芳基醚結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明大體上涉及可抑制AAK1(轉(zhuǎn)接子結(jié)合激酶1)的化合物、包含該等化合物的組合物及抑制AAK1的方法。
【專利說明】芳基醚結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑
[0001] 相關(guān)申請案的交叉參考 本申請案主張2012年3月9日申請的美國臨時申請案第61/608, 737號的權(quán)益。
[0002] 本發(fā)明大體上系關(guān)于可抑制轉(zhuǎn)接子結(jié)合激酶1 (AAK1)的化合物、包含該等化合物 的組合物及抑制AAK1的方法。
[0003] 轉(zhuǎn)接子結(jié)合激酶1 (AAK1)為絲氨酸/蘇氨酸激酶的Arkl/Prkl家族的成員。AAK1 mRNA以兩種拼接形式（稱為短形式及長形式）存在。長形式為主要形式且高度表達于腦 及心臟中（Henderson 及 Conner, 沿·ο7. 2007，18，2698-2706) 〇AAK1 富含 于突觸體標(biāo)本中且與所培養(yǎng)細胞中的內(nèi)飲結(jié)構(gòu)共定位。AAK1調(diào)節(jié)網(wǎng)格蛋白包覆的內(nèi)飲作 用，其為突觸小泡再循環(huán)及受體介導(dǎo)的內(nèi)飲作用中的一個重要過程。AAK1與AP2復(fù)合物有 關(guān)，該復(fù)合物為將運貨受體（receptor cargo)連接于網(wǎng)格蛋白包覆物的雜四聚體。網(wǎng)格蛋 白結(jié)合于 AAK1 可刺激 AAK1 激酶活性（Conner 等人，2003，4，885-890 Jackson 等人，7； 沿·ο7. 2003，163，231-236hAAKl 磷酸化 AP-2 的 mu-2 次單元，此促 進mu-2結(jié)合于運貨受體上含有分選基元的酪氨酸（Ricotta等人，7；化#沿〇. 2002， 156，791-795 ;Conner 及 Schmid, 7； 沿〇· 2002，156，921-929)。受體吸收并不需 要Mu2磷酸化，但磷酸化可提高內(nèi)化的效率（Motely等人，#〇乂沿〇乂 乂 2006，17， 5298-5308)。
[0004] AAK1已鑒別為PC12細胞中進行信號傳導(dǎo)的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（Neuregulin)-l/ErbB4 的抑制劑。經(jīng)由RNA干擾介導(dǎo)的基因沉默或用激酶抑制劑K252a(此抑制AAK1激酶活性） 處理使AAK1表達缺失會使得神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1誘導(dǎo)的神經(jīng)突生長增強。此等處理使質(zhì)膜中 或質(zhì)膜附近ErbB4的表達及ErbB4的積累增加（Kuai等人，2011， 18，891-906)。順61及ErbB4為推定的精神分裂癥敏感基因出11〇仙1111〇，5從//7你 >5.&/7人 2010，83，122-131)。兩種基因中的SNP與多種精神分裂癥內(nèi)表現(xiàn)型有關(guān)（Greenwood等 人，辦?. 7； 2011，168，930-946)。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1及ErbB4基因剔除小 鼠模型已顯示精神分裂癥相關(guān)形態(tài)變化及行為表型（Jaaro-Peled等人， 及/Beii/? 2010，36，301-313 ;Wen 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010，107， 1211-1216)。另外，AAK1基因的內(nèi)含子中的單核苷酸多形現(xiàn)象與帕金森氏病（Parkinson's disease)的發(fā)作年齡有關(guān)（Latourelle 等人，邏2009，10，98)。這些結(jié) 果表明抑制AAK1活性在治療精神分裂癥、精神分裂癥中的認知缺陷、帕金森氏病、神經(jīng)痛、 躁郁癥及阿茲海默氏?。ˋlzheimer's disease)中可具有效用。
[0005] 在第一方面中，本發(fā)明提供式（I)化合物：
【權(quán)利要求】
1. 一種式（I)的化合物：
⑴， 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1及R2獨立地選自氫、C3-C6環(huán)烷基及烷基，其中該烷基任選地經(jīng)一個、兩 個或三個獨立地選自烷氧基烷基氨基、氨基、氰基二烷基氨基、齒素及羥 基的基團取代；或 R1及R2 -起為氧代基；或 R1及R2與其所連接的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)； R3為烷基-Y或C2-C8烷基，其中該C2-C 8烷基任選地經(jīng)一個、兩個、三個或四個獨 立地選自以下的基團取代烷氧基烷基氨基、烷氧基C2-C3烷基氨基、氨基、 芳基、鹵素、鹵烷基氨基、鹵烷基羰基氨基、羥基、-NR xRy及C3-C8環(huán)烷基，其中該 環(huán)烷基進一步任選地經(jīng)一個、兩個或三個獨立地選自以下的基團取代烷氧基、 烷基、烷基氨基、烷氧基C2-C3烷基氨基、氨基、芳基、芳基烷基、鹵素、 鹵烷基鹵烷基氨基及羥基； R4選自氫、烷氧基、烷氧基羰基氨基、烷基、烷基氨基、烷基 羰基氨基、氨基、芳基氨基、芳基羰基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、C3-C 6環(huán)烷基羰基氨基、C3-C6環(huán) 烷氧基、鹵素、CfC3鹵烷氧基、c 2-c3鹵烷基氨基、c2-c3鹵烷基羰基氨基及羥基； R5選自氫、Ci-Q烷基、氰基、C3環(huán)烷基及鹵素； R6選自氫、烷基、烷基羰基氨基、氨基， R7 選自氫、crc3 烷氧基、crc3 烷基、氰基、-ch2oh、-ch2och3、ch(ch3)oh、c(ch 3)2oh、鹵素 及Ci-Q鹵烷基； R8選自氫烷氧基、氰基及鹵素； Rx及Ry與其所連接的氮原子一起形成三至六員環(huán)；且 Y選自：
其中R9選自氫、烷基、C3-C6環(huán)烷基及烷基羰基； η 為 0、1、2 或 3 ; 各R1(l獨立地選自氫、&-(；烷基、芳基、芳基烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素及鹵烷 基；且 各R11獨立地選自氫、烷氧基及羥基。
