán)利要求44的立即釋放型固體口服劑型，其中該厭惡劑是選自下列的拮抗劑：納 曲酮、納洛酮、納美芬、環(huán)佐辛、左洛啡烷、它們的醫(yī)藥上可接受的鹽及上述物質(zhì)的混合物。
48. 權(quán)利要求44的立即釋放型固體口服劑型，其中該厭惡劑是選自下列的苦味劑：調(diào) 味油、調(diào)味芳香劑、油樹脂、植物萃取物、樹葉萃取物、花萃取物、水果萃取物、蔗糖衍生物、 三氯蔗糖衍生物、硫酸奎寧、苯甲地那銨及它們的混合物。
49. 權(quán)利要求44的立即釋放型固體口服劑型，其中該厭惡劑是選自下列的苦味劑：留 蘭香油、薄荷油、桉樹油、肉豆蘧油、多香果、多香果油、肉豆蘧干皮、肉豆蘧干皮油、苦杏仁 油、薄荷醇及它們的混合物。
50. 權(quán)利要求44的立即釋放型固體口服劑型，其中該厭惡劑是萃取自選自下列的水果 的苦味劑：檸檬、橘子、萊姆、葡萄柚及它們的混合物。
51. 權(quán)利要求44的立即釋放型固體口服劑型，其中該厭惡劑是苯甲地那銨。
52. 權(quán)利要求44的立即釋放型固體口服劑型，其中該厭惡劑是刺激劑。
53. 權(quán)利要求52的立即釋放型固體口服劑型，其中該刺激劑是表面活性劑、辣椒辣素 或辣椒辣素類似物。
54. 權(quán)利要求53的立即釋放型固體口服劑型，其中該辣椒辣素類似物是選自樹脂毒 素、亭牙毒素、庚?；惗』０?、庚?；鷦?chuàng)木基酰胺、異丁基酰胺、愈創(chuàng)木基酰胺、二氫 辣椒辣素、高香草基辛基酯、壬?；悴莼０泛退鼈兊幕旌衔?。
55. 權(quán)利要求53的立即釋放型固體口服劑型，其中該表面活性劑是選自泊洛沙姆、脫 水山梨糖醇單酯、單油酸甘油酯、月桂基硫酸鈉和它們的混合物。
56. 權(quán)利要求1的立即釋放型固體口服劑型，其中如通過美國藥典設(shè)備2(槳式）于 37°C下500ml 0. IN HC1中以50rpm進行體外溶出所測量的，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少 約85 %的該活性劑。
57. 權(quán)利要求1的立即釋放型固體口服劑型，其中如通過美國藥典設(shè)備2(槳式）于 37°C下500ml 0. IN HC1中以50rpm進行體外溶出所測量的，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少 約90 %的該活性劑。
58. 權(quán)利要求1的立即釋放型固體口服劑型，其中如通過美國藥典設(shè)備2(槳式）于 37°C下500ml 0. IN HC1中以50rpm進行體外溶出所測量的，該劑型于60分鐘內(nèi)釋放至少 約85 %的該活性劑。
59. 權(quán)利要求1的立即釋放型固體口服劑型，其中如通過美國藥典設(shè)備2(槳式）于 37°C下500ml 0. IN HC1中以50rpm進行體外溶出所測量的，該劑型于60分鐘內(nèi)釋放至少 約90 %的該活性劑。
60. 權(quán)利要求1的立即釋放型固體口服劑型，其中如通過美國藥典設(shè)備2(槳式）于 37°C下500ml 0. IN HC1中以50rpm進行體外溶出所測量的，該劑型于60分鐘內(nèi)釋放至少 約95 %的該活性劑。
61. 權(quán)利要求3的立即釋放型固體口服劑型，其包含膠凝劑的量為該劑型的約0. 25% 至約 50% (w/w)。
62. 權(quán)利要求61的立即釋放型固體口服劑型，其包含膠凝劑的量為該劑型的約0. 25% 至約 10% (w/w)。
63. 權(quán)利要求4的立即釋放型固體口服劑型，其包含崩解劑的量為該劑型的約2%至約 25% (w/w) 〇
64. 權(quán)利要求63的立即釋放型固體口服劑型，其包含崩解劑的量為該劑型的約2%至 約 10% (w/w)。
65. 權(quán)利要求5的立即釋放型固體口服劑型，其包含填料的量為該劑型的約15%至約 95% (w/w) 〇
66. 權(quán)利要求65的立即釋放型固體口服劑型，其包含填料的量為該劑型的約25%至約 50% (w/w) 〇
67. 權(quán)利要求2的立即釋放型固體口服劑型，其是呈壓縮片劑形式。
68. 權(quán)利要求1或2的立即釋放型固體口服劑型，其是包含于醫(yī)藥上可接受的膠囊中。
69. -種立即釋放型固體口服劑型，其包含多個顆粒，各顆粒包含： (i) 阿片樣物質(zhì)激動劑，及 (ii) 對酸性pH敏感的物質(zhì)， 其中該多個顆粒分散于基材中，該基材包含： ⑴膠凝劑，及 (ii)崩解劑， 其中如通過美國藥典設(shè)備2(槳式）于37°C下500ml 0. IN HC1中以50rpm進行體外溶 出所測量的，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70%的阿片樣物質(zhì)激動劑，且 其中當通過腸胃外或經(jīng)鼻途徑給予時，與約0. 5至約10ml的蒸餾水混合的該劑型的黏 度防止該阿片樣物質(zhì)激動劑被全身性吸收，或減少該阿片樣物質(zhì)激動劑被全身性吸收的能 力。
