肝x受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利摘要】本文提供了為肝X受體調(diào)節(jié)劑的新型化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。還提供了包含本發(fā)明化合物和載體的組合物。另外，還描述了本發(fā)明化合物的用途及治療與肝X受體有關(guān)的疾病或失調(diào)的方法。
【專利說(shuō)明】肝X受體調(diào)節(jié)劑
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年3月16日提交的第61/612, 063號(hào)美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的權(quán)益， 其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)肝X受體活性的化合物。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 動(dòng)脈粥樣硬化是發(fā)達(dá)國(guó)家中死亡的主要原因，而且預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化將是21世 紀(jì)發(fā)展中國(guó)家中的死亡主要原因。肝X受體（LXR)是在調(diào)節(jié)涉及酯類基因的表達(dá)和細(xì)胞膽 固醇體內(nèi)平衡中起重要作用的配體激活轉(zhuǎn)錄因。LXR激動(dòng)劑已經(jīng)表現(xiàn)出提高膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn) (RCT)，所述膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)膽固醇從周?chē)\(yùn)回肝臟以處理和排泄。RCT通過(guò)上調(diào)在周?chē)?巨噬細(xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（三磷酸腺苷結(jié)合盒：ABCA1和ABCG1)實(shí)現(xiàn)?；罨腞CT具 有抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的潛能。
[0006] LXR有兩個(gè)同種型：由單獨(dú)的基因編碼的LXRa (NR1H3)和LXRP (NR1H2)。LXRa 表達(dá)有組織選擇性，在肝臟、腸、腎、脂肪組織和腎上腺中可檢測(cè)到，所有這些組織對(duì)脂質(zhì)體 內(nèi)平衡很重要，而LXRi3表達(dá)廣泛。兩種LXR都需要維甲類X受體（RXR)作為必須的異源 二聚體伴侶以識(shí)別并合作地結(jié)合至LXR反應(yīng)元件（LXRE)，所述LXR反應(yīng)元件由被四個(gè)核苷 酸（DR4)隔開(kāi)的核心六核苷酸序列的兩個(gè)直接重復(fù)組成。兩種LXR的配體結(jié)合區(qū)域是相當(dāng) 保守的（約78%的氨基酸同源）并對(duì)由膽固醇（羥固醇）的氧化衍生物組成的內(nèi)源性配 體反應(yīng)，所述膽固醇的氧化衍生物用作留類激素和膽酸合成中的中間體。其中，22 (R)-羥 基膽固醇、24 (S)-羥基膽固醇和24 (S)，25-環(huán)氧膽固醇是最有效的。這些數(shù)據(jù)顯示LXR有 可能在膽固醇調(diào)節(jié)中起重要作用，其隨后通過(guò)小鼠中基因敲除研究得以證實(shí)。非留體類配 體也已經(jīng)被鑒定，然后利用這些作為化學(xué)探針已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多LXR調(diào)節(jié)基因。多個(gè)含有 LXRE的基因涉及膽固醇代謝、膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT)和脂肪生成。涉及炎癥和糖類代謝的 其他基因缺乏LXRE，但以配體依賴的方式被LXR抑制?；谶@些發(fā)現(xiàn)，肝X受體最近已經(jīng) 成為用作細(xì)胞內(nèi)膽固醇感受器的空前的標(biāo)靶，提供了治療多種疾病的基礎(chǔ)，包括動(dòng)脈粥樣 硬化、阿爾茨海默病、皮膚失調(diào)、生殖失調(diào)和癌癥（Viennois等人，2011年，Expert Opin. Ther. Targets，15(2) :219-232)。另外，已經(jīng)確定LXR激動(dòng)劑調(diào)節(jié)腸和腎的磷酸鈉（NaPi) 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白并相繼地調(diào)節(jié)血清磷酸鹽水平（Caldas等人，2011年，Kidney International, 80:535-544)。因此，LXR也是用于腎失調(diào)的標(biāo)靶，特別是用于防止高磷血癥和相關(guān)的心 血管并發(fā)癥。最近，已經(jīng)將LXRs鑒別為骨質(zhì)酥松癥及相關(guān)疾病治療中的標(biāo)靶（Kleyer等 人，2012, J. Bone Miner. Res.，27 (12) : 2442-51)。
[0007] 阿爾茨海默病是癡呆癥的最常見(jiàn)形式，其特征為在大腦中淀粉樣β (Α β )多肽的 積累和沉淀，導(dǎo)致受感染個(gè)體的大腦中突觸功能擾亂和神經(jīng)元缺失。大腦中的神經(jīng)元通過(guò) 裂解淀粉樣前體蛋白（ΑΡΡ)產(chǎn)生Αβ多肽，Αβ多肽通常通過(guò)流出至外周循環(huán)并被大腦中 的蛋白酶降解而清除。