2. 如權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R2各為氫。
3. 如權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R2中之一為烷基 且另一個選自氫及Ci_C3燒基。
4. 如權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R2中之一為氫且另一 個為(： 3-(：6環(huán)烷基。
5. 如權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R2 -起為氧代基；或R1 及R2與其所連接的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)。
6. -種式（II)化合物：
(II)， 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1及R2獨立地選自氫、C3-C6環(huán)烷基及烷基，其中該烷基任選地經(jīng)一個、兩 個或三個獨立地選自烷氧基烷基氨基、氨基、氰基二烷基氨基、齒素及羥 基的基團取代；或 R1及R2 -起為氧代基； R3為烷基-Y或C2-C8烷基，其中該C2-C 8烷基任選地經(jīng)一個、兩個或三個獨立地 選自以下的基團取代烷氧基、烷基氨基、烷氧基(：2-(：3烷基氨基、氨基、芳 基、鹵素、鹵烷基氨基、鹵烷基羰基氨基、羥基、-NR xRy及C3-C8環(huán)烷基，其中該環(huán) 烷基進一步任選地經(jīng)一個、兩個或三個獨立地選自以下的基團取代烷氧基、烷 基、烷基氨基、烷氧基C 2-C3烷基氨基、氨基、芳基、芳基烷基、鹵素鹵 烷基、齒烷基氨基及羥基； R4選自氫、烷氧基、烷氧基羰基氨基、烷基、烷基氨基、烷基 羰基氨基、氨基、芳基氨基、芳基羰基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、C3-C 6環(huán)烷基羰基氨基、C3-C6環(huán) 烷基氧基、鹵素、CfC3鹵烷氧基、c 2-c3鹵烷基氨基、c2-c3鹵烷基羰基氨基及羥基； R5選自氫、Ci-Q烷基、氰基、C3環(huán)烷基及鹵素； Rx及Ry與其所連接的氮原子一起形成三至六員環(huán)；且 Y選自：
其中R6選自氫、烷基、C3-C6環(huán)烷基及Ci-C；烷基羰基； η 為 0、1、2 或 3 ; 各R7獨立地選自氫、&-(；烷基、芳基、芳基烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素及鹵烷 基；且 各R8獨立地選自氫、烷氧基及羥基。
7. -種化合物，其選自： 〇?)-1-(5Η-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）-4-甲基戊-2-胺； 〇?) -1- (5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）-3-苯基丙-2-胺； 〇?) -1- (5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）丁 -2-胺； ⑶-1- (5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）丁 -2-胺； (5·)-1-(5Η-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）-4-甲基戊-2-胺； (25)-4-甲基-1-(5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）戊-2-胺； (27?)-4-甲基-1-(5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）戊-2-胺； -1- (5-環(huán)丙基-5)7-色藏# /? 激·# -8-基氧基）-4-甲基戊-2-胺； 〇?/?) -4-甲基-1- (5-甲基-5)7-色藏# /? 泌# -8-基氧基）戊-2-胺； 〇?5) -1- (5-乙基-您-色藏# /? 泌# -8-基氧基）-4-甲基戊-2-胺； (5) -8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-5)7-否廣# /? 激·# -5-酮； (5) -N- (8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-4-基）乙酰胺； (5) -8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-5)7-否廣# /? 激·# -4-胺； ⑶-1- (9-溴-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）-4-甲基戊-2-胺； 8-(((5)-2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-4-胺； ⑶-1-((1-氟-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基）氧基）-4-甲基戊-2-胺； 1- (5H-色烯并[3, 4_c]批陡-8-基氧基）-5, 5, 5-二氟戊-2-胺； (5) (8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基）乙酰胺； (5)-4-甲基-1-(螺[色烯并[3, 4-c]批啶-5, 3'-氧雜環(huán)丁烷]-8-基氧基）戊-2-胺； (8-(((5)-2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-5-(氯甲基）-5H-色烯并[3,4-c]吡 啶-5-基）甲醇； (25)-1-(9-溴-5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）-4-甲基戊-2-胺； 8-(⑶-2-氨基-4-甲基戊氧基）-5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-9-甲腈； ⑶-8-(2-氨基-4-甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-9-甲腈； (25)-1-環(huán)戊基-3-(5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）丙-2-胺； (5) -8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-9-溴-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-5-酮； 4_氟-4-甲基-1-(5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）戊-2-胺； (25)-1-((9-氯-5-(三氟甲基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基）氧基）-4-甲基 戊-2-胺； ⑶-1-(( 〇?)