用于緩解尿頻的延長釋放制劑及其使用方法
【專利摘要】本申請公開了一種緩解尿頻的方法。所述方法包括向需要其的受試者施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種α-阻滯劑。在一個實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延長釋放。
【專利說明】用于緩解尿頻的延長釋放制劑及其使用方法
[0001] 本申請要求享有在2012年6月4日提交的序號為13/487,348的美國專利申請和 在2012年3月19日提交的序號為13/424, 000的美國專利申請的優(yōu)先權(quán)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本申請主要涉及用于抑制肌肉收縮的方法和組合物，特別地，涉及用于抑制膀胱 平滑肌收縮的方法和組合物。

【背景技術(shù)】
[0003] 逼尿肌是膀胱壁的一層，它是由以螺旋纖維束、縱向纖維束和環(huán)狀纖維束排列的 平滑肌纖維形成的。當(dāng)膀胱被拉伸時，這會向副交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)信號收縮逼尿肌。這樣促 進(jìn)膀胱通過尿道排尿。
[0004] 為了使尿排出膀胱，自主控制的內(nèi)括約肌和隨意控制的外括約肌都必須是開放 的。這些肌肉出現(xiàn)問題可能會導(dǎo)致失禁。如果尿量達(dá)到膀胱的絕對容量的100%，隨意括約 肌便變?yōu)榉请S意的，而尿會被立即排出。
[0005] 成人的膀胱通常容納大約300-350ml的尿（工作容積），但根據(jù)個體的不同，一個 充滿的成人膀胱可能容納高達(dá)大約IOOOml (絕對容積）。當(dāng)尿蓄積時，由膀胱壁的折疊（褶 皺）而形成的脊變平，并且膀胱壁隨著它的拉伸而變薄，從而允許膀胱在內(nèi)部壓力沒有顯 著升高的情況下儲存更大量的尿。
[0006] 對于大多數(shù)個體來說，排尿的需求通常在膀胱內(nèi)尿的體積達(dá)到大約200ml時開 始。在這個階段，如果個體需要，他很容易抑制排尿的沖動。隨著膀胱持續(xù)充滿，排尿的需 求變得越來越強并且越來越難以忽視。最后，膀胱將充滿到排尿的沖動無法抵抗的程度，從 而個體將無法再忽視它。在某些個體中，這種排尿需求在膀胱與其工作容積相比小于100 % 充滿時即可產(chǎn)生。這種增強的排尿需求可能會干擾正?；顒?，包括提供休息中充足的不間 斷睡眠的能力。在一些情況下，這種增強的排尿需求可能與內(nèi)科狀況有關(guān)，如男性良性前列 腺增生或前列腺癌，或者女性妊娠。然而，增強的排尿需求也發(fā)生在沒有被其他內(nèi)科狀況所 影響的個體（男性和女性）中。
[0007] 因此，需要對于遭受膀胱與其工作容積相比小于100%充滿尿時產(chǎn)生排尿需求困 擾的男性或女性個體進(jìn)行治療的組合物和方法。所述組合物和方法被需要用于抑制肌肉收 縮，從而允許在膀胱中尿體積超過大約工作容積的100%時所述個體的排尿需求開始。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本申請的一個方面涉及一種緩解受試者尿頻的方法。所述方法包括向需要的受試 者施用有效量的一種或多種鎮(zhèn)痛劑和有效量的一種或多種選自 α-阻滯劑和5 α -還原酶 抑制劑的附加活性成分。所述方法可以用于治療夜尿癥或活動過度的膀胱。
[0009] 本申請的另一個方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：包括一種或多 種鎮(zhèn)痛劑的活性成分，α -阻滯劑，和藥學(xué)上可接受的載體。
[0010] 本申請的另一個方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：包括一種或多 種鎮(zhèn)痛劑的活性成分，5 α -還原酶抑制劑，和藥學(xué)上可接受的載體。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0011] 圖IA和圖IB是顯示在缺少LPS (圖1Α)或存在LPS (圖1Β)的情況下，鎮(zhèn)痛劑調(diào)節(jié) Raw 264巨噬細(xì)胞的輔刺激分子的表達(dá)的圖。細(xì)胞在鎮(zhèn)痛劑單獨存在或與鼠傷寒沙門氏菌 (Salmonella typhimurium) LPS (0· 05 μ g/ml)共同存在下培養(yǎng) 24 小時。結(jié)果為 CD40+CD80+ 細(xì)胞的平均相對百分比。

【具體實施方式】
[0012] 提出以下的詳細(xì)說明以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員實施和使用本發(fā)明。為了解釋的目 的，以下闡述具體術(shù)語以充分理解本發(fā)明。然而，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，顯然這些具 體的細(xì)節(jié)在本發(fā)明實施中并不需要。提供具體應(yīng)用的描述僅用作典型的實施例。本發(fā)明并 不意欲限于所示的實施方式，而是希望包括與在此公開的原理和特征相一致的可能的最寬 范圍。
[0013] 在此使用的術(shù)語"有效量"是指達(dá)到被選定的結(jié)果所需的量。
[0014] 在此使用的術(shù)語"鎮(zhèn)痛劑"是指用于緩解疼痛且包括抗炎化合物的試劑、化合物 或藥物。示例性的鎮(zhèn)痛和/或抗炎的試劑、化合物或藥物包括，但不限于下列物質(zhì)：非甾體 抗炎藥物（NSAIDs)，水楊酸鹽，阿司匹林，水楊酸，水楊酸甲酯，二氟尼柳，雙水楊酯，奧沙拉 嗪，柳氮磺吡啶，對氨基苯酚衍生物，乙酰苯胺，對乙酰氨基酚，非那西汀，滅酸酯，甲滅酸， 甲氯滅酸酯，甲氯滅酸鈉，雜芳基乙酸衍生物，托美汀，酮咯酸，雙氯芬酸，丙酸衍生物，布洛 芬，萘普生鈉，萘普生，非諾洛芬，酮基布洛芬，氟比洛芬，奧沙普秦；烯醇酸，昔康衍生物，批 羅昔康，美洛昔康，替諾昔康，安吡昔康，屈噁昔康，匹伏昔康，吡唑酮衍生物，保泰松，羥基 保泰松，安替比林，氨基比林，安乃近，考昔類藥物（coxibs)，塞來考昔，羅非考昔，萘丁美 酮，阿扎丙宗，吲哚美辛，舒林酸，依托度酸，異丁基苯基丙酸，魯米考昔（lumiracoxib)，艾 托考昔，帕瑞考昔，伐地考昔，替拉考昔（tiracoxib)，依托度酸，達(dá)布非酮，右酮洛芬，醋氯 芬酸，利克飛龍（licofelone)，溴芬酸，氯索洛芬，吡喃洛芬，吡羅昔康，尼美舒利，西唑來 汀，3-甲酰基氨基-7-甲基磺?；被?6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，美洛昔康，氯諾 昔康，右旋吲哚布芬，莫苯唑酸，呱氨托美?。╝mtolmetin)，普拉洛芬，托芬那酸，氟比洛芬， 舒洛芬，奧沙普秦，扎托洛芬，阿明洛芬，噻洛芬酸，其藥用鹽，其水合物和其溶劑合物。