[0008] 載脂蛋白E(apoE)與年齡相關(guān)的阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)并在Αβ體內(nèi)平衡重起重 要作用。LXR增加 apoE的表達(dá)并增加 apoE的脂化。通過(guò)脂化apoE提高了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外 的Αβ降解。LXR激動(dòng)劑治療促進(jìn)了 Αβ的蛋白質(zhì)降解、減少斑塊病理學(xué)、提高在APP表達(dá) 的轉(zhuǎn)基因小鼠中的記憶（Jiang等人，2008年，Neuron, 58:681-693)。
[0009] 在皮膚中，角質(zhì)細(xì)胞是表皮的重要組成。外層角質(zhì)層是對(duì)水和電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的滲透 屏障的主要原因。表皮中的角質(zhì)細(xì)經(jīng)歷導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞角質(zhì)化（"磚"）和在角質(zhì)層中形成細(xì) 胞外脂質(zhì)-強(qiáng)化層狀膜（"灰漿"）的分化。LXRa和LXR0均在角質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，LXR表 達(dá)和激活促進(jìn)表皮屏障作用。LXR的激活涉及角質(zhì)細(xì)胞分化、層狀膜的形成和表皮屏障作用 的整體提高。因此，期望LXR激活引起增加的角質(zhì)細(xì)胞分化、增加的脂質(zhì)分泌（通過(guò)ABCA1、 ABCA12)、和增加的層狀體形成，導(dǎo)致健康表皮（光滑皮膚）。
[0010] LXR激動(dòng)劑的潛在治療效用已經(jīng)導(dǎo)致開(kāi)發(fā)了針對(duì)兩種受體亞型的具有有效激動(dòng) 的多個(gè)高親和LXR配體。LXR激動(dòng)劑的治療效用受它們誘導(dǎo)包括留醇反應(yīng)元件結(jié)合蛋 白-lc(SREBPlc)和脂肪酸合成酶的脂肪基因的約束。臨床前研究已經(jīng)證明LXR的合成調(diào) 節(jié)劑減少了動(dòng)脈粥樣硬化的鼠科模型中的病變進(jìn)展，并具有有限的肝臟脂肪生成。對(duì)新的 LXR化學(xué)型有一個(gè)明確的需求，即保持當(dāng)前LXR激動(dòng)劑的抗-動(dòng)脈粥樣硬化效力但不具有脂 肪生成活性。顯示具有對(duì)RCT有積極作用而對(duì)脂肪生成基因成中性或抑制的藥理學(xué)性質(zhì)的 化合物將是在患有動(dòng)脈粥樣硬化性血脂障礙的患者中有價(jià)值的治療劑。
[0011] 本發(fā)明提供作為肝X受體激動(dòng)劑并作為治療劑有用的化合物，所述治療劑用于促 進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)和抑制肝臟的脂肪生成，并用于防止、改善或治療患者中的包括動(dòng)脈粥樣 硬化、阿爾茨海默病、皮炎及血脂障礙的疾病或失調(diào)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 公開(kāi)了作為治療劑用于促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)和抑制肝臟的脂肪生成并用于防止、改 善或治療患者中的包括動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、皮炎及血脂障礙的疾病或失調(diào)有效 的LXR調(diào)節(jié)劑。所公開(kāi)的LXR調(diào)節(jié)劑對(duì)LXRi3亞型的選擇性超過(guò)LXRa亞型（參見(jiàn)實(shí)施例 6,同分異構(gòu)體1 ;實(shí)施例7,同分異構(gòu)體1 ;和實(shí)施例13,同分異構(gòu)體1)
[0013] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是由結(jié)構(gòu)式I表示的化合物：
[0014]

【權(quán)利要求】
1. 一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X是N或CRe ; R1是烷基或_NRaRb ; R2 是 Η ;鹵素 ；-CN ;-NRC (0) R ;-C (0) OR「C (0) NRaRb ;任選地用選自烷基、-CN、-NRC (0) R、-C(0)0R、-C(0)NRaRb和鹵素的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代的單環(huán)雜芳基；任選地用選自烷 基、鹵素、-CN和=0的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代的單環(huán)非芳香族雜環(huán)；或任選地用選自鹵素、 羥基、烷氧基、_NR aRb、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-NRC (0) N (R) 2、-C (0) 0R、巰基、烷基巰基、 硝基、-CN、= 0、-0C (0) H、-0C (0)(烷基）、-0C (0) 0 (烷基）、-0C (0) N(R) 2 和-C (0) NRaRb 的 一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代的烷基； R3是烷基、齒代烷基、羥烷基、烷氧烷基、環(huán)烷基、單環(huán)非芳香族雜環(huán)、單環(huán)雜芳基或苯 基，其中由R3表示的苯基、單環(huán)非芳香族雜環(huán)和單環(huán)雜芳基基團(tuán)任選地用選自烷基、鹵素、 鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基和-CN的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代； R4 和 R5 獨(dú)立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N (R) 2、-C (0) R、-C (0) OR、-0C (0) 0 (烷基）、-C (0) 〇(鹵代烷基）、_0C(0)R、-C(0)N(R)2、-0C(0)N(R)2、-NRC(0)R、NRC(0)0(烷基）、-S(0) R、-S02R、-S02N(R)2、-NRS(0)R、-NRS0 2R、-NRC(0)N(R)2、-NRS02N(R)2、鹵代烷基、鹵代烷 氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基、單環(huán)非芳香族雜環(huán)、單環(huán)雜芳基或烷基，其中由R 4或R5表示的 所述烷基、單環(huán)非芳香族雜環(huán)和單環(huán)雜芳基基團(tuán)任選地用選自-CN、-OR、-SR、-N(R) 2、= 0、-C(0)R、-C(0)0R、-C(0)0(鹵代烷基）、-0C(0)R、-0C(0)0(烷基）、-C(0)N(R) 2、-0C(0) N (R) 2、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-S (0) R、-S02R、-S02N (R) 2、-NRS (0) R、-NRS02R、-NRC (0) N(R)2和-NRS02N(R)2的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代； R6 是 Η、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(0)R、-C(0)0R、-0C(0)0(烷基）、-C(0) 〇(鹵代烷基）、-〇(：(〇)1?、-(：(〇0(1〇2、-〇(：(〇0(1〇2、-_(：(〇)1?、-冊(cè)(：(〇)〇(烷 基）、-S (0) R、-S02R、-S02N (R) 2、-NRS (0) R、-NRS02R、-NRC (0) N (R) 2、-NRS02N (R) 2、鹵代 烷基、齒代烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基或烷基，其中由R6表示的所述烷基基團(tuán)任選地 用選自-CN、-OR、-SR、-N(R) 2、= 0、-C(0)R、-C(0)0R、-C(0)0(鹵代烷基）、-0C(0) R、-0C (0) 0 (烷基）、-C (0) N (R) 2、-0C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-S (0) R、-S02R、-S02N (R) 2、-NRS (0) R、-NRS02R、-NRC (0) N (R) 2 和-NRS02N (R) 2 的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán) 取代；或者 R5和R6連同它們所鍵合的碳原子一起形成單環(huán)非芳香族雜環(huán)，其任選地用選自烷基、 齒素、輕燒基、燒氧燒基、齒代燒基和=0的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；和 各R獨(dú)立地是Η或烷基； Ra和Rb獨(dú)立地是Η、烷基，或Ra和Rb可以連同它們所連接的氮原子一起形成單環(huán)非芳 香族雜環(huán)；和 f是H、烷基、或鹵素。
2. 權(quán)利要求1中所述的化合物，其中 R3是烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧烷基、環(huán)烷基、或苯基，其中由R3表示的苯基任選地 用選自燒基、齒素、齒代燒基、燒氧基、齒代燒氧基、硝基和-CN的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代； R4 和 R5 獨(dú)立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(0)R、-C(0)0R、-0C(0)0(烷 基）、-C (0) 0 (鹵代烷基）、-0C (0) R、-C (0) N (R) 2、-0C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-NRC (0) 〇(烷基）、-S(0)R、-S02R、-S02N(R)2、-NRS(0)R、-NRS0 2R、-NRC(0)N(R)2、-NRS02N(R)2、 齒代燒基、齒代燒氧基、環(huán)燒氧基、環(huán)燒基、或燒基，其中由R 4和R5表不的所述燒基任選 地用選自-CN、-OR、-SR、-N(R)2、= 0、-C(0)R、-C(0)0R、-C(0)0(鹵代烷基）、-0C(0) R、-0C (0) 0 (烷基）、-C (0) N (R) 2、-0C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-S (0) R、-S02R、-S02N (R) 2、-NRS (0) R、-NRS02R、-NRC (0) N (R) 2 和-NRS02N (R) 2 的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán) 取代； R6 是 Η、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(0)R、-C(0)0R、-0C(0)0(烷基）、-C(0) 〇 (鹵代烷基）、-〇C (0) R、-C (0) N (R) 2、-0C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-S (0) R、-S02R、-S02N(R)2、-NRS(0)R、-NRS0 2R、-NRC(0)N(R)2、-NRS02N(R)2、鹵代烷基、 齒代燒氧基、環(huán)燒氧基、環(huán)燒基、或燒基，其中由R 6表不的所述燒基基團(tuán)任選地用 選自-cn、-or、-sr、-n〇〇2、= 0、-C(0)R、-C(0)0R、-C(0)0(鹵代烷基）、-0C(0) R、-0C (0) 0 (烷基）、-C (0) N (R) 2、-0C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-S (0) R、-S02R、-S02N (R) 2、-NRS (0) R、-NRS02R、-NRC (0) N (R) 2 和-NRS02N (R) 2 的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán) 取代。