-9-氯-5-(三氟甲基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基）氧基）-4-甲基 戊-2-胺； ⑶-1-((⑶-9-氯-5-(三氟甲基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基）氧基）-4-甲基 戊-2-胺； (25)-1-((9-溴-5-(三氟甲基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基）氧基）-4-甲基 戊-2-胺； 8-((⑶-2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-胺； #-(8-(((5)-2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基） 乙酰胺； (25)-1-(9-碘-5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）-4-甲基戊-2-胺； ⑶-#-(8-((2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-9-氯-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基） 乙酰胺； (5) -8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-胺； ⑶-8-((2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-4-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-5-酮； ⑶tV-(8-((2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-7-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基） 乙酰胺； (8- ((2-氨基-5, 5, 5-二氟戊基）氧基）-5H-色烯并[3, 4_c]批陡-2-基）乙酰胺； (5·)-#-(8-((2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-7-甲氧基-5H-色烯并[3, 4-c]吡 陡_2_基）乙酰胺； (5) (8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-7-(二氟甲基）-5H-色烯并[3, 4-c]批啶-2-基） 乙酰胺； ⑶-4-甲基-1-((2-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基）氧基）戊-2-胺； 〇?) -#- (8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基）乙酰胺； ⑶-#-(8-((2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-7-氟-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基） 乙酰胺； (5)-#-(8-(2-氨基-4-甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基）環(huán)丙烷甲酰 胺； (5)-8-(2-氨基-4-甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基氨基甲酸甲酯；及 (8-(2-氨基-2, 4-二甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基）乙酰胺； 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
8. -種組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的量的如權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可 接受的鹽及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。
9. 一種抑制轉(zhuǎn)接子結(jié)合激酶1 (AAK1)活性的方法，其包含使AAK1與如權(quán)利要求1的化 合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
10. -種用以治療或控制由AAK1活性介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括給與有此 需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
11. 如權(quán)利要求10的方法，其中該疾病或病癥選自阿茲海默氏病、躁郁癥、疼痛、帕金 森氏病及精神分裂癥。
12. 如權(quán)利要求11的方法，其中該疼痛為神經(jīng)痛。
13. 如權(quán)利要求12的方法，其中該神經(jīng)痛為肌肉纖維疼痛或周邊神經(jīng)病。
【文檔編號】A61P25/00GK104144932SQ201380012323
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月9日
【發(fā)明者】V.M.弗魯赫拉, 潘森梁, R.拉賈馬尼, J.E.馬科, J.J.布倫森, C.D.茲爾巴, S.J.納拉, M.S.卡拉索拉胡 申請人:百時美施貴寶公司