[0015] 在此使用的術(shù)語"考昔（COXib) "和"C0X抑制劑"是指含有能夠抑制C0X2酶的活 性或表達(dá)或者能夠抑制或緩解嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)的的嚴(yán)重程度（包括疼痛和腫脹）的化合物 的組合物。
[0016] 在此使用的術(shù)語"衍生物"是指一種經(jīng)化學(xué)修飾的化合物，該修飾被普通熟練的化 學(xué)工作者認(rèn)為是常規(guī)的途徑，例如酸的酯或酰胺，保護(hù)基，例如針對醇或硫醇的芐基以及對 于胺的叔丁氧基羰基基團(tuán)。
[0017] 在此使用的術(shù)語"類似物"是指一種包括一個特定化合物或其類的化學(xué)修飾形式 的化合物，該化合物保持所述特定化合物或其類的藥物學(xué)和/或藥理學(xué)活性特征。
[0018] 在此使用的"受試者"或"患者"包括哺乳動物。一方面，哺乳動物為人類。另一 方面，哺乳動物為非人類的靈長類動物，如猩猩以及其他猿和猴物種。一方面，哺乳動物為 家養(yǎng)動物，如兔、狗或貓。另一方面，哺乳動物為農(nóng)場動物，如牛、馬、綿羊、山羊或豬。另一 方面，哺乳動物為實驗動物，包括嚙齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠等等。
[0019] 在此使用的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指被公開化合物的衍生物，其母體化合物通過 形成其酸或堿式鹽而被修飾。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括，但不限于：堿性殘基（如胺） 的礦物鹽或有機酸鹽，酸性殘基（如羧酸）的堿鹽或有機鹽等等。藥學(xué)上可接受的鹽包括 (例如，由非毒性的無機酸或有機酸）形成的母體化合物的常規(guī)的非毒性鹽或者季銨鹽。例 如，這樣的常規(guī)的非毒性鹽包括由無機酸得到的鹽，如鹽酸的、氫溴酸的、硫酸的、氨基磺酸 的、磷酸的、硝酸的等等；以及由有機酸制備的鹽，如乙酸的、丙酸的、琥珀酸的、羥乙酸的、 硬脂酸的、乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的、檸檬酸的、抗壞血酸的、雙羥萘酸的、馬來酸的、羥 基馬來酸的、苯乙酸的、谷氨酸的、苯甲酸的、水楊酸的、對氨基苯磺酸的、2-乙酰氧基苯甲 酸的、反丁烯二酸的、甲苯磺酸的、甲磺酸的、乙烷二磺酸的、草酸的、羥乙磺酸的等等。
[0020] 在此使用的短語"藥學(xué)上可接受的"與化合物、材料、組合物和/或劑型相關(guān)聯(lián)使 用，上述化合物、材料、組合物和/或劑型在健全的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，適合用于在與合理的 收益/風(fēng)險比率相當(dāng)?shù)那闆r下，與人類或動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏反 應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥。
[0021] 膀胱有兩個重要的功能：儲存尿和排空。儲存尿發(fā)生在低壓力下，這意味著在填 充階段逼尿肌松弛。膀胱的排空需要協(xié)調(diào)的逼尿肌的收縮和尿道括約肌的松弛。儲存功能 的紊亂可導(dǎo)致下泌尿道癥狀，如尿急、尿頻和欲望性尿失禁，膀胱過度活動綜合征的組成部 分。膀胱過度活動綜合征，這可能是由于在儲存階段膀胱平滑?。ū颇蚣。┑姆亲灾魇湛s， 是一種常見和被低估的問題，在最近才評估其患病率。
[0022] 本申請的一方面涉及一種緩解尿頻的方法。所述方法包括向需要其的受試者施用 有效量的一種或多種鎮(zhèn)痛劑和有效量的 α-阻滯劑。在一些實施方式中，所述一種或多種 鎮(zhèn)痛劑和α-阻滯劑以不同劑型分別施用。在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛 劑和α-阻滯劑以單一劑型（例如以單一的丸劑或片劑）同時施用。在一些實施方式中， 所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和α-阻滯劑均被配制成施用后立即釋放。在另外一些實施方式 中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和α-阻滯劑均被配制成施用后延遲釋放。在另外一些實施方 式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和α-阻滯劑均被配制成施用后延長釋放。在另外一些實施 方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和α-阻滯劑均被配制成施用后延遲-延長釋放。在另外 一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成施用后延遲釋放、延長釋放或延遲-延 長釋放，而α-阻滯劑被配制成立即釋放。在又一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被 制成立即釋放，而α-阻滯劑被制成延遲釋放、延長釋放或延遲延長釋放。所述方法能夠被 用于治療夜尿癥或活動過度的膀胱。本申請的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含：包括 一種或多種鎮(zhèn)痛劑的活性成分，α-阻滯劑和藥學(xué)上可接受的載體。
[0023] 阿爾法阻滯劑，也被稱作α -腎上腺素能拮抗劑或α -阻滯劑，是一種擔(dān)當(dāng)α -腎 上腺素能受體（其被進(jìn)一步分為α 1-腎上腺素能受體和α 2-腎上腺素能受體）的受體拮 抗劑的藥物制劑。阿爾法阻滯劑可被分為選擇性作用于α 1-腎上腺素能受體或α 2-腎上 腺素能受體的選擇性阻滯劑，以及作用于兩種類型α -腎上腺素能受體的非選擇性阿爾法 阻滯劑。
[0024] 選擇性α 1-腎上腺素能阻滯劑的例子包括，但不限于：阿夫唑嗪、哌唑嗪、多沙唑 嗪、坦洛新、特拉唑嗪、卡維地洛、柳胺芐心定和西洛多辛。選擇性α 2-腎上腺素能阻滯劑 的例子包括，但不限于：阿替美唑、咪唑克生和育亨賓。非選擇性α-腎上腺素能阻滯劑的 例子包括：酚芐明、芬妥胺、芐唑啉、曲唑酮、典型及非典型抗精神病藥物。
