三環(huán)磺酰胺化合物及其制備和使用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供三環(huán)磺酰胺化合物和它們?cè)谥委熱t(yī)學(xué)病癥如肥胖癥中的用途。提供了藥物組合物和制備各種三環(huán)化合物的方法。預(yù)期所述化合物對(duì)甲硫氨酰氨基肽酶2具有活性。
【專利說(shuō)明】三環(huán)磺酰胺化合物及其制備和使用方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年1月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/587, 828的優(yōu)先權(quán)，所述 臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用方式并入本文。 技術(shù)背景
[0003] 據(jù)報(bào)道世界范圍內(nèi)超過(guò)11億人超重。據(jù)估計(jì)僅在美國(guó)肥胖癥影響超過(guò)9千萬(wàn)人。 在美國(guó)20歲以上的群體中的百分之二十五被認(rèn)為是臨床肥胖的。超重或肥胖存在問(wèn)題（例 如移動(dòng)的限制、在緊密空間（如劇院或飛機(jī)座位）中的不舒適、社交困難等），同時(shí)這些病 狀（具體地說(shuō)臨床肥胖癥）影響健康的其它方面，即與超重或肥胖相關(guān)、由超重或肥胖惡化 或由超重或肥胖引起的疾病和其它不良健康病狀。在美國(guó)肥胖癥有關(guān)的病狀的估計(jì)死亡率 為每年超過(guò) 300, 000 例（O'Brien 等 Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S;和 Hill 等（1998) Science,280:1371)〇
[0004] 對(duì)于超重或肥胖沒(méi)有根治療法。用于治療超重或肥胖受試者的傳統(tǒng)藥物療法如 血清素和去甲腎上腺素能再吸收抑制劑、腸脂肪酶抑制劑、或外科手術(shù)如胃間隔術(shù)或胃束 帶術(shù)已顯示出提供極小的短期收益或顯著的復(fù)發(fā)率，并且進(jìn)一步顯示出對(duì)患者的有害副作 用。
[0005] MetAP2編碼一種蛋白質(zhì)，所述蛋白質(zhì)至少部分通過(guò)從某些新轉(zhuǎn)譯的蛋白質(zhì)（如甘 油醛-3-磷酸脫氫酶）以酶促方式去除氨基末端蛋氨酸殘基來(lái)起作用（Warder等（2008)1 Proteome Res7:4807) JetAPZ基因表達(dá)增加在歷史上已與各種形式的癌癥有關(guān)。已經(jīng)鑒定 抑制MetAP2的酶活性的分子并且已經(jīng)探索它們?cè)谥委煻喾N腫瘤型（Wang等（2003) Cancer Res. 63:7861)和傳染性疾病如微孢子蟲病、利什曼病以及瘧疾（Zhang等（2002) J.Biomed. Sci. 9:34)中的效用。值得注意的是，肥胖和肥胖型糖尿病動(dòng)物中MetAP2活性的抑制部 分地通過(guò)增加脂肪的氧化以及部分地通過(guò)減少食物的消耗而導(dǎo)致體重的減少（Rupnick等 (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA99:10730) 〇
[0006] 這類MetAP2抑制劑對(duì)于患有過(guò)度肥胖癥和與肥胖癥有關(guān)的病狀（包括2型糖尿 病、肝脂肪變性以及心血管疾?。┑幕颊呖蔀橥瑯佑杏玫模ń?jīng)由例如，緩解胰島素抵抗性、 減少肝脂質(zhì)含量以及減少心臟負(fù)荷）。因此，需要能夠調(diào)節(jié)MetAP2的化合物來(lái)解決肥胖癥 和有關(guān)疾病以及對(duì)于MetAP2調(diào)節(jié)劑治療有利地響應(yīng)的其它病痛的治療。 發(fā)明概要
[0007] 本發(fā)明提供，例如，可為MetAP2的調(diào)節(jié)劑的化合物和它們作為藥物試劑的用途、 用于制備它們的方法以及含有它們作為活性成分（單獨(dú)和/或與其它試劑組合）的藥物 組合物，還提供它們作為藥劑的用途和或它們?cè)谥圃煊糜谝种茰匮獎(jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)的MetAP2 活性的藥劑中的用途。具體地說(shuō)本發(fā)明涉及有用于治療肥胖癥、2型糖尿病以及其它肥胖癥 相關(guān)的病狀的化合物。還提供的是包含至少一種公開的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥 物組合物。
[0008] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供了由式I表示的化合物：
【權(quán)利要求】
1. 一種由以下表示的三環(huán)化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酯和前藥： 其中：