3. 權(quán)利要求1或2中所述的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示：
或?yàn)槠渌帉W(xué)上可接受的鹽。
4. 權(quán)利要求3中所述的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示：
或?yàn)槠渌帉W(xué)上可接受的鹽。
5. 權(quán)利要求4中所述的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示：
或?yàn)槠渌帉W(xué)上可接受的鹽。
6. 權(quán)利要求5中所述的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示：
或?yàn)槠渌帉W(xué)上可接受的鹽。
7. 權(quán)利要求4中所述的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示：
或?yàn)槠渌帉W(xué)上可接受的鹽。
8. 權(quán)利要求7中所述的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示：
或?yàn)槠渌帉W(xué)上可接受的鹽。
9. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中： R1是甲基或-NH2 ; R2是Η或甲基，其中由R2表示的所述甲基基團(tuán)任選地用選自鹵素、羥基、烷氧 基、-NRaRb、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-NRC (0) N (R) 2、-C (0) OR、巰基、烷基巰基、硝基、-CN、 =0、-0C (0) H、-0C (0)(烷基）、-0C (0) 0 (烷基）、-C (0) NRaRb 和-0C (0) N (R) 2 的一個(gè)或更多 個(gè)基團(tuán)取代； R3是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、仲丁基、異丁基、-ch2cf3、-ch(ch 2f)2、-ch(chf2)2 、-CH(CF3)2、-CF(CH3)2、-CF 3、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-C(OH) (CH3)2、-CH(OH) (CH3)、 或苯基，其中由R3表示的所述苯基基團(tuán)任選地用選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷 氧基、硝基和-CN的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；和 在存在的情況下，f是H。
10. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是Η或-CH2OH。
11. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中： R1是甲基； R2 是-CH2OH ;和 R3是異丙基。
12. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地為鹵素、羥基、烷基、環(huán)烷 基、環(huán)烷氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、-N (R) 2、-C (0) OH、-C (0) 0 (烷基）、-C (0) 0 (鹵 代烷基）、-C (0)(烷基）、-C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-S02N (R) 2、-0C (0) N (R) 2、-CN、羥烷基或二 羥烷基。
13. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地為甲基、乙基、羥基、 CF3、異丙基、環(huán)丙基、-CH20H、-CH(OH) (CH2) (OH)、-C(OH) (CH3)2、-CH(OH) (CH3)、-CH(OH) (CH2) (CH3), -CH(OH) (CH2)2(CH3), -C(0)NH2, -C (0) N (CH3) 2, -C(0)0H, -C(0)NH(CH3), -C(0) CH3、-C (0) CH2CH3、-C (0) 0 (CH2) (CH3)、-C (0) 0 (叔丁基）、-C (0) 0 (C) (CH3) 2 (CF3)、-NHC (0) CH3 、-ochf2、-ocf3、-och2ch3、-och (ch3) 2 或-och3。
14. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基或 鹵代烷氧基。
15. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是甲基、鹵代甲基、環(huán)丙基、-〇CHF2 或-och3。
16. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是CF3。
17. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是-C(0H) (CH3)2。
18. -種由在表1中描述的結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19. 一種包含藥學(xué)載體或稀釋劑和權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合 物。