[0025] 在一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑以每日單獨或聯(lián)合劑量50-2000mg, 5 0-1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 50-300mg, 50-250mg, 50-200mg, 50-100mg, 100-2000mg, 100-1500mg, 100-1200mg, IOO-IOOOmg, 100-800mg ,100-600mg, 100-500mg, 100-400mg, 100-300mg, 100-200mg, 200-2000mg, 200-1500mg, 200-1200mg, 200-1000mg, 200-800mg, 200-600mg, 200-400mg, 400-2000mg, 400-1500mg, 400-120 Omg, 400-1000mg, 400-800mg, 400-600mg, 600-2000mg, 600-1500mg, 600-1200mg, 600-1000m g, 600-800mg, 800-2000mg, 800-1500mg, 800-1200mg, 800-1000mg, 1000-2000mg,1000-150 Omg, 1000-1200mg, 1200-2000mg, 1200-1500mg 或 1500-2000mg 口服施用；所述一種或多種 α -阻滯劑以每日單獨或聯(lián)合劑量 〇· Ol-IOOmg, 0· 01-30mg, 0· Ol-IOmg, 0· 01-3mg, 0· Ol-Im g, 0. 01-0. 3mg, 0. 01-0. lmg, 0. 01-0. 03mg, 0. 03-100mg, 0. 03-30mg, 0. 03-10mg, 0. 03-3mg, 0 .03-lmg, 0. 03-0. 3mg, 0. 03-0. lmg, 0. 1-lOOmg, 0. l-30mg, 0. 1-lOmg, 0. l~3mg, 0. I-Img, 0. I -〇· 3mg, 0· 3-lOOmg, 0· 3_30mg, 0· 3_10mg, 0· 3_3mg, 0· 3_lmg 和 0· 2_lmg 口服施用。
[0026] 在一些實施方式中，所述α -阻滯劑為非選擇性α -阻滯劑。在另外一些實施方式 中，所述α-阻滯劑是選擇性α 1-腎上腺素能阻滯劑。在另外一些實施方式中，所述α-阻 滯劑是選擇性α 2-腎上腺素能阻滯劑。在另外一些實施方式中，所述α -阻滯劑是坦洛新。
[0027] 本申請的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含：一種或多種鎮(zhèn)痛劑；一種或多 種α -阻滯劑；以及藥學(xué)上可接受的載體。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑選自 阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚。
[0028] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含單獨或聯(lián)合使用的用量為50_2000mg，50 -1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 50-300mg, 50-2 50mg，50_200mg，50_100mg，100_2000mg，100_1500mg，100_1200mg，100-1000mg，100_800mg， 100_600mg，100_500mg，100_400mg，100_300mg，100_200mg，200_2000mg，200_1500mg，200-1 200mg，200_1000mg，200_800mg，200_600mg，200_400mg，400_2000mg，400_1500mg，400-1200 mg，400-1000mg，400-800mg，400-600mg，600-2000mg，600-1500mg，600-1200mg，600-1000mg ，600_800mg，800_2000mg，800_1500mg，800_1200mg，800_1000mg，1000_2000mg，1000_1500m g，1000-1200mg，1200-2000mg，1200-1500mg 或 1500-2000mg 的一種或多種鎮(zhèn)痛劑；和用量 為 0· Ol-lOOmg，0· 01_30mg，0· 01-lOmg，0· 01_3mg，0· 01-lmg，0· 01-0. 3mg，0· 01-0. lmg，0· 01 -〇. 03mg，0. 03_100mg，0. 03_30mg，0. 03-lOmg，0. 03_3mg，0. 03-lmg，0. 03-0. 3mg，0. 03-0. Im g，0. 1-lOOmg，0. l_30mg，0. 1-lOmg，0. l_3mg，0. 1-lmg，0. 1-0. 3mg，0. 3-lOOmg，0. 3_30mg，0. 3-10mg，0· 3_3mg，0· 3-lmg 和 0· 2-lmg 的一種或多種 a -阻滯劑。
[0029] 在一些實施方式中，所述a -阻滯劑為非選擇性a -阻滯劑。在另外一些實施方式 中，所述α-阻滯劑是選擇性a 1-腎上腺素能阻滯劑。在另外一些實施方式中，所述α-阻 滯劑是選擇性a 2-腎上腺素能阻滯劑。在另外一些實施方式中，所述a -阻滯劑是坦洛新。
[0030] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含量為100_200mg，200-400mg，400-600mg， 600-800mg，800-1000mg 或 1000-1200mg 的對乙酰氨基酚和量為 0· 1-0. 3mg，0· 3-0. 6mg，0· 6 -〇· 9mg, 0· 9-1. 2mg 或 I. 2-1. 5mg 的坦洛新。
[0031] 在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種α -阻滯劑均被配 制成立即釋放。在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成立即釋放，而所述 一種或多種α-阻滯劑被配制成延長釋放。
[0032] 在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延長釋放，而所述一種 或多種α-阻滯劑被配制成立即釋放。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑在一個 時段或5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時內(nèi)被連續(xù)地或者保持穩(wěn)定速率地釋放。 在一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑的至少90%在一個時段或5-24小時、5-8小時、 8-16小時或16-24小時內(nèi)被連續(xù)地或者保持穩(wěn)定速率地釋放。
