包含全身性地起作用的活性劑的殺寄生蟲(chóng)口服獸用組合物、方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于對(duì)抗動(dòng)物中的外寄生蟲(chóng)和內(nèi)寄生蟲(chóng)的口服獸用組合物，所述口服獸用組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種全身性地起作用的活性劑。本發(fā)明也提供了改進(jìn)的用于根除、防治和預(yù)防動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)感染和侵?jǐn)_的方法，所述方法包括給有此需要的動(dòng)物施用本發(fā)明的組合物。
【專利說(shuō)明】包含全身性地起作用的活性劑的殺寄生蟲(chóng)口服獸用組合物、方法及其用途
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2012年2月6日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/595，463的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其通過(guò)引用整體并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明提供了用于防治動(dòng)物中的外寄生蟲(chóng)和/或內(nèi)寄生蟲(chóng)的、包含至少一種全身性地起作用的(systemically-acting)活性劑的口服獸用組合物；這些組合物用于防治外寄生蟲(chóng)和/或內(nèi)寄生蟲(chóng)的用途，以及用于預(yù)防或治療動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)感染和侵?jǐn)_的方法。

【背景技術(shù)】
[0004]動(dòng)物(包括哺乳動(dòng)物和禽類)經(jīng)常易感寄生蟲(chóng)侵?jǐn)_/感染。這些寄生蟲(chóng)可以是外寄生蟲(chóng)或內(nèi)寄生蟲(chóng)。家養(yǎng)的動(dòng)物(諸如貓和狗)經(jīng)常被一種或多種下述外寄生蟲(chóng)侵?jǐn)_:
[0005]-蚤(例如柿首蚤屬(Ctenocephalidesspp.),諸如貓柿首蚤(Ctenocephalidesfelis)等)；
[0006]-蝶(例如扇頭蝶屬(Rhipicephalusspp.)、硬蝶屬(Ixodes spp.)、革蝶屬(Dermacentor spp.)、純眼蝶屬(Amblyoma spp.)、血蝶屬(Haemaphysalis spp.)等)；
[0007]-螨(例如螺形螨屬(Demodexspp.)、擠螨屬(Sarcoptes spp.)、耳擠螨屬(Otodectes spp.)、姬螯螨屬(Cheyletiella spp.)等)；
[0008]-風(fēng)(例如嚼風(fēng)屬(Trichodectesspp.)、貓羽風(fēng)屬(Felicola spp.)、毛風(fēng)屬(Linognathus spp.)等)；
[0009]-蚊子(伊蚊屬(Aedesspp.)、庫(kù)蚊屬(Culex spp)、按蚊屬(Anopheles spp.)等);和
[0010]-蜆(家蜆屬(Muscaspp.)、螫蜆屬(Stomoxys spp.)、皮蜆屬(Dermatobia spp.)
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[0011]蚤是一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)樗鼈儾粌H不利地影響動(dòng)物或人的健康，而且會(huì)產(chǎn)生大量心理學(xué)應(yīng)激。此外，蚤還可能將病原性因子傳播至動(dòng)物和人類，諸如絳蟲(chóng)(犬復(fù)殖孔絳蟲(chóng)(Dipylidium caninum))。
[0012]類似地，蜱也對(duì)動(dòng)物或人的身體和/或心理學(xué)健康有害。然而，與蜱相關(guān)的最嚴(yán)重的問(wèn)題在于，它們是影響人類和動(dòng)物的病原性因子的載體。蜱可傳播的主要疾病包括疏螺旋體病(由布氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)導(dǎo)致的萊姆病)、巴貝蟲(chóng)病(或由巴貝蟲(chóng)屬(Babesia spp.)導(dǎo)致的梨漿蟲(chóng)病)和立克次體病(例如洛磯山斑疹熱)。蜱還在宿主中釋放導(dǎo)致炎癥或麻痹的毒素。這些毒素有時(shí)對(duì)宿主是致命的。