70. -種用于制備立即釋放型固體口服劑型的方法，該方法包含： (i) 制備多個顆粒，各顆粒包含活性劑及對酸性pH敏感的物質(zhì)，及 (ii) 分散該多個顆粒于基材中， 其中如通過在37 °C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備2 (槳式）中，以50rpm進 行體外溶出所測量的，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70%的該活性劑。
71. 權(quán)利要求70的方法，其中該基材包含膠凝劑。
72. 權(quán)利要求70或71的方法，其中該基材包含崩解劑。
73. 權(quán)利要求70、71或72的方法，其中該基材包含填料。
74. 權(quán)利要求70的方法，其中該顆粒是通過以對酸性pH敏感的物質(zhì)層疊于包含該活性 劑的核心制備。
75. 權(quán)利要求74的方法，其中該核心包含以該活性劑層疊的惰性賦形劑。
76. 權(quán)利要求74的方法，其中該核心包含分散于醫(yī)藥上可接受的賦形劑中的該活性 劑。
77. 權(quán)利要求70的方法，其中該顆粒是通過以該活性劑及對酸性pH敏感的物質(zhì)涂覆包 含惰性賦形劑的核心制備。
78. 權(quán)利要求70的方法，其中該顆粒是通過分散該活性劑于對酸性pH敏感的物質(zhì)制 備。
79. -種用于制備立即釋放型固體口服劑型的方法，該方法包含： (i) 使活性劑及對酸性pH敏感的物質(zhì)顆粒化以獲得顆粒， (ii) 壓縮該顆粒成為片劑或使該顆粒包含于膠囊中， 其中如通過在37 °C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備2 (槳式）中，以50rpm進 行體外溶出所測量的，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70%的該活性劑。
80. 權(quán)利要求79的方法，其中該顆粒及/或壓縮片劑還包含膠凝劑、崩解劑、填料和它 們的混合物。
81. 權(quán)利要求80的方法，其中該填料以包含該活性劑及對酸性pH敏感的物質(zhì)的溶液， 經(jīng)噴霧干燥以獲得噴霧干燥組合物。
82. 權(quán)利要求81的方法，其中該噴霧干燥組合物是與膠凝劑及崩解劑形成顆粒。
83. -種用于治療疾病或病癥的方法，包括將權(quán)利要求1至70中任一項的立即釋放型 固體口服劑型給予有此需要的患者。
84. -種用于治療疼痛的方法，包括將權(quán)利要求38至41及79中任一項的立即釋放型 固體口服劑型給予有此需要的患者。
85. -種立即釋放型固體口服劑型，其包含多個顆粒，各顆粒包含： ⑴活性劑，及 (ii)對酸性pH敏感的物質(zhì)， 其中如通過在37 °C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備2 (槳式）中，以50rpm進 行體外溶出所測量的，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70%的該活性劑。
86. -種立即釋放型固體口服劑型，其包含多個顆粒，各顆粒包含： (i) 阿片樣物質(zhì)激動劑，及 (ii) 對酸性pH敏感的物質(zhì)， 其中該多個顆粒分散于基材，該基材包含： (i) 膠凝劑，及任選的 (ii) 崩解劑， 其中如通過美國藥典設(shè)備2(槳式）于37°C下500ml 0. IN HC1中以50rpm進行體外溶 出所測量的，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70%的該阿片樣物質(zhì)激動劑，且 在與約0. 5至約10ml的蒸饋水混合后，提供約10cP至約100cP或約25cP至約75cP 的黏度。
87. 權(quán)利要求86的立即釋放型固體口服劑型，其中該對酸性pH敏感的物質(zhì)提供活性劑 自該劑型在500ml蒸餾水中經(jīng)5分鐘后、優(yōu)選經(jīng)10分鐘后的較少溶出，如通過美國藥典槳 式設(shè)備于50rpm及37°C下的體外溶出所測量的，所述該對酸性pH敏感的物質(zhì)提供的活性劑 的溶出少于該劑型在900ml IN HC1中分別經(jīng)5或10分鐘后的溶出，所述經(jīng)5或10分鐘后 的溶出如通過美國藥典籃式設(shè)備于50rpm及37°C下的體外溶出所測量。