[0033] 在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑在施用2小時內(nèi)被釋放，而剩余 部分在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)地或者保持穩(wěn)定速率 地釋放。
[0034] 在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和所述一種或多種α -阻滯劑均 被配制成延長釋放。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和所述一種或多種α-阻 滯劑均被配制成延長釋放，使得所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和所述一種或多種α -阻滯劑在一 個時段或5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時內(nèi)被連續(xù)地或者保持穩(wěn)定速率地釋 放。在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和所述一種或多種ct-阻滯劑均被配 制成具有兩階段釋放曲線的延長釋放，在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和所述一 種或多種α -阻滯劑的20-60%在施用2小時內(nèi)被釋放，而剩余部分在5-24小時、5-8小時、 8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)地或者保持穩(wěn)定速率地釋放。
[0035] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含聯(lián)合使用的用量為50-1000mg，50-250mg ，250-400mg, 400-600mg, 600-800mg 或 800-1000mg 的對乙酰氨基酚和用量為0.1-1.211^，0· 1-0. 3mg, 0. 3-0. 6mg, 0. 6-0. 9mg或0. 9-1. 2mg的坦洛新，其中，該組合物被配制成對乙酰氨 基酚和坦洛新均延長釋放，其具有一種藥物釋放曲線，在該釋放曲線中，對乙酰氨基酚和坦 洛新的至少90%在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)地或者保 持穩(wěn)定速率地釋放。
[0036] 在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含用量為500-1000mg，50-200mg ，50_400mg，100-400mg，100-300mg，200-400mg，400-600mg，600-800mg，800-1000mg 或 1000-1200mg 的對乙酰氨基酚和用量為 0· 1-1. 2mg，0· 1-0. 3mg，0· 3-0. 6mg，0· 6-0. 9mg 或 0. 9-1. 2mg的坦洛新，其中，該組合物被配制成延長釋放，其具有兩階段釋放曲線，在該釋放 曲線中，對乙酰氨基酚和坦洛新的20-60%在施用2小時內(nèi)被釋放，而剩余部分在5-24小 時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)地或者保持一個穩(wěn)定速率地釋放。
[0037] "延長釋放"，又稱持續(xù)釋放（sustained-release, SR)、持續(xù) 作用（sustained-action,SA)、限時釋放（time-release,TR)、控制 釋（controlled_release，CR)、改良釋放（modified release, MR)或緩釋 (continuous-release, CR)，是一種在藥物片劑或膠囊中使用以隨著時間的過去緩慢溶解 和釋放活性成分的機制。延長釋放的片劑或膠囊的優(yōu)勢在于，它們通常能夠比同樣藥物的 立即釋放制劑更少頻次的施用，而且，它們在血流中保持更穩(wěn)定的藥物水平，從而延長藥物 作用的持續(xù)時間并且降低藥物在血流中的峰值量。例如，延長釋放的鎮(zhèn)痛劑能夠使人整夜 安睡而不會起夜。
[0038] 在一個實施方式中，所述藥物組合物通過在不溶物質(zhì)（如丙烯酸酯類或甲殼質(zhì)） 的基質(zhì)中包埋活性成分而被配制為延長釋放的。延長釋放形式被設(shè)計為通過在特定時段內(nèi) 維持恒定的藥物水平而以預(yù)定的速率釋放鎮(zhèn)痛劑化合物。這可以通過不同的制劑實現(xiàn)，包 括，但不限于，脂質(zhì)體和藥物-聚合物共軛體，如水凝膠。
[0039] 延長釋放制劑能夠被設(shè)計為以預(yù)定速率釋放活性劑以維持特定的延長的時段內(nèi) 的恒定的藥物水平，例如，在施用后或在與藥物延遲釋放相關(guān)的遲滯期后的最高至大約24 小時、大約20小時、大約16小時、大約12小時、大約10小時、大約9小時、大約8小時、大 約7小時、大約6小時、大約5小時、大約4小時、大約3小時、大約2小時或大約1小時。
[0040] 在某些優(yōu)選的實施方式中，活性劑在大約2小時至大約10小時的時間間隔內(nèi)釋 放。另外，活性劑也可以在大約3小時、大約4小時、大約5小時、大約6小時、大約7小時、 大約8小時、大約9小時、大約10小時、大約12小時、大約16小時、大約20小時或大約24 小時內(nèi)釋放。在另外一些實施方式中，活性劑在施用后大約3小時至大約8小時的時段內(nèi) 釋放。
[0041] 在一些實施方式中，延長釋放的制劑包括活性核，所述活性核由一種或多種惰性 粒子組成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有藥物（例如，以含藥物的包衣或成膜組合 物的形式（使用例如流化床技術(shù)或本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的其他方法））的珠、丸劑、藥丸、 顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形式。所述惰性粒子可以是不同大小 的，只要其足夠大以保持不易溶解?；蛘?，所述活性核可以通過含有藥物成分的聚合物組合 物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來制備。
[0042] 所述活性劑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)被引入到惰性載體，例如，藥物 分層、粉末包衣、擠出/滾圓、滾壓或造粒。在所述核中的藥物的量將取決于所需要的劑量， 且通常將為從約5至90wt %變化。通常，基于包衣粒子的重量，根據(jù)所需的延滯時間和/或 所選擇的聚合物和包衣溶劑，在活性核上的聚合物包衣為約1至50%。本領(lǐng)域的技術(shù)人員 將能夠選擇在核上包被或引入核合適量的藥物以實現(xiàn)所需的劑量。在一個實施方式中，無 活性的核可以是糖球或緩沖晶體或封裝緩沖晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等， 它們改變藥物的微環(huán)境以促進(jìn)其釋放。
