三環(huán)砜化合物及其制備和使用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供三環(huán)砜化合物和它們?cè)谥委熱t(yī)學(xué)病癥如肥胖癥中的用途。提供了藥物組合物和制備各種三環(huán)化合物的方法。預(yù)期所述化合物對(duì)甲硫氨酰氨基肽酶2具有活性。
【專利說明】三環(huán)砜化合物及其制備和使用方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2012年I月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/587，825的優(yōu)先權(quán)，所述臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用方式并入本文。
技術(shù)背景
[0003]據(jù)報(bào)道世界范圍內(nèi)超過11億人超重。據(jù)估計(jì)僅在美國(guó)肥胖癥影響超過9千萬(wàn)人。在美國(guó)20歲以上的群體中的百分之二十五被認(rèn)為是臨床肥胖的。超重或肥胖存在問題(例如移動(dòng)的限制、在緊密空間(如劇院或飛機(jī)座位)中的不舒適、社交困難等)，同時(shí)這些病狀(具體地說臨床肥胖癥)影響健康的其他方面，即與超重或肥胖相關(guān)、由超重或肥胖惡化或由超重或肥胖引起的疾病和其他不良健康病狀。在美國(guó)肥胖癥有關(guān)的病狀的估計(jì)死亡率為每年超過 300，000 例(O’Brien 等 Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S ;和 Hill 等(1998)Science,280:1371)。
[0004]對(duì)于超重或肥胖沒有根治療法。用于治療超重或肥胖受試者的傳統(tǒng)藥物療法如血清素和去甲腎上腺素能再吸收抑制劑、腸脂肪酶抑制劑、或外科手術(shù)如胃間隔術(shù)或胃束帶術(shù)已顯示出提供極小的短期收益或顯著的復(fù)發(fā)率，并且進(jìn)一步顯示出對(duì)患者的有害副作用。
[0005]MetAP2編碼一種蛋白質(zhì),所述蛋白質(zhì)至少部分通過從某些新轉(zhuǎn)譯的蛋白質(zhì)(如甘油醛-3-磷酸脫氫酶)以酶促方式去除氨基末端蛋氨酸殘基來起作用(Warder等(2008)T Proteome Res 7:4807)。MetAP2基因表達(dá)增加在歷史上已與各種形式的癌癥有關(guān)。已經(jīng)鑒定抑制MetAP2的酶活性的分子并且已經(jīng)探索它們?cè)谥委煻喾N腫瘤型(Wang等(2003)Cancer Res.63:7861)和傳染性疾病如微孢子蟲病、利什曼病以及瘧疾(Zhang等(2002)J.B1med.Sc1.9:34)中的效用。值得注意的是，肥胖和肥胖型糖尿病動(dòng)物中MetAP2活性的抑制部分地通過增加脂肪的氧化以及部分地通過減少食物的消耗而導(dǎo)致體重的減少(Rupnick 等(2002)Proc Natl Acad Sci USA 99:10730)。
[0006]這類MetAP2抑制劑對(duì)于患有過度肥胖癥和與肥胖癥有關(guān)的病狀(包括2型糖尿病、肝脂肪變性以及心血管疾病)的患者可為同樣有用的(經(jīng)由例如，緩解胰島素抵抗性、減少肝脂質(zhì)含量以及減少心臟負(fù)荷)。因此，需要能夠調(diào)節(jié)MetAP2的化合物來解決肥胖癥和有關(guān)疾病以及對(duì)于MetAP2調(diào)節(jié)劑治療有利地響應(yīng)的其他病痛的治療。
發(fā)明概要
[0007]本發(fā)明提供，例如，可為MetAP2的調(diào)節(jié)劑的化合物和它們作為藥物試劑的用途、用于制備它們的方法以及含有它們作為活性成分(單獨(dú)和/或與其他試劑組合)的藥物組合物，還提供它們作為藥劑的用途和或它們?cè)谥圃煊糜谝种茰匮獎(jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)的MetAP2活性的藥劑中的用途。具體地說本發(fā)明涉及有用于治療肥胖癥、2型糖尿病以及其他肥胖癥相關(guān)的病狀的化合物。還提供的是包含至少一種公開的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
[0008]在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供了由式I表示的化合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種由以下表示的三環(huán)化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酯和前藥:
其中: D為5-7元雜環(huán)或碳環(huán)； X 選自由以下組成的組:+-C (RdiRd2)-C (Rd5Rd6)-*、+-W1-C (Rd5Rd6)-*、+-W1-C(O)-*'+-C (RdiRd2) -W3-*、+-C (RdiRd2) -C (Rd3Rd4) -C (Rd5Rd6) -*、"-W1-C (Rd3Rd4) -C (Rd5Rd6) -*、"-W1-C (O) -C (Rd5Rd6) -*、+-C (RdiRd2) -W2-C (Rd5Rd6) -*、+-C (RdiRd2) -W2-C (0) -*、+-C (RdiRd2) -C (Rd3Rm) -W3-*、+-C (RdiRd2) -C (0) -W3-*，其中連接點(diǎn)由 X 中和式 I 中的 + 和 * 指示； W1選自由以下組成的組:0或N(Rm) W2選自由以下組成的組:0或N(Rffi) W3選自由以下組成的組:0或N(Rn3) Rbi和Rb2各自獨(dú)立地選自由以下組成的組:氫、氟、羥基、CN、Ci_3烷基或CV2烷氧基；其中所述CV3烷基和Cu烷氧基可任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子或氰基、羥基或CV2烷氧基取代。 Rb3和Rb4各自獨(dú)立地選自由以下組成的組:氫、氟或Q_2烷基；其中所述Q_2烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。 