[0013]動(dòng)物和人類也會(huì)遭受由寄生蠕蟲(chóng)造成的內(nèi)寄生蟲(chóng)感染，所述寄生蠕蟲(chóng)被分類為絳蟲(chóng)類(絳蟲(chóng))、線蟲(chóng)類(蛔蟲(chóng))和吸蟲(chóng)類(扁蟲(chóng)或吸蟲(chóng))。這些寄生蟲(chóng)會(huì)在家養(yǎng)動(dòng)物(包括狗、貓、豬、綿羊、馬、牛和家禽)中造成多種病理學(xué)病癥。存在于動(dòng)物和人類的胃腸道中的線蟲(chóng)類寄生蟲(chóng)包括以下屬的那些寄生蟲(chóng):鉤口線蟲(chóng)屬(Ancylostoma)、板口線蟲(chóng)屬(Necator)、蛔蟲(chóng)屬(Ascaris)、類圓線蟲(chóng)屬(Strongyloides)、毛線蟲(chóng)屬(Trichinella)、毛細(xì)線蟲(chóng)屬(Capillaria)、弓蛔蟲(chóng)屬(Toxocara)、弓蛔線蟲(chóng)屬(Toxascaris)、鞭蟲(chóng)屬(Trichuris)、燒蟲(chóng)屬(Enterobius)、血矛線蟲(chóng)屬(Haemonchus)、毛圓線蟲(chóng)屬(Trichostrongylus)、胃線蟲(chóng)屬(Ostertagia)、古柏線蟲(chóng)屬(Cooperia)、結(jié)節(jié)線蟲(chóng)屬(Oesophagostomum)Jfp口線蟲(chóng)屬(Bunostomum)、圓線蟲(chóng)屬(Strongylus)、杯口屬(Cyathostomum)和副蛔蟲(chóng)屬(Parascaris)以及其它，并且存在于血管或其它組織和器官中的那些寄生蟲(chóng)包括盤尾絲蟲(chóng)屬(Onchocerca)、惡絲蟲(chóng)屬(Dirofilaria)、吳策線蟲(chóng)屬(Wuchereria)以及類圓線蟲(chóng)屬、弓蛔蟲(chóng)屬和毛線蟲(chóng)屬的腸外階段。通過(guò)多種途徑將治療劑施用給動(dòng)物。
[0014]這些途徑包括，例如，口服攝入、局部施用或胃腸外施用。從業(yè)人員選擇的特定途徑取決于諸如藥物或治療劑的物理化學(xué)性質(zhì)、宿主的病癥和經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素。在某些情況下，通過(guò)將治療劑放在適合于口服遞送的固體或液體基質(zhì)中來(lái)口服施用獸用藥物是方便且有效的。這些方法包括可咀嚼的藥物-遞送制劑。與給動(dòng)物施用口服制劑有關(guān)的問(wèn)題是，治療劑經(jīng)常會(huì)提供討厭的味道、香氣或質(zhì)感，這會(huì)造成動(dòng)物拒絕所述組合物。堅(jiān)硬且難以吞咽的組合物會(huì)進(jìn)一步加重該問(wèn)題。
[0015]呈軟咀嚼組合物(“軟咀嚼物”)或可口咀嚼片劑的形式的口服獸用組合物經(jīng)?？煞奖愕厥┯媒o某些動(dòng)物，特別是貓和狗，并且可以有效地用于給這些動(dòng)物施用獸用藥物。但是，許多包含具有苦味或討厭味道的活性劑的口服組合物不會(huì)被貓和狗良好地接受。此外，當(dāng)來(lái)自口服劑型的活性劑的生物利用度不足或可變時(shí)，要求的動(dòng)物向活性成分的暴露可能不足以提供期望的效力。諸如此類的問(wèn)題經(jīng)常導(dǎo)致低或次優(yōu)的效力和寄生蟲(chóng)防治。
[0016]用于藥物遞送的咀嚼劑型是制藥技術(shù)眾所周知的。在制藥工業(yè)中已知，咀嚼的動(dòng)作會(huì)增加可利用的活性成分的表面積，且可以增加消化道的吸收速率。在為了局部效應(yīng)和/或全身性吸收而希望使活性成分可局部用于口腔或喉部區(qū)域的情況下，可咀嚼系統(tǒng)也是有利的。此外，咀嚼劑型也被用于便利兒科患者和老年病學(xué)患者的藥物施用。咀嚼劑型的例子可以參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào) 6，387，381,4, 284，652,4, 327，076,4, 935，243,6, 270，790、6，060，078,4, 609，543和5，753，255，都通過(guò)引用并入本文。
[0017]適口性和“ 口感”是在為活性藥物或藥劑提供劑型或基質(zhì)時(shí)要考慮的重要特征。不幸的是，許多藥物和其它活性成分具有苦味或其它不可口的味道，或者不可接受的口感(由于化合物的砂礫質(zhì)或白堊質(zhì)或二者)。這些特征使得難以將這樣的活性成分整合進(jìn)咀嚼劑型的當(dāng)前現(xiàn)有技術(shù)中，因?yàn)橛憛挼奈兜篮?或口感使得使用者獲得順應(yīng)性的可能性更低。對(duì)于治療的動(dòng)物而言不可口的口服獸用劑型會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物對(duì)藥物的低接受和低順應(yīng)性水平。因而，需要改進(jìn)的口服獸用劑型，其是可口的且被治療的動(dòng)物良好地接受。
[0018]使用口服獸用組合物、特別是軟咀嚼組合物的另一個(gè)挑戰(zhàn)是，組合物被動(dòng)物攝入以后來(lái)自所述組合物的活性劑的釋放和溶出度可以是可變的和不完全的。這會(huì)導(dǎo)致從動(dòng)物的消化道吸收的藥物的量的變異性。
[0019]美國(guó)專利號(hào)7，955，632 (通過(guò)引用并入本文)描述了用于將藥學(xué)上可接受的活性成分遞送給動(dòng)物的可口的、可食用的、軟的可咀嚼的藥劑媒介物和制備它們的方法。