[0043] 本申請的另一方面涉及一種緩解尿頻的方法。所述方法包括向需要其的受試者施 用一種或多種有效量的鎮(zhèn)痛劑，和有效量的5 α -還原酶抑制劑。5 α -還原酶抑制劑的例子 包含，但不限于：非那雄胺、貝氯特來、愛普列特、艾宗特來、拉匹雄胺（Iapisteride)和妥 羅雄脲。在一些實施方式中，5α_還原酶抑制劑為非那雄胺。
[0044] 在一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和5 α -還原酶抑制劑以不同劑型分 別施用。在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和α-阻滯劑以單一劑型（例如 以單一丸劑或片劑）同時施用。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和5α_還原 酶抑制劑均被配制成施用后立即釋放。在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和 5 α -還原酶抑制劑均被配制成施用后延遲釋放。在另外一些實施方式中，所述一種或多種 鎮(zhèn)痛劑和5 α -還原酶抑制劑均被配制成施用后延長釋放。在另外一些實施方式中，所述一 種或多種鎮(zhèn)痛劑和5 α -還原酶抑制劑均被配制成施用后延遲-延長釋放。在另外一些實施 方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延遲釋放、延長釋放或延遲延長釋放，而5α-還 原酶抑制劑被配制成立即釋放。在又一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成立 即釋放，而5 α -還原酶抑制劑被配制成延遲釋放、延長釋放或延遲-延長釋放。所述方法 能夠被用于治療夜尿癥或活動過度的膀胱。本申請的另一方面涉及一種藥物組合物，其包 含：包括一種或多種鎮(zhèn)痛劑的活性成分，5 α -還原酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體。
[0045] 在一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑以每日單獨或聯(lián)合劑量50-2000mg, 50 -1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 50-300mg, 50-2 50mg, 50-200mg, 50-100mg, 100-2000mg, 100-1500mg, 100-1200mg, IOO-IOOOmg, 100-800mg, 100-600mg, 100-500mg, 100-400mg, 100-300mg, 100-200mg, 200-2000mg, 200-1500mg, 200-1 200mg, 200-1000mg, 200-800mg, 200-600mg, 200-400mg, 400-2000mg, 400-1500mg, 400-1200 mg, 400-1000mg, 400-800mg, 400-600mg, 600-2000mg, 600-1500mg, 600-1200mg, 600-1000mg ,600-800mg, 800-2000mg, 800-1500mg, 800-1200mg, 800-1000mg, 1000-2000mg, 1000-1500m g, 1000-1200mg, 1200-2000mg, 1200-1500mg 或 1500-2000mg 口服施用；而 5 a -還原酶抑制 劑以每日單獨或聯(lián)合劑量 〇· l-250mg, (λ I-IOOmg, (λ l-30mg, (λ 1-lOmg, (λ l-3mg, (λ 1-lmg, 0 .3-250mg, 0. 3-100mg, 0. 3-30mg, 0. 3-10mg, 0. 3-3mg, 0. 3-lmg, 1-lOOmg, l-30mg, 1-lOmg, 1-3mg, 3-7mg 和 4-6mg 口服施用。
[0046] 在一些實施方式中，該5 a -還原酶抑制劑為坦洛新。
[0047] 本申請的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含：一種或多種鎮(zhèn)痛劑、一種或多種 5 a -還原酶抑制劑；和藥學(xué)上可接受的載體。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑 選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚。
[0048] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含單一或聯(lián)合的用量為50-2000mg，50-15 00mg，50_1200mg，50-1000mg，50_800mg，50_600mg，50_500mg，50_400mg，50_300mg，50_250m g，50_200mg，50_100mg，100_2000mg，100_1500mg，100_1200mg，100-1000mg，100_800mg，100 _600mg，100-500mg，100-400mg，100-300mg，100-200mg，200-2000mg，200-1500mg，200-1200 mg，200_1000mg，200_800mg，200_600mg，200_400mg，400_2000mg，400_1500mg，400_1200mg， 400_1000mg，400_800mg，400_600mg，600_2000mg，600_1500mg，600_1200mg，600_1000mg，60 0_800mg，800_2000mg，800_1500mg，800_1200mg，800_1000mg，1000_2000mg，1000_1500mg， 1000-1200mg，1200-2000mg，1200-1500mg 或 1500-2000mg 的一種或多種鎮(zhèn)痛劑；和用量為 0. l_250mg，0. 1-lOOmg，0. l_30mg，0. 1-lOmg，0. l_3mg，0. 1-lmg，0. 3_250mg，0. 3-lOOmg，0. 3 _30mg，0· 3-lOmg，0· 3_3mg，0· 3_lmg，1-lOOmg，l_30mg，1-lOmg，l_3mg，3_7mg 和 4_6mg 的一 種或多種5 a -還原酶抑制劑。