T、Y和Z獨(dú)立地選自由以下組成的組：CH或N，并且其中T、Y和Z中的一個(gè)或兩個(gè)為 氮； D為5-6元雜環(huán)、碳環(huán)或雜芳環(huán)； X 選自由以下組成的組 Z-w1-*、+-w2-c (RD3RD4) -*、+-W2-C (0) -*、+-C (RD1RD2) -W3-*，其中連 接點(diǎn)由X中和式I中的+和*指示； W1選自由0、N(RN1)或S組成的組； W2選自由0或N (RN2)組成的組； W3選自由0或N (RN3)組成的組； A為選自由以下組成的組的環(huán)：苯基、具有各自選自S、N或0的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子 的5-6元雜芳基以及具有各自選自N或0的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的4-7元雜環(huán)； RA1在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、羥基、氰基、鹵素、（V4烷基或(V 3 烷氧基；其中（V4烷基或Ci_3烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代； η為1或2 ; RA2選自由以下組成的組：氫、RfN-、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-(NRa)-;其中所述雜 環(huán)基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rg的取代基取代并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH部分， 則該氮可任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R h取代；或者 RA2選自由以下組成的組：(^_6燒基、C2_6稀基、C 2_6塊基、C3_6環(huán)燒基、(^_6燒氧基、C 3_6稀 氧基、C3_6炔氧基、C3_6環(huán)烷氧基、(^_ 6烷基-s (0)w-(其中W為0、1或2)、(V6烷基-N(Ra)-、 (V 6 烷基-N (Ra)-羰基-、（^6 烷基羰基-N (Ra) -、k 烷基-N (Ra)-羰基-N (Ra) -、（^6 烷 基-NOO-SC^-Xh烷基-SOfNOD-XK烷氧基羰基-Ν〇Γ)-、(ν6烷基羰基-NOO-C^烷 基-Xh烷基-N(R a)_羰基-(^_6烷基-Xh烷氧基(V6烷基-;其中(^_6烷基、C 2_6烯基、C2_6 塊基、C3_6環(huán)燒基、Ci_6燒氧基、C3_ 6烯氧基、C3_6塊氧基、C3_6環(huán)燒氧基、Ci_ 6燒基-S (0) w-、Ci_6 烷基-N (Ra) -Xh 烷基-N (Ra)-羰基-、(V6 烷基羰基-N (Ra) -Xh 烷基-N (Ra)-羰基-N (Ra)-、 (V6 烷基-N (Ra) -S02-、烷基-S02-N (Ra) -、烷氧基羰基-N (Ra) -、(V6 烷基羰基-N (Ra) (V6烷基-、(V6烷基-N(Ra)_羰基-cv 6烷基-、(V6烷氧基-CV6烷基可任選地被Rp、苯基、苯 氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基-(NR a) _、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基或雜環(huán)基-N (Ra)-取代；并 且其中所述雜芳基或苯基可任選地被選自Rf的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中所述雜環(huán)基可 任選地被選自R g的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH部分，則所 述氮可任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rh取代； RD1和R112各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、氟、羥基、（V2烷基或Ci_ 2烷氧基；其中 所述q_2烷基和Ci_2烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子或選自氰基或羥基的基團(tuán)取代； Rra和R114各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、氟、羥基、氰基、Ci_2烷基或Ci_ 2烷氧基； 其中所述(V2烷基和Ci_2烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子或選自氰基、羥基或N(R aRb)的 基團(tuán)取代； RN1選自由以下組成的組：氫或(V2烷基； RN2選自由以下組成的組：氫或(V2烷基； RN3選自由以下組成的組：氧、（^_3燒基或(^_2燒基撰基；其中所述(^_ 3燒基和(^_2燒基 羰基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子或選自氰基、羥基或N(RaRb)的基團(tuán)取代； Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫和(V3烷基；其中Q_ 3烷基可 任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代：氟、氰基、氧代以及羥基； 或者Ra和Rb可與它們所連接的氮一起形成4-6元雜環(huán)，所述4-6元雜環(huán)可具有選自0、 S或N的額外雜原子；并且其中所述4-6元雜環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組 