88. 權(quán)利要求87的立即釋放型固體口服劑型，其中釋放于水中的量相較于釋放于0. 1N HC1中的量的比例是約1:10至小于1:1、約1:5至約9:10、約3:10至約4:5、或約2:5至約 7:10或約1:2至約3:5，在其他實施方案中，該比例是約1:10、約9:10、約3:10、約9:10、約 1: 2、約9:10、約7:10、約9:10或約4:5至約9:10,在其他實施方案中，該比例是約1:10、約 1:5、約 3:10、約 2:5、約 1:2、約 3:5、約 7:10、約 4:5 或約 9:10。
89. 權(quán)利要求86至88中任一項的立即釋放型固體口服劑型，其中該對酸性pH敏感的 物質(zhì)是選自包含氨基及/或單烷基氨基及/或二烷基氨基基團的共聚物，優(yōu)選為包含甲基 丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物。
90. 權(quán)利要求86至89中任一項的立即釋放型固體口服劑型，其包含選自下列的膠凝 齊?:糖、糖衍生的醇、淀粉、淀粉衍生物、纖維素衍生物、綠坡縷石、膨潤土、糊精、海藻酸鹽或 酯、角叉菜膠、膠、果膠、明膠、高嶺土、卵磷脂、硅酸鋁鎂、卡波姆、聚羧乙烯、聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、二氧化硅、產(chǎn)堿桿菌多糖、紅藻膠、蛋白粉、乳白蛋白、 大豆蛋白、聚氨基葡糖、表面活性劑、混合的表面活性劑/潤濕劑系統(tǒng)、乳化劑、其他聚合物 物質(zhì)和它們的混合物，優(yōu)選為預糊化淀粉及黃原膠的混合物。
91. 權(quán)利要求86至90中任一項的立即釋放型固體口服劑型，其中當通過腸胃外或經(jīng)鼻 途徑給予時，與約0. 5至約10ml的蒸餾水混合的該劑型的黏度防止該阿片樣物質(zhì)激動劑被 全身性吸收，或減少該阿片樣物質(zhì)激動劑被全身性吸收的能力。
92. 權(quán)利要求86至91中任一項的立即釋放型固體口服劑型，其中該活性劑易被濫用。
93. 權(quán)利要求86至91中任一項的立即釋放型固體口服劑型，其中該活性劑是阿片樣物 質(zhì)止痛劑。
94. 權(quán)利要求86至91中任一項的立即釋放型固體口服劑型，其中該活性劑是鹽酸羥可 酮。
95. -種用于制備立即釋放型固體口服劑型的方法，該方法包含： (i) 制備多個顆粒，各顆粒包含活性劑及對酸性pH敏感的物質(zhì)，及 (ii) 分散該多個顆粒于基材中， 其中如通過在37 °C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備2 (槳式）中，以50rpm進 行體外溶出所測量的，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70%的該活性劑。
96. -種用于制備立即釋放型固體口服劑型的方法，該方法包含： (i) 使活性劑及對酸性pH敏感的物質(zhì)顆?；垣@得顆粒， (ii) 壓縮該顆粒成為片劑或使該顆粒包含于膠囊中， 其中如通過在37 °C，在500ml 0. IN HC1中，在美國藥典設(shè)備2 (槳式）中，以50rpm進 行體外溶出所測量的，該劑型于45分鐘內(nèi)釋放至少約70%的該活性劑。
97. -種用于治療疾病或病癥的方法，包括將權(quán)利要求85至91中任一項的立即釋放型 固體口服劑型給予有此需要的患者。
98. -種用于治療疼痛的方法，包括將權(quán)利要求86至91中任一項的立即釋放型固體口 服劑型給予有此需要的患者。
99. 一種權(quán)利要求86至91中任一項的立即釋放型固體口服劑型的用途，所述立即釋放 型固體口服劑型用于治療疼痛的方法，所述方法包括將所述劑型給予有此需要的患者。
100. -種對酸性pH敏感的聚合物的用途，該聚合物賦予立即釋放型固體口服劑型抗 破壞性。
101. -種對酸性pH敏感的聚合物的用途，該聚合物賦予立即釋放型固體口服劑型抗 破壞性，其中該對酸性pH敏感的物質(zhì)是選自包含氨基及/或單烷基氨基及/或二烷基氨基 基團的丙烯酸共聚物。
102. -種對酸性pH敏感的聚合物的用途，該聚合物與膠凝劑組合以賦予立即釋放型 固體口服劑型抗破壞性。
【文檔編號】A61K9/16GK104144681SQ201380012104
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年3月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月2日
【發(fā)明者】A·L·阿德杰伊, 陳四保, R·J·庫珀, V·曼西奈里 申請人:羅德茲制藥股份有限公司