[0049] 在一些實施方式中，a -阻滯劑是非選擇性a -阻滯劑。在另外一些實施方式中， a-阻滯劑是選擇性a 1-腎上腺素能阻滯劑。在另外一些實施方式中，a-阻滯劑是選擇 性a 2-腎上腺素能阻滯劑。在另外一些實施方式中，a-阻滯劑是坦洛新。
[0050] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含用量為100_200mg，200-400mg，400-600m g, 600-800mg, 800-1000mg 或 1000-1200mg 的對乙酰氨基酚和用量為(λ 1-0. 3mg, (λ 3-0. 6mg ,0· 6_0· 9mg, 0· 9_1· 2mg 或 L 2_1· 5mg 的非那雄胺。
[0051] 在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和所述一種或多種5 a -還原酶 抑制劑均被配制成立即釋放。在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成立 即釋放，而所述一種或多種a-阻滯劑被配制成延長釋放。
[0052] 在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延長釋放，而所述一種 或多種5 α -還原酶抑制劑被配制成立即釋放。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑 在一個時段或5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時內(nèi)被連續(xù)地或以穩(wěn)定速率釋放。 在一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑的至少90%在一個時段或5-24小時、5-8小時、 8-16小時或16-24小時內(nèi)被連續(xù)地或以穩(wěn)定速率釋放。
[0053] 在另外的一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑在施用2小時內(nèi)釋放，而剩余 部分在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)地或以穩(wěn)定速率釋放。
[0054] 在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和所述一種或多種5α-還原酶 抑制劑均被配制成延長釋放。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和所述一種或多 種5 α -還原酶抑制劑均被配制成延長釋放，使得所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和所述一種或多 種5 α -還原酶抑制劑在一個時段或5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時內(nèi)被連續(xù) 地或以穩(wěn)定速率釋放。在另外的一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和所述一種或多 種5 α -還原酶抑制劑均被配制成具有兩階段釋放曲線的延長釋放，在該兩階段釋放曲線 中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和所述一種或多種5 α -還原酶抑制劑的20-60%在施用2小時 內(nèi)釋放，而剩余部分在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)地或以 穩(wěn)定速率釋放。
[0055] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含用量為50-1000mg，50-250mg，250-400mg ，400-600mg，600-800mg或800-1000mg的對乙酰氨基酚和聯(lián)合使用的用量為l-20mg，l-3mg ，3-7mg, 7-10mg，10-15mg或15-20mg的非那雄胺，其中，該組合物中的對乙酰氨基酚和非那 雄胺均被配制成具有一種藥物釋放曲線的延長釋放，在該藥物釋放曲線中，對乙酰氨基酚 和非那雄胺的至少90%在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)地 或以穩(wěn)定速率釋放。
[0056] 在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含用量為50-1000mg，50-100mg，50-20 Omg, 50-300mg, 50-400mg, 50-600mg, 50-800mg, 100-200mg, 100-300mg, 100-400mg, 100-600 mg, 100-800mg, IOO-IOOOmg, 200-400mg, 200-600mg, 200-800mg, 200-1000mg, 400-600mg, 40 0_800mg，400-1000mg, 600_800mg，600-1000mg, 800_1000mg 或 1000_1200mg 的對乙醜氛基 酌和用量為 l_20mg, l_3mg, l_7mg, l-lOmg, l_15mg, 3_7mg, 3_10mg, 3_15mg, 3_20mg, 7-lOmg， 7-15mg，7-20mg，10-15mg，10-20mg或15-20mg的非那雄胺，其中，該組合物被配制成具有兩 階段釋放曲線的延長釋放，在該兩階段釋放曲線中，對乙酰氨基酚和非那雄胺的20-60%在 施用2小時內(nèi)釋放，而剩余部分在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)被 連續(xù)地或以穩(wěn)定速率釋放。
[0057] "延長釋放"，又稱持續(xù)釋放（sustained-release, SR)、持續(xù) 作用（sustained-action, SA)、限時釋放（time-release, TR)、控制釋 放（controlled-release, CR)、改良釋放（modified release, MR)或緩釋 (continuous-release, CR)，是一種在藥物片劑或膠囊中使用以隨著時間的過去緩慢溶解 和釋放活性成分的機制。延長釋放的片劑或膠囊的優(yōu)勢在于，它們通常能夠比同樣藥物的 立即釋放制劑更少頻次的施用，而且，它們在血流中保持更穩(wěn)定的藥物水平，從而延長藥物 作用的持續(xù)時間和降低藥物在血流中的峰值量。例如，延長釋放的鎮(zhèn)痛劑能夠使人整夜安 睡而不會起夜。
[0058] 在一個實施方式中，所述藥物組合物通過在不溶物質(zhì)（如丙烯酸酯類或甲殼質(zhì)） 的基質(zhì)中包埋活性成分而被配制為延長釋放的。延長釋放形式被設(shè)計為通過在一段特定的 時段內(nèi)維持恒定的藥物水平而以預(yù)定的速率釋放鎮(zhèn)痛劑化合物。這可以通過不同的制劑實 現(xiàn)，包括，但不限于，脂質(zhì)體和藥物-聚合物共軛共軛體，如水凝膠。