的取代基取代：氟、氰基、氧代或羥基； Rf在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：RP、氫、（^6烷基、C 3_6環(huán)烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、（V 6烷氧基、（^_6烷基-S(0)w-(其中w為0、1或2)、k烷基羰 基-N(R a) -、(V6烷氧基羰基-N(Ra)-;并且其中(V6烷基、C3_ 6環(huán)烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_6 環(huán)烷基、Cm烷氧基、Cm烷基-S (0) w-、Cm烷基羰基-N (Ra) -、Cm烷氧基羰基-N (Ra)-可任 選地被一個(gè)或多個(gè)選自RP的取代基取代； Rg在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：RP、氫、氧代、Cm烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔 基、C3_6環(huán)烷基、(V6烷氧基、(^_6烷基-S (0)w-(其中w為0、1或2)、(V6烷基羰基-N(Ra)-、 (V 6烷氧基羰基_N(Ra)_ ;并且其中（^6烷基、C2_6烯基、C2_ 6炔基、C3_6環(huán)烷基、（；_6烷氧基、 (V 6烷基烷基羰基-ΝΟΟ-Χκ烷氧基羰基-N(Ra)_可任選地被一個(gè)或多個(gè)選 自RP的取代基取代； Rh在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫〇 (^_6燒基、C3_6稀基、C3_6塊基、C 3_6 環(huán)烷基、(^6烷基-s (0) 2_、(V6烷氧基羰基-、RfN-羰基-、RfN-S02-;其中（V 6烷基、C3_6 烯基、c3_6炔基、c3_6環(huán)烷基、(V 6烷基-s (〇) 2-、(V6烷基羰基-可任選地一個(gè)或多個(gè)被選自 RP的取代基取代； Ri和屮在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、Ci_4烷基和C3_6環(huán)烷基；其中 (V4烷基和C3_6環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代：氟、羥基、氰基、R aRbN-、 RaRbN-羰基-、烷氧基； 或者紀(jì)和與它們所連接的氮一起形成4-7元雜環(huán)，所述4-7元雜環(huán)可具有選自0、 S或N的額外雜原子，所述雜環(huán)在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組的取代基取 代：氟、羥基、氧代、氰基、k烷基、k烷氧基、R aRbN-、RaRbN-S02-、R aRbN-羰基-;并且其中 所述(V6烷基或(^_6烷氧基可任選被氟、羥基或氰基取代；并且在氮上任選被一個(gè)或多個(gè)選 自由以下組成的組的取代基取代：心_ 6烷基、RaRbN-羰基-;并且其中所述(V6烷基可任選被 氟、羥基、氰基取代； RP在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：鹵素、羥基、氰基、(V6烷氧基、RfN-、 RfN-羰基-、RtN-SOf、RfN-羰基-N(Ra) _。
2. 如權(quán)利要求1所述的三環(huán)化合物，其中X選自由+-〇-C(RD3RD4)-*或 +-N (RN2) -C (RD3RD4) -* 組成的組。
3. 如權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中X為+-〇-CH2-*。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中形成X -部分的RD1、RD2、RN1和 RN2獨(dú)立地選自由氫和甲基組成的組。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中形成X -部分的RD1、RD2、RN1和 RN2為氫。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中形成X -部分的RD3和RD4獨(dú)立 地選自由氫、氟、氰基和Q_2烷基組成的組。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中形成X -部分的Rra和R114為氫。
8. 如權(quán)利要求1所述的三環(huán)化合物，其中所述化合物由以下表示：
9. 如權(quán)利要求8所述的三環(huán)化合物，其中A為苯基。
10. -種由以下表示的三環(huán)化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酯和前藥： 其中：