[0020]Cleverly 等人的 US 2O(MA)O37869Al 和 WO 2004/016252 (通過(guò)引用并入本文)描述了含有獸用制劑(包括可咀嚼的獸用制劑和片劑)的非動(dòng)物產(chǎn)品，其含有至少一種藥物活性劑且不含有動(dòng)物產(chǎn)品。
[0021]Cleverly 等人的 US 2004/0151759A1 和 WO 2005/062782 (通過(guò)引用并入本文)描述了含有獸用制劑的非動(dòng)物產(chǎn)品，其包含:a)至少一種球孢子酰胺(nodulisporamide)或球抱子酸(nodulisporic acid)衍生物；或13)包含i)至少一種阿維菌素(avermectin)或米爾倍霉素衍生物和ii)吡喹酮或噻嘧啶中的至少一種的組合。
[0022]Heckeroth 等人的 WO 2009/02451A2 和 US 2011/0059988 描述了用于防治動(dòng)物上的寄生蟲(chóng)的不同殺寄生蟲(chóng)組合物，其包含異$惡唑啉活性劑。所述組合物包括用于口服施用的組合物。
[0023]傳統(tǒng)上，在獸用制劑中，通過(guò)在所述制劑中包含動(dòng)物副產(chǎn)品或源自動(dòng)物源的矯味齊U，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了適口性。例如，常規(guī)地在狗咀嚼物中包含賦形劑(諸如雞粉、肝粉、牛肉、火腿、魚(yú)或生牛皮衍生的產(chǎn)品)，以使咀嚼對(duì)于狗而言是有吸引力的和可口的。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利6，086，940 ;美國(guó)專利6，093，441 ;美國(guó)專利6，159，516 ;美國(guó)專利6，110，521 ;美國(guó)專利5，827，565 ;美國(guó)專利6，093，427，都授權(quán)給Axelrod等人(都通過(guò)引用并入本文)。
[0024]盡管在上述文件中描述了包含殺寄生蟲(chóng)活性劑的組合物，需要被治療的動(dòng)物良好地接受的可口的口服獸用組合物以及具有改善的效力持續(xù)時(shí)間、生物利用度和覆蓋范圍的方法，以保護(hù)動(dòng)物免于內(nèi)寄生蟲(chóng)和/或外寄生蟲(chóng)。最佳組合物應(yīng)當(dāng)是可口的且被動(dòng)物良好地接受，提供良好的口服生物利用度，對(duì)外部和/或內(nèi)部寄生蟲(chóng)是有效的，具有快速的活性開(kāi)始，具有長(zhǎng)的活性持續(xù)時(shí)間，且對(duì)動(dòng)物受體和/或它們的人物主是安全的。本發(fā)明解決了該需要。
[0025]通過(guò)引用并入
[0026]任意前述申請(qǐng)和在它們中或在它們的申請(qǐng)過(guò)程中引用的所有文件(“申請(qǐng)引用的文件”)、以及在申請(qǐng)引用的文件中引用或參考的所有文件、和在本文中引用或參考的所有文件(“本文引用的文件”)、以及在本文引用的文件中引用或參考的所有文件，以及任何生產(chǎn)商的指導(dǎo)、說(shuō)明書(shū)、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、和在本文中或在本文通過(guò)引用并入的任何文件中提及的任意產(chǎn)品的產(chǎn)品插頁(yè)，特此通過(guò)引用并入本文，且可以用于實(shí)踐本發(fā)明。
[0027]在本申請(qǐng)中對(duì)任意文件的引用或標(biāo)識(shí)，不是承認(rèn)該文件可用作本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0028]本發(fā)明涉及包含至少一種全身性地起作用的殺寄生蟲(chóng)活性劑的軟的可咀嚼獸用組合物以及它們用于防治溫血?jiǎng)游锖颓蓊悆?nèi)部或表面上的外部和/或內(nèi)部寄生蟲(chóng)的用途。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些口服組合物令人驚訝地提供已知的口服獸用組合物不可匹配的特別高的活性劑生物利用度，從而產(chǎn)生足以在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)提供針對(duì)寄生蟲(chóng)的優(yōu)良保護(hù)的血漿水平。本發(fā)明的口服組合物是特別可口的，并為溫血?jiǎng)游锖颓蓊愄峁┖虾跣枰陌踩宰V，同時(shí)提供針對(duì)寄生蟲(chóng)的優(yōu)良保護(hù)。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物的單次施用通常會(huì)提供針對(duì)一種或多種外寄生蟲(chóng)和/或內(nèi)寄生蟲(chóng)的有效活性，具有快速的活性開(kāi)始，并且同時(shí)提供長(zhǎng)的效力持續(xù)時(shí)間。