[0059] 延長釋放的制劑可被設(shè)計為以預(yù)定速率釋放活性成分以維持特定的延長的時段 的恒定的藥物水平，例如，在施用后，或者在與藥物延遲釋放相關(guān)的遲滯期后最高至約24 小時、約20小時、約16小時、約12小時、約10小時、約9小時、約8小時、約7小時、約6小 時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時或約1小時。
[0060] 在某些優(yōu)選的實施方式中，活性劑在約2小時至約10小時之間的時間間隔期間釋 放?；蛘撸钚詣┰诩s3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小 時、約10小時、約12小時、約16小時、約20小時或約24小時內(nèi)釋放。在其他一些實施方 式中，活性劑在施用后約三小時至約八小時之間的時段內(nèi)釋放。
[0061] 在一些實施方式中，延長釋放制劑包括活性核，所述活性核由一種或多種惰性粒 子組成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有藥物（例如，以含藥物的包衣或成膜組合物 的形式（使用例如流化床技術(shù)或本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的其他方法））的珠、丸劑、藥丸、 顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形式。所述惰性粒子可以是不同大小 的，只要其足夠大以保持不易溶解?；蛘?，所述活性核可以通過含有藥物成分的聚合物組合 物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來制備。
[0062] 所述活性劑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)被引入到惰性載體，例如，藥物 分層、粉末包衣、擠出/滾圓、滾壓或造粒。在所述核中的藥物的量將取決于所需要的劑量， 且通常將為從約5至90wt %變化。通常，基于包衣粒子的重量，根據(jù)所需的延滯時間和/或 所選擇的聚合物和包衣溶劑，在活性核上的聚合物包衣為約1至50%。本領(lǐng)域的技術(shù)人員 將能夠選擇在核上包被或引入核合適量的藥物以實現(xiàn)所需的劑量。在一個實施方式中，無 活性的核可以是糖球或緩沖晶體或封裝緩沖晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等， 它們改變藥物的微環(huán)境以促進(jìn)其釋放。
[0063] 所述延長釋放的制劑可使用各種延長釋放包衣或有助于活性劑隨時間逐漸釋放 的機制。在一些實施方式中，延長釋放的制劑包含通過控制溶解釋放而控制釋放的聚合 物。在特別的實施方式中，活性劑被并入含有不溶的聚合物和由不同厚度的聚合物材料包 覆的藥物粒子或顆粒的基質(zhì)中。聚合物材料可包括含有蠟狀材料的類脂屏障，如巴西棕 櫚錯、蜂錯、鯨錯、小燭樹錯、紫膠錯（shellac wax)、可可豆脂、十六十八醇（cetostearyl alcohol)、部分氫化的植物油、地蠟、石蠟、地蠟、肉豆蘧醇、硬脂醇、鯨蠟醇和硬脂酸，連同 表面活性劑，如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯（polyoxyethylenesorbitan monooleate)。 當(dāng)與水性介質(zhì)（如生物體液）接觸時，根據(jù)聚合物包衣的厚度，在預(yù)定的滯后時間以后，聚 合物包衣被乳化或侵蝕。所述滯后時間與胃腸蠕動、PH值或在胃內(nèi)的滯留時間（gastric residence)無關(guān)。
[0064] 在其他實施方式中，延長釋放的制劑包含實現(xiàn)控制擴散釋放的聚合物基質(zhì)。所述 基質(zhì)可包含一種或多種親水的和/或水溶脹性的形成基質(zhì)的聚合物，依賴于PH值的聚合物 和/或不依賴于pH值的聚合物。
[0065] 在一個實施方式中，所述延長釋放的制劑包含水溶性的或水溶脹性的形成基質(zhì)的 聚合物，非必須地包含一種或多種增溶輔料和/或促進(jìn)釋放劑。隨著水溶性聚合物的增溶 作用，活性劑溶解（如果可溶），且通過基質(zhì)的含水部分逐漸擴散。由于更多的水滲入到基 質(zhì)核心中，凝膠層隨時間生長，增加了凝膠層的厚度并提供了藥物釋放的擴散屏障。隨著外 層變得完全水化，聚合物鏈完全舒展，且不能再保持凝膠層的完整性，導(dǎo)致在基質(zhì)的表面上 的外層水化的聚合物解開纏結(jié)和侵蝕。水繼續(xù)通過凝膠層向核心滲入，直到其完全被侵蝕。 可溶的藥物通過這種擴散和侵蝕的聯(lián)合作用釋放，而對于不溶性藥物，不論劑量如何，侵蝕 都是主要機制。
[0066] 與此相似的，水溶脹性聚合物通常在生物體液中水化并溶脹，形成勻質(zhì)的基質(zhì)結(jié) 構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在藥物釋放期間保持其形狀，并作為用于藥物的載體、增溶劑和/或釋放促進(jìn) 齊?。初始的基質(zhì)聚合物水合階段導(dǎo)致藥物緩慢釋放（遲滯階段）。一旦水溶脹性聚合物完 全水合并溶脹,基質(zhì)中的水可以同樣地溶解藥物物質(zhì),并使其通過基質(zhì)包衣擴散出來。
[0067] 此外，由于依賴pH值的釋放促進(jìn)劑的浸出，基質(zhì)的孔隙率能夠增加，從而以更快 的速率釋放藥物。隨后，藥物釋放速率變?yōu)楹愣?，且其成為通過水合的聚合物凝膠的藥物擴 散的函數(shù)。從基質(zhì)的釋放速率依賴于不同的參數(shù)，包括聚合物類型和等級；藥物溶解性和劑 量；聚合物與藥物的比例；填料類型和等級；聚合物與填料的比例；藥物和聚合物的粒徑； 以及基質(zhì)的孔隙率和形狀。
[0068] 示例性的親水性和/或水溶脹性形成基質(zhì)的聚合物包括，但不限于，纖維素聚 合物，包括羥烷基纖維素和羧烷基纖維素，如羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素 (HPC)、羥乙基纖維素（HEC)、甲基纖維素（MC)、羧甲基纖維素（CMC)，粉狀纖維素，如微晶 纖維素、乙酸纖維素、乙基纖維素、其鹽、及其組合物；藻酸鹽、樹膠，包括雜多糖膠以及同多 糖膠，如黃原膠、黃芪膠、果膠、阿拉伯膠、梧桐膠、藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、硅 酸鎂鋁、角叉藻聚糖、豆角膠、膠凝糖膠、及其衍生物；丙烯酸系樹脂，包括丙烯酸、甲基丙烯 酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物和共聚物，以及交聯(lián)的聚丙烯酸衍生物，如卡波 姆（例如，Ca_rbop〇r，如，包括Carbopol? 71G NF，具有不同分子量等級，來自Noveon公 司，俄亥俄州辛辛那提市）；鹿角菜膠；聚乙酸乙烯酯（例如，Kollidonk SR);聚乙烯 吡咯烷酮及其衍生物，如交聚維酮；聚氧化乙烯；以及聚乙烯醇。優(yōu)選的親水性和水溶脹性 聚合物包括纖維素聚合物，特別是HPMC。