A為選自由以下組成的組的環(huán):苯基、具有各自選自S、N或O的I個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5-6元雜芳基以及具有各自選自N或O的I個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的4-7元雜環(huán)； Rai在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組:氫、羥基、氰基、鹵素、CV4烷基或CV3烷氧基；其中CV4烷基或Cu烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代； η為I或2 ; Ra2選自由以下組成的組:氫、RiRjN-、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-(NRa)-;其中所述雜環(huán)基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rg的取代基取代并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH部分，則該氮可任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rh取代；或者 Ra2選自由以下組成的組:(^_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、Cu烷氧基、C3_6稀氧基、c3_6炔氧基、C3_6環(huán)烷氧基、C1^6烷基-S (O)w-(其中W是O、I或2)、CV6烷基-N(Ra)-、CV6 烷基-N (Ra)-羰基 _、C1^6 烷基羰基-N (Ra) -、C1^6 烷基-N (Ra)-羰基-N (Ra) -、C1^6 烷基-N(Ra)-SO2-Xn 烷基-SO2-N(Ra)-Xn 烷氧基羰基-N(Ra)-X^ 烷基羰基-N(Ra)-C^6 烷基、CV6烷基-N(Ra)-羰基-C^6烷基、CV6烷氧基Cu烷基-;其中Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、CV6烷氧基、C3_6稀氧基、C3_6塊氧基、C3_6環(huán)烷氧基、Cu烷基-S (O)燒基-N (Ra)-X1^6 烷基-N (Ra)-羰基-Xh6 烷基羰基-N (Ra) _、(^6 烷基-N (Ra)-羰基-N (Ra)-、CV6 烷基-N (Ra) -SO2-, C1^6 烷基-SO2-N (Ra) -、C1^6 烷氧基羰基-N (Ra) -、C1^6 烷基羰基-N (Ra)CV6烷基、CV6烷基-N(Ra)-羰基-C^6烷基-、CV6烷氧基-CV6烷基可任選地被Rp、苯基、苯氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基-(NRa) _、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基或雜環(huán)基-N (Ra)-取代；并且其中所述雜芳基或苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rf的取代基取代；其中所述雜環(huán)基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rg的取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH部分，則所述氮可任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rh取代； Rdi和Rd2各自獨(dú)立地選自由以下組成的組:氫、氟、羥基、CV2烷基或Cu烷氧基；其中所述Cu烷基和Cu烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子或選自氰基或羥基的基團(tuán)取代； Rd3和Rd4各自獨(dú)立地選自由以下組成的組:氫、氟、羥基、氰基、C1^3烷基或Cu烷氧基；其中CV3烷基和CV3烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子或選自氰基、羥基或N(RaRb)的基團(tuán)取代； Rd5和Rd6各自獨(dú)立地選自由以下組成的組:氫、氟、羥基、氰基、C1^2烷基或Cm烷氧基；其中CV2烷基和CV2烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子或選自氰基、羥基或N(RaRb)的基團(tuán)取代； Rni選自由以下組成的組:氫或CV2烷基； Rn2選自由以下組成的組:氧、C^3烷基或Cp2烷基擬基；其中所述Cu烷基和Cp2烷基羰基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子或選自氰基、羥基或N(RaRb)的基團(tuán)取代； Rn3選自由以下組成的組:氧、C^3烷基或Cp2烷基擬基；其中所述Cu烷基和Cp2烷基羰基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子或選自氰基、羥基或N(RaRb)的基團(tuán)取代； Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組:氫和CV3烷基；其中Cu烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代:氟、氰基、氧代以及羥基； 或者Ra和Rb可與它們所連接的氮一起形成4-6元雜環(huán)，所述4-6元雜環(huán)可具有選自O(shè)、S或N的額外雜原子；并且其中所述4-6元雜環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組的取代基取代:氟、氰基、氧代或羥基； Rf在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組:RP、氫、C1^6烷基、C3_6環(huán)烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、CV6烷氧基、C1^烷基-S (O)w-(其中w為O、I或2)、C1^6烷基羰基-N(Ra) -、(V6烷氧基羰基-N(Ra)-;并且其中CV6烷基、C3_6環(huán)烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、C1^6烷氧基、C1^6烷基-S (O) w-、C1^6烷基羰基-N(Ra) -、C1^6烷氧基羰基-N(Ra)-可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rp的取代基取代； Rg在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組:RP、氫、氧代、C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、CV6烷氧基、C^6烷基-S (O)w-(其中w為O、I或2)、CV6烷基羰基-N(Ra)-、CV6烷氧基羰基-N(Ra)-;并且其中C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、C1^6烷氧基、CV6烷基-S(O)w-Xh烷基羰基-N(Ra)-Xn烷氧基羰基-N(Ra)-可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rp的取代基取代； Rh在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組:氧、C1^烷基、C3_6烯基、C3_6炔基、C3_6環(huán)烷基、C1^6烷基-S (O) 2_、CV6烷氧基羰基-、RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-;其中C^6烷基、C3_6烯基、C3_6炔基、C3_6環(huán)烷基、CV6烷基-S (O) 2_、CV6烷基羰基-可任選地一個(gè)或多個(gè)被選自Rp的取代基取代； Ri和P在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組:氫、CV4烷基和C3_6環(huán)烷基；其中CV4烷基和C3_6環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代:氟、羥基、氰基、RaRbN-、RaRbN-羰基-、C1^3烷氧基； 或者Ri和P與它們所連接的氮一起形成4-7元雜環(huán)，所述4-7元雜環(huán)可具有選自0、S或N的額外雜原子，所述雜環(huán)在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)選自由以下各項(xiàng)組成的組的取代基取代:氟、羥基、氧代、氰基、C1^6烷基、C^6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-SO2-, RaRbN-羰基-;并且其中所述CV6烷基或Cu烷氧基可任選被氟、羥基或氰基取代；并且在氮上任選被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組的取代基取代:(^_6烷基、RaRbN-羰基-;并且其中所述CV6烷基可任選被氟、羥基、氰基取代； Rp在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組:鹵素、羥基、氰基、CV6烷氧基、RiRjN-,RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-' RiRjN-羰基-N(Ra) _。
2.如權(quán)利要求1所述的三環(huán)化合物，其中X選自由以下組成的組:+-C (RdiRd2)-C (Rd5Rd6)-*、+-O-C (Rd5Rd6)-*、+_N (RN2)-C (Rd5Rd6)-* 以及+-O-C (Rd3Rm) -C (Rd5Rd6) -* ； 其中所述+和*指示X的連接點(diǎn)，如式I中所指示的。
3.如權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，X選自由以下組成的組:+-CH2-CH2-*、+-O-C H2-* 以及+-NH-CH2-* ； 其中所述+和*指示X的連接點(diǎn)，如式I中所指示的。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中形成X—部分的RD1、RD2、Rni和Rn2獨(dú)立地選自由氫和甲基組成的組。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中形成X—部分的RD1、RD2、Rni和Rn2為氫。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中形成X—部分的RD3、Rd4、Rd5和Rd6獨(dú)立地選自由氫、氟、氰基和Cm烷基組成的組。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中形成X—部分的RD3、Rd4、Rd5和Rd6為氫。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中Rbi和Rb2獨(dú)立地選自由H和甲基組成的組。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中Rb3和Rb4獨(dú)立地選自由H和氟組成的組。
10.如權(quán)利要求1所述的三環(huán)化合物，其中所述化合物由以下表示: (R )"CO2H (Ra')/ L2H (rMZ Jo2H13丨b丨c
(rW),CO2HH(Rw),CO2H idleo
11.如權(quán)利要求10所述的三環(huán)化合物，其中A為苯基。
12.—種由以下表示的三環(huán)化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酯和前藥:
其中: Rai選自由以下組成的組:氫、氟、C1^2烷基、C1^2烷氧基；其中Cm烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代； Ra2選自由以下組成的組:氫^R1RjN'雜環(huán)基、Cp6烷基、C3_6烯基、C3_6環(huán)烷基以及Cp6燒氧基；其中所述雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rg取代，并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH部分，則該氮可任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rh取代；并且其中所述Cu烷基、C3_6烯基、C3_6環(huán)烷基以及Cu烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rp取代；η為I或2 ; Rg在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組:RP、氫、氧代、C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、CV6烷氧基、C^6烷基-S (O)w-(其中w為O、I或2)、CV6烷基羰基-N(Ra)-、CV6烷氧基羰基-N(Ra)-;并且其中C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、C1^6烷氧基、CV6烷基-S(O)w-Xh烷基羰基-N(Ra)-Xn烷氧基羰基-N(Ra)-可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rp的取代基取代；Rh在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組:氫、C^6烷基、C3_6烯基、C3_6炔基、C3_6環(huán)烷基、CV6烷基-S (O) 