[0029]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的獸用組合物有利地呈軟咀嚼制劑的形式，所述軟咀嚼制劑對(duì)于動(dòng)物(包括貓和狗)而言是可口的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的口服獸用組合物是呈咀嚼片劑的形式。
[0030]本發(fā)明包括軟的可咀嚼獸用組合物用于治療和/或預(yù)防動(dòng)物(野生的或馴化的)(包括家畜和伴侶動(dòng)物)的寄生蟲(chóng)感染和侵?jǐn)_的用途，其目的是清除這樣的動(dòng)物經(jīng)常遇到的寄生蟲(chóng)的這些宿主。可從本發(fā)明的口服組合物受益的動(dòng)物包括、但不限于:貓、狗、馬、雞、綿羊、山羊、豬、火雞和牛，以及其它。
[0031]本發(fā)明還提供了用于治療和/或預(yù)防動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)感染和侵?jǐn)_的方法，所述方法包括，給所述動(dòng)物施用有效量的本發(fā)明的組合物，所述組合物包含至少一種全身性地起作用的殺寄生蟲(chóng)劑。令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與本領(lǐng)域已知的口服獸用組合物相比，本文描述的本發(fā)明的組合物和制劑更快速地表現(xiàn)出對(duì)有害外寄生蟲(chóng)和/或內(nèi)寄生蟲(chóng)的優(yōu)良廣譜效力，且經(jīng)歷更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間。
[0032]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了軟的可咀嚼獸用組合物，其包含有效量的:a)(i)至少一種異.唑啉活性劑；或者
[0033](ii)至少一種對(duì)內(nèi)部寄生蟲(chóng)有活性的全身性地起作用的活性劑，其中所述對(duì)內(nèi)部寄生蟲(chóng)有活性的全身性地起作用的活性劑是一種或多種大環(huán)內(nèi)酯、一種或多種苯并咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、一種或多種氨基乙腈活性劑或一種或多種芳基并唑(aryloazoD-2-基氰基乙基氨基活性劑或它們的組合；或者
[0034](iii)至少一種式(I)的異5惡唑啉活性劑和至少一種其它的全身性地起作用的活性劑的組合，其中所述全身性活性劑是一種或多種大環(huán)內(nèi)酯、一種或多種多殺霉素(spinosyn)化合物、一種或多種多殺菌素(spinosoid)化合物、一種或多種苯并咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、一種或多種氨基乙腈活性劑、一種或多種芳基吡唑、一種或多種昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、一種或多種新煙堿類化合物或一種或多種芳基并唑-2-基氰基乙基氨基活性劑或它們的組合；和b)藥學(xué)上可接受的載體。
[0035]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述異1#唑啉活性劑具有下面式(1)，其中變量￥^、八4、
A5、A6、B1、B2、B3、R1、R2、R4、R5、W 和 η 是如本文中定義:

【權(quán)利要求】
1.一種軟的可咀嚼獸用組合物，所述軟的可咀嚼獸用組合物用于治療和/或預(yù)防動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)感染或侵?jǐn)_，其包含:
a) (i)至少一種式(I)的異—唑啉活性劑:
其中: A1、A2、A3、A4、A5和A6獨(dú)立地選自CR3和N，前提條件是，A1、A2、A3、A4、A5和A6中的至多3個(gè)是N; B1、B2和B3獨(dú)立地選自CR2和N ； W是O或S ; R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7烷基環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R6的取代基取代； 每個(gè)R2獨(dú)立地是H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷基磺?；?、C1-C6烷基氨基、C2-C6 二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2 ； 每個(gè)R3獨(dú)立地是H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6鹵代烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺?；1-C6烷基氨基、C2-C6 二烷基氛基、-CN或-NO2 ； R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7烷基環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；R5 是 H、OR10、NR11R12 或 Q1 ;或 C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C6 環(huán)烷基、C4-C7 烷基環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R7的取代基取代；或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成環(huán)，所述環(huán)含有2-6個(gè)碳原子和任選的一個(gè)選自N、S和O的另外的原子，所述環(huán)任選地被1-4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基、鹵素、_CN、-NO2和C1-C2烷氧基； 每個(gè)R6獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-CN或-NO2 ； 每個(gè)R7獨(dú)立地是鹵素K1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基氨基、C2-C8 二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、C2-C7烷基羰基、c2-c7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9 二烷基氨基羰基、C2-C7鹵代烷基羰基、C2-C7鹵代烷氧基羰基、C2-C7鹵代烷基氨基羰基、C3-C9 二鹵代烷基氨基羰基、羥基、-NH2、-CN或-NO2 ;或02 ； 每個(gè)R8獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基X1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺?；1-C6烷基氨基、C2-C6 二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2 ； 每個(gè)R9獨(dú)立地是齒素、C1-C6烷基、C1-C6齒代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6齒代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6 二烷基氨基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基； Rltl是H ;或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7烷基環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； Rn是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7烷基環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基； R12是H ；Q3 ;或C1-C6燒基、C2-C6稀基、C2-C6塊基、C3-C6環(huán)燒基、C4-C7燒基環(huán)燒基或C4-C7環(huán)烷基烷基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R7的取代基取代；或者 R11和R12與它們所連接的氮一起形成環(huán)，所述環(huán)含有2-6個(gè)碳原子和任選的一個(gè)選自N、S和O的另外的原子，所述環(huán)任選地被1-4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C2燒基、齒素、_CN、-NO2和C1-C2燒氧基； Q1是苯環(huán)、5-或6-元雜環(huán)或8-、9_或10-元稠合的二環(huán)環(huán)系，其任選地含有1-3個(gè)雜原子，所述雜原子選自至多I個(gè)O、至多I個(gè)S和至多3個(gè)N，每個(gè)環(huán)或環(huán)系任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R8的取代基取代； 每個(gè)Q2獨(dú)立地是苯環(huán)或5-或6-元雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R9的取代基取代； Q3是苯環(huán)或5-或6-元雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R9的取代基取代；且 η是0、1或2 ;或 (?)至少一種對(duì)內(nèi)部寄生蟲(chóng)有活性的全身性地起作用的活性劑，其中所述對(duì)內(nèi)部寄生蟲(chóng)有活性的全身性地起作用的活性劑是一種或多種大環(huán)內(nèi)酯、一種或多種苯并咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、一種或多種氨基乙腈活性劑或一種或多種芳基并唑-2-基氰基乙基氨基活性劑或它們的組合；或者 (iii)至少一種式(I)的異_唑啉活性劑和至少一種全身性地起作用的活性劑的組合，其中所述全身性活性劑是一種或多種大環(huán)內(nèi)酯、一種或多種多殺霉素化合物、一種或多種多殺菌素化合物、一種或多種苯并咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、一種或多種氨基乙腈活性劑、一種或多種昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、一種或多種新煙堿類化合物或一種或多種芳基并唑-2-基氰基乙基氨基活性劑或它們的組合；和 b)藥學(xué)上可接受的載體。