RA1在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、羥基、氰基、鹵素、（V4烷基或(V 3 烷氧基；其中（V4烷基或Ci_3烷氧基可任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代； η為1或2 ; RA2選自由以下組成的組：氫、RfN-、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-(NRa)-;其中所述雜 環(huán)基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rg的取代基取代并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH部分， 則該氮可任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R h取代；或者 RA2選自由以下組成的組：(^_6燒基、C2_6稀基、C 2_6塊基、C3_6環(huán)燒基、(^_6燒氧基、C 3_6稀 氧基、C3_6炔氧基、C3_6環(huán)烷氧基、(^_ 6烷基-s (0)w-(其中W為0、1或2)、(V6烷基-N(Ra)-、 (V 6 烷基-N (Ra)-羰基-、（^6 烷基羰基-N (Ra) -、k 烷基-N (Ra)-羰基-N (Ra) -、（^6 烷 基-NOO-SC^-Xh烷基-SOfNOD-XK烷氧基羰基-Ν〇Γ)-、(ν6烷基羰基-NOO-C^烷 基-Xh烷基-N(R a)_羰基-(^_6烷基-Xh烷氧基(V6烷基-;其中(^_6烷基、C 2_6烯基、C2_6 塊基、C3_6環(huán)燒基、Ci_6燒氧基、C3_ 6烯氧基、C3_6塊氧基、C3_6環(huán)燒氧基、Ci_ 6燒基-S (0) w-、Ci_6 烷基-N (Ra) -Xh 烷基-N (Ra)-羰基-、(V6 烷基羰基-N (Ra) -Xh 烷基-N (Ra)-羰基-N (Ra)-、 (V6 烷基-N (Ra) -S02-、烷基-S02-N (Ra) -、烷氧基羰基-N (Ra) -、(V6 烷基羰基-N (Ra) (V6烷基、（V6烷基-N(Ra)-羰基-C^烷基-、（V 6烷氧基-CV6烷基可任選地被Rp、苯基、苯 氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基-(NR a) _、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基或雜環(huán)基-N (Ra)-取代；并 且其中所述雜芳基或苯基可任選地被選自Rf的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中所述雜環(huán)基可 任選地被選自R g的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH部分，則所 述氮可任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rh取代； Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫和(V3烷基；其中Q_ 3烷基可 任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代：氟、氰基、氧代以及羥基； 或者Ra和Rb可與它們所連接的氮一起形成4-6元雜環(huán)，所述4-6元雜環(huán)可具有選自0、 S或N的額外雜原子；并且其中所述4-6元雜環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組 的取代基取代：氟、氰基、氧代或羥基； Rf在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：RP、氫、（^6烷基、C 3_6環(huán)烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、（V 6烷氧基、（^_6烷基-S(0)w-(其中w為0、1或2)、k烷基羰 基-N(R a) -、(V6烷氧基羰基-N(Ra)-;并且其中(V6烷基、C3_ 6環(huán)烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_6 環(huán)烷基、Cm烷氧基、Cm烷基-S (0) w-、Cm烷基羰基-N (Ra) -、Cm烷氧基羰基-N (Ra)-可任 選地被一個(gè)或多個(gè)選自RP的取代基取代； Rg在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：RP、氫、氧代、Cm烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔 基、C3_6環(huán)烷基、(V6烷氧基、(^_6烷基-S (0)w-(其中w為0、1或2)、(V6烷基羰基-N(Ra)-、 (V 6烷氧基羰基_N(Ra)_ ;并且其中（^6烷基、C2_6烯基、C2_ 6炔基、C3_6環(huán)烷基、（；_6烷氧基、 (V 6烷基烷基羰基-ΝΟΟ-Χκ烷氧基羰基-N(Ra)_可任選地被一個(gè)或多個(gè)選 自RP的取代基取代； Rh在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫〇 (^_6燒基、C3_6稀基、C3_6塊基、C 3_6 環(huán)烷基、(^6烷基-s (0) 2_、(V6烷氧基羰基-、RfN-羰基-、RfN-S02-;其中（V 6烷基、C3_6 烯基、c3_6炔基、c3_6環(huán)烷基、(V 6烷基-s (〇) 2-、(V6烷基羰基-可任選地一個(gè)或多個(gè)被選自 RP的取代基取代； Ri和屮在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、Ci_4烷基和C3_6環(huán)烷基；其中 (V4烷基和C3_6環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代：氟、羥基、氰基、R