2_、C1^6烷氧基羰基_、RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-;其中Cu烷基、C3_6烯基、C3_6炔基、C3_6環(huán)烷基、C1^6烷基-S (O) 2_、CV6烷基羰基-可任選地一個(gè)或多個(gè)被選自Rp的取代基取代； Rh在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組:氧、C1^烷基、C3_6烯基、C3_6炔基、C3_6環(huán)烷基、C1^6烷基-S (O) 2_、CV6烷氧基羰基-、RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-;其中C^6烷基、C3_6烯基、C3_6炔基、C3_6環(huán)烷基、CV6烷基-S (O) 2_、CV6烷基羰基-可任選地一個(gè)或多個(gè)被選自Rp的取代基取代； Ri和P在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組:氫、CV4烷基和C3_6環(huán)烷基；其中CV4烷基和C3_6環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代:氟、羥基、氰基、RaRbN-、RaRbN-羰基-、C1^3烷氧基； 或者Ri和P與它們所連接的氮一起形成4-7元雜環(huán)，所述4-7元雜環(huán)可具有選自0、S或N的額外雜原子，所述雜環(huán)在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)選自由以下各項(xiàng)組成的組的取代基取代:氟、羥基、氧代、氰基、C1^6烷基、C^6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-SO2-, RaRbN-羰基-;并且其中所述CV6烷基或Cu烷氧基可任選被氟、羥基或氰基取代；并且在氮上任選被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組的取代基取代:(^_6烷基、RaRbN-羰基-;并且其中所述CV6烷基可任選被氟、羥基、氰基取代； Rp在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組:鹵素、羥基、氰基、CV6烷氧基、RiRjN-,RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-' RiRjN-羰基-N(Ra)-； Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組:氫和CV3烷基；其中Cu烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代:氟、氰基、氧代以及羥基；或者Ra和Rb可與它們所連接的氮一起形成4-6元雜環(huán)，所述4-6元雜環(huán)可具有選自O(shè)、S或N的額外雜原子；并且其中所述4-6元雜環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組的取代基取代:氟、氰基、氧代或羥基。
13.如權(quán)利要求12所述的三環(huán)化合物，其中Rai選自由氫和氟組成的組。
14.一種選自由以下組成的組的化合物:順式-(IaRS, 7bSR) -5- [2- ((Z) -3- 二乙基氨基丙-1-烯基)-4_氟-苯磺酰基甲基]_l，la，2，7b-四氫環(huán)丙[c]色烯_4_羧酸；順式_(laR，7bS)-5-[2-((Z)-3- 二乙基氨基丙_1_烯基)_4_氟-苯磺酰基甲基]-1，Ia, 2，7b-四氫環(huán)丙[c]色烯-4-羧酸；順式-(1&5，7bR)-5_[2_((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟-苯磺酰基甲基]-1, Ia, 2，7b-四氫環(huán)丙[c]色烯_4_羧酸以及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酯和前藥。
15.一種藥學(xué)上可接受的組合物，所述組合物包含如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
16.一種治療和/或控制肥胖癥的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物。
17.一種在有需要的患者中誘發(fā)體重減輕的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物。
18.如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述患者為人。
19.如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述患者為貓或狗。
20.如權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述施用之前所述患者具有大于或等于約30kg/m2的身體質(zhì)量指數(shù)。
21.如權(quán)利要求16至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物為口服施用的。
22.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述組合物被配制為單位劑量。
23.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述組合物被配制用于口服施用。
24.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述組合物被配制用于靜脈內(nèi)或皮下施用。
25.如權(quán)利要求16或17所述的方法，所述方法包括以足以建立起有效增加所述患者體內(nèi)的硫氧還蛋白產(chǎn)生的胞內(nèi)MetAP2抑制并且誘發(fā)所述受試者體內(nèi)的抗肥胖過程的多器官刺激的量施用所述化合物。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，所述方法包括以不足以減少所述患者中的血管發(fā)生的量施用所述化合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/353GK104169268SQ201380014172
【公開日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2013年1月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月18日
【發(fā)明者】T·D·帕林, H·J·戴克, S·M·克蘭普, R·贊勒 申請(qǐng)人:扎夫根股份有限公司