2.權(quán)利要求1的軟的可咀嚼獸用組合物，其中: W是O ; R4是H或C1-C6烷基；
R5 是-CH2C (O) NHCH2CF3 ； A1、A2、A3、A4、A5 和 A6 中的每一個(gè)是 CH; R1是C1-C6烷基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R6的取代基取代； R6是齒素或C1-C6燒基；且 B1、B2和B3獨(dú)立地是CH、C-鹵素、C-C1-C6烷基、C-C1-C6鹵代烷基或C-C1-C6烷氧基。
3.權(quán)利要求1的軟的可咀嚼獸用組合物，其中: W是O ;
R1 是 CF3 ；
B2 是 CH ;
B1 是 C-Cl ；
B3 是 C-CF3 ； A\ A2, A3, A\ A5和A6中的每一個(gè)是CH; R4是H;且
R5 是-CH2C (O)NHCH2CF30
4.權(quán)利要求1的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述載體包含一種或多種填充劑、至少一種矯味劑、至少一種粘合劑、一種或多種溶劑、一種或多種表面活性劑、至少一種濕潤(rùn)劑、任選的抗氧化劑和任選的防腐劑。
5.權(quán)利要求4的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述一種或多種填充劑是大豆蛋白粉、玉米淀粉或其混合物。
6.權(quán)利要求4的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它們的組合。
7.權(quán)利要求4的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述溶劑是液體聚乙二醇或辛酸/癸酸甘油三酯或它們的組合。
8.權(quán)利要求4的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述表面活性劑是聚乙二醇羥基硬脂酸酯。
9.權(quán)利要求4的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述濕潤(rùn)劑是甘油。
10.權(quán)利要求4的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述矯味劑是人造肉或牛肉矯味劑。
11.權(quán)利要求4的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述組合物包含: a)填充劑，其選自玉米淀粉、預(yù)膠化的玉米淀粉、谷蛋白玉米粉和大豆蛋白粉或它們的組合； b)溶劑，其選自液體聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯和聚乙二醇化的甘油酯或它們的組合； c)粘合劑，其選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、馬鈴薯淀粉和玉米淀粉或它們的組合； d)濕潤(rùn)劑，其選自甘油、丙二醇、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和聚乙二醇或它們的組合； e)表面活性劑，其選自單油酸甘油酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇酯、聚乙烯醇、聚山梨酸酯、月桂基硫酸鈉、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物、丙二醇單月桂酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、聚乙二醇化的甘油酯和聚乙二醇羥基硬脂酸酯或它們的組合；和 f)天然的或人造的牛肉或肉矯味劑。
12.權(quán)利要求11的軟的可咀嚼獸用組合物,其中所述組合物包含約I重量％至約20重量％的濃度的式(I)的化合物。
13.權(quán)利要求12的軟的可咀嚼獸用組合物，其中: a)所述填充劑是玉米淀粉和大豆蛋白粉的組合，且以約30%至約50%(w/w)的濃度存在； b)所述溶劑是液體聚乙二醇和辛酸/癸酸甘油三酯的混合物，且以約5%至約20%(w/w)的濃度存在； c)所述粘合劑是聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮或它們的組合，且以約5%至約15%(w/w)的濃度存在； d)所述濕潤(rùn)劑是甘油，且以約5%至約20%的濃度存在； e)所述表面活性劑是聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯或聚氧乙烯氫化蓖麻油，且以約1%至約5% (w/w)的濃度存在。