20. -種治療患有可通過(guò)上調(diào)LXR活性治療的疾病或失調(diào)的對(duì)象的方法，所述方法包 括向所述對(duì)象施用有效量的權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物。
21. 權(quán)利要求20中所述的方法，其中所述疾病或失調(diào)是血脂異常；癌癥，痤瘡樣皮膚 ?。黄つw炎性疾??；免疫失調(diào)；以異常的表皮屏障功能為特征的病癥；表皮或粘膜分化異常 或過(guò)度增殖的病癥；心血管疾?。灰暽窠?jīng)和視網(wǎng)膜病癥；疾病中發(fā)生的退行性神經(jīng)病變；自 身免疫疾病；對(duì)中樞或周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的創(chuàng)傷性損傷；神經(jīng)退行性疾??；由于老化引起的退 變過(guò)程；或腎病或腎失調(diào)。
22. 權(quán)利要求21中所述的方法，其中所述疾病或失調(diào)是高血脂、高膽固醇血癥、高脂蛋 白血癥、高甘油三酯血癥、脂肪代謝障礙、肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝炎（NASH)、非酒精性 脂肪肝（NAFLD)、高血糖癥、胰島素抗性、糖尿病、血脂障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、膽石病、尋常痤 瘡、皮炎、牛皮癬、接觸性皮炎、過(guò)敏性皮炎、濕疹、皮膚傷口、皮膚老化、光老化、皺紋、糖尿 病、尼曼匹克病C型；帕金森病、阿爾茨海默病、炎癥、黃瘤、肥胖癥、代謝綜合癥、X綜合癥、 卒中、外周閉塞性疾病、失憶癥、糖尿病性神經(jīng)病變、蛋白尿癥、腎小球疾病、糖尿病性腎病、 高血壓性腎病、IGA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥、高磷血癥、高磷血癥的心血管并發(fā)癥、 癌癥或多發(fā)性硬化癥。
23. 權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述疾病或失調(diào)是動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默病 或皮炎。
24. -種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其鹽：
其中： X是N或CRe ; R1Q是烷基或_NRaRb ; R2° 是 Η ;齒素 ；-CN ;-NRC (0) R ;-C (0) OR ;-C (0) NRaRb ;任選地用選自烷基、-CN、-NRC (0) R、-C(0)0R、-C(0)NRaRb和鹵素的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代的單環(huán)雜芳基；任選地用選自烷 基、鹵素、-CN和=0-個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代的單環(huán)非芳香族雜環(huán)；或任選地用選自鹵素、 羥基、烷氧基、_NR aRb、-NRC(0)R、-NRC(0)0(烷基）、-NRC(0)N(R)2、-C(0)0R、巰基、烷基巰 基、硝基、-CN、= 0、-0C (0) H、-0C (0)(烷基）、-0C (0) 0 (烷基）、-0C (0) N(R) 2、-C (0) NRaRb、 和_〇(保護(hù)基團(tuán)）的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代的烷基； R3°是烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基或苯基，其中由R3°表示的所述苯基 基團(tuán)任選地用選自烷基、齒代烷基、烷氧基、齒代烷氧基、硝基和-CN的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán) 取代； 各R獨(dú)立地是Η或烷基； Ra和Rb獨(dú)立地是Η、烷基，或Ra和Rb可以連同它們所連接的氮原子一起形成單環(huán)非芳 香族雜環(huán)；和 f是H、烷基、或鹵素。
25. 權(quán)利要求24中所述的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示： 或?yàn)槠潲}。
26. 權(quán)利要求25中所述的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示：
或?yàn)槠潲}。
27. 權(quán)利要求25中所述的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示： 或?yàn)槠潲}。
28. 權(quán)利要求24至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1(l是-CH3。
29. 權(quán)利要求24至28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2°是-CH2OH、-CH20(保護(hù)基 團(tuán)）、-COOH或 C(0)0(烷基）。
30. 權(quán)利要求24至29中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3°是異丙基。
31. 權(quán)利要求24至30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2°是-CH20 (TBDPS)或-C (0) OCH3。
【文檔編號(hào)】A61K31/5025GK104203950SQ201380014301
【公開(kāi)日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月16日
【發(fā)明者】董成國(guó), 范怡, 卡特琳娜·萊夫泰瑞斯, 斯蒂芬·洛泰斯特, 蘇雷什·B·辛格, 科林·泰斯, 趙偉, 鄭亞軍, 莊凌航 申請(qǐng)人:生命醫(yī)藥公司