aRbN-、 RaRbN-羰基-、烷氧基； 或者紀(jì)和與它們所連接的氮一起形成4-7元雜環(huán)，所述4-7元雜環(huán)可具有選自0、 S或N的額外雜原子，所述雜環(huán)在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組的取代基取 代：氟、羥基、氧代、氰基、k烷基、k烷氧基、R aRbN-、RaRbN-S02-、R aRbN-羰基-;并且其中 所述(V6烷基或(^_6烷氧基可任選被氟、羥基或氰基取代；并且在氮上任選被一個(gè)或多個(gè)選 自由以下組成的組的取代基取代：心_ 6烷基、RaRbN-羰基-;并且其中所述(V6烷基可任選被 氟、羥基、氰基取代； RP在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自由以下組成的組：鹵素、羥基、氰基、(V6烷氧基、RfN-、 RfN-羰基-、RtN-SOf、RfN-羰基-N(Ra) _。
11. 如權(quán)利要求10所述的三環(huán)化合物，其中RA1選自由以下組成的組：氫、鹵素、Q_2烷 基和Q_2烷氧基；其中Ci_2烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代。
12. 如權(quán)利要求10或11所述的三環(huán)化合物，其中RA1選自由氫和氟組成的組。
13. 如權(quán)利要求10至12中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中RA2選自由以下組成的組： 氧、R1!^、雜環(huán)基、(^_6燒基、C3_6稀基、C 3_6環(huán)燒基以及(^_6燒氧基；其中所述雜環(huán)基可任選 被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R g取代，并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH部分，則該氮可任選被一個(gè) 或多個(gè)基團(tuán)Rh取代；并且其中所述Ck燒基、C 3_6稀基、C3_6環(huán)燒基以及(^_6燒氧基可任選被 一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R P取代。
14. 一種化合物：7-[2-((Z)-3_二乙基氨基丙-1-烯基）-4-氟苯磺酰基氨 基]-10H-9-氧雜-1，2-二氮雜菲-8-羧酸，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酯和前 藥。
15. -種藥學(xué)上可接受的組合物，所述組合物包含如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的 化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
16. -種治療和/或控制肥胖癥的方法，所述方法包括將有效量的如權(quán)利要求1至14 中任一項(xiàng)所述的化合物施用給有需要的患者。
17. -種在有需要的患者中誘發(fā)體重減輕的方法，所述方法包括將有效量的如權(quán)利要 求i至14中任一項(xiàng)所述的化合物施用給所述患者。
18. 如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述患者為人。
19. 如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述患者為貓或狗。
20. 如權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述施用之前所述患者具有大于 或等于約30kg/m2的身體質(zhì)量指數(shù)。
21. 如權(quán)利要求16至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物為口服施用的。
22. 如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述組合物被配制為單位劑量。
23. 如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述組合物被配制用于口服施用。
24. 如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述組合物被配制用于靜脈內(nèi)或皮下施用。
25. 如權(quán)利要求16或17所述的方法，所述方法包括以足以建立起有效增加所述患者體 內(nèi)的硫氧還蛋白產(chǎn)生的胞內(nèi)MetAP2抑制并且誘發(fā)所述受試者體內(nèi)的抗肥胖過(guò)程的多器官 刺激的量施用所述化合物。
26. 如權(quán)利要求25所述的方法，所述方法包括以不足以減少所述患者中的血管發(fā)生的 量施用所述化合物。
【文檔編號(hào)】A61P3/04GK104203954SQ201380014178
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2013年1月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月18日
【發(fā)明者】T·D·帕林, H·J·戴克, S·M·克蘭普, R·贊勒 申請(qǐng)人:扎夫根股份有限公司