14.權(quán)利要求12的軟的可咀嚼獸用組合物，其中式(I)的化合物以約I重量％至約5重量％的濃度存在。
15.權(quán)利要求12的軟的可咀嚼獸用組合物，其中式(I)的化合物以約10重量％至約20重量％的濃度存在。
16.權(quán)利要求1的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述組合物包含選自以下的有活性的全身性地起作用的活性劑:一種或多種大環(huán)內(nèi)酯、一種或多種多殺霉素化合物、一種或多種多殺菌素化合物、一種或多種苯并咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、一種或多種氨基乙腈活性劑、一種或多種昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、一種或多種新煙堿類化合物和一種或多種芳基并唑-2-基氰基乙基氨基活性劑或它們的組合。
17.權(quán)利要求1的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述組合物包含至少一種式(I)的異1?唑啉活性劑和至少一種全身性地起作用的活性劑的組合，所述全身性地起作用的活性劑選自:一種或多種大環(huán)內(nèi)酯、一種或多種多殺霉素化合物、一種或多種多殺菌素化合物、一種或多種苯并咪唑、左旋咪唑、噻喃唳、莫侖太爾、批喹酮、氯生太爾、氯舒隆、一種或多種氨基乙腈活性劑、一種或多種昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、一種或多種新煙堿類化合物和一種或多種芳基并唑-2-基氰基乙基氨基活性劑或它們的組合。
18.權(quán)利要求17的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述大環(huán)內(nèi)酯是依立諾克丁、伊維菌素、司拉克丁、米爾螨素、米爾倍霉素D、米爾倍霉素肟或莫西克丁或它們的組合。
19.權(quán)利要求17的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述異1?唑啉活性劑是4- [5- [3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5- 二氫-5-(三氟甲基)-3-異1?唑基]-N- [2-氧代-2-[ (2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺，且所述全身性地起作用的活性劑是阿維菌素、米爾倍霉素肟或莫西克丁或它們的組合。
20.一種用于治療和/或預(yù)防動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)侵?jǐn)_和/或感染的方法，所述方法包括給所述動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的軟的可咀嚼獸用組合物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述組合物包含異唑啉活性劑，且其中所述異唑啉活性劑是4- [5- [3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5- 二氫-5-(三氟甲基)_3_異T惡唑基]-N-[2-氧代-2-[ (2，2，2-二氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述軟咀嚼組合物包含選自以下的全身性地起作用的活性劑:一種或多種阿維菌素或米爾倍霉素化合物、一種或多種苯并咪唑活性劑、一種或多種多殺霉素化合物、一種或多種多殺菌素化合物、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、一種或多種氨基乙腈活性劑、一種或多種昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、一種或多種新煙堿類化合物和一種或多種芳基并唑-2-基氰基乙基氨基活性劑或它們的組合。
23.權(quán)利要求20的方法，其中所述寄生蟲(chóng)是蚤或蜱。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述寄生蟲(chóng)是線蟲(chóng)、絳蟲(chóng)、吸蟲(chóng)或絲蟲(chóng)寄生蟲(chóng)。
25.權(quán)利要求1中的式(I)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)侵?jǐn)_和/或感染的軟的可咀嚼獸用組合物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/422GK104168900SQ201380014170
【公開(kāi)日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2013年1月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月6日
【發(fā)明者】M·D·索爾, D·拉森, S·M·卡迪, P·謝菲茨, I·加爾斯卡, S·鞏 申請(qǐng)人:梅里亞有限公司