[0069] 所述延長釋放的制劑可進(jìn)一步包含至少一種粘合劑，該粘合劑能夠使親水性化合 物交聯(lián)以在水性介質(zhì)（包括生物體液）中形成親水性聚合物基質(zhì)（即，凝膠基質(zhì)）。
[0070] 示例性的粘合劑包括同多糖，如半乳甘露聚糖膠、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、羥丙基 纖維素（HPC;如Klucel EXF)以及豆角膠。在其他實施方式中，所述粘合劑為海藻酸衍生 物、HPC或微晶纖維素（MCC)。其他的粘合劑包括，但不限于，淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維 素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
[0071] 在一個實施方式中，引入方法為通過向惰性載體上噴射活性劑和粘合劑的懸浮液 的藥物分層。
[0072] 所述粘合劑可以在珠型制劑中以約0. Iwt %至約15wt %，且優(yōu)選約0. 2wt %至約 IOwt %的含量存在。
[0073] 在一些實施方式中，所述親水性聚合物基質(zhì)可進(jìn)一步包含離子聚合物、非離子聚 合物或不溶于水的疏水性聚合物，以提供更強大的凝膠層和/或減少基質(zhì)中孔隙的數(shù)量和 尺寸，從而減慢擴散和侵蝕速度以及伴隨的活性劑的釋放。這可以額外抑制最初爆發(fā)效果， 并產(chǎn)生更穩(wěn)定的活性劑的"零級釋放"。
[0074] 示例性的用于減慢溶出速率的離子聚合物包括陰離子聚合物和陽離子聚合物。示 例性的陰離子聚合物包括，例如，羧甲基纖維素鈉 （Na CMC)、海藻酸鈉、丙烯酸或卡波姆的 聚合物（如 CaRBOPOLk 934、940、974P NF);腸溶聚合物（enteric polymer)，如聚醋 酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)、甲基丙烯酸共聚物（如EUDRAGIT? L100、L 30D 55、A和 FS 30D)、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯（AQUAT HPMCAS);以及黃原膠。示例性的陽離子 聚合物包括，例如，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物（例如，Eudragitu E 1〇〇)。與僅 有親水性聚合物相比，陰離子聚合物，尤其是腸溶聚合物的引入對于形成針對弱堿性的藥 物的不依賴于PH值的釋放曲線是有用的。
[0075] 示例性的用于減慢溶出速率的非離子聚合物包括，例如，羥丙基纖維素（HPC)和 聚氧化乙烯（PEO)(例如，P0LY0X?)。
[0076] 示例性的疏水性聚合物包括乙基纖維素（例如，ETHOCEL?，SURELEASEκ )、乙 酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物（例如，EUDRAGITK) NE30D)、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物 (如，Eudragitk RL loo或Po rsioo)、聚乙酸乙烯酯、甘油單硬脂酸酯、脂肪酸，如檸 檬酸乙?；□ィ捌浣M合和衍生物。
[0077] 所述溶脹性聚合物可以以Iwt %至50wt %，優(yōu)選5wt %至40wt %，最優(yōu)選5wt %至 20wt%的比例并入制劑中。所述溶脹性聚合物和粘合劑可以在造粒前或者造粒后并入制劑 中。所述聚合物也可以分散在有機溶劑或水性醇中并在造粒期間被噴射。
[0078] 示例性的促進(jìn)釋放劑包括依賴于pH值的腸溶聚合物，所述依賴于pH值的腸 溶聚合物在pH值低于約4.0時保持完整，且在pH值高于4.0,優(yōu)選高于5.0,最優(yōu)選高 于6.0時溶解，且認(rèn)為其在本發(fā)明中作為促進(jìn)釋放劑是有用的。示例性的依賴pH值的 聚合物包括，但不限于，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（如德 國 Rohm 股份有限公司的 EUDRAGIT? LlOO (A 型）、EUDRAGIT? SlOO (B 型））；甲 基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（如德國Rohm股份有限公司的EUDRAGIT? L100-55(C 型）和EUDRAGIT% L30D-55共聚物分散）；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙 烯酸甲酯的共聚物（EUDRAGIT? FS);甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三 元共聚物；醋酸鄰苯二甲酸纖維素（CAP);羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)(例 如，日本信越化學(xué)的即-55、即-50、即-555);聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（?￥4?)(例如， COATERICK'，OPADRYx 腸道白（enteric white)0Y-P-7171);聚乙酸丁酸乙烯酯； 醋酸纖維素琥珀酸酯（CAS);羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯（HPMCAS)，例如，HPMCAS LF級、MF級、HF級，包括AQOAT r3 LF和AQOAT? MF(日本信越化學(xué)）；日本信越化 學(xué)）；蟲膠（例如，MARC0AT? 125和MARCOATTM 125N);乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物； 苯乙稀_馬來單醋共聚物（styrene-maleic monoester copolymer);駿甲基乙基纖維素 (cmec，F(xiàn)reund公司，日本）；醋酸鄰苯二甲酸纖維素（cap)(例如，aquaterick·);乙 酸-1，2,4-苯三酸纖維素（CAT);以及重量比在約2 : 1至約5 : 1的其兩種或更多種混合 物，例如，如重量比為約3 : 1至約2 : 1的EUDRAGIT?L 100-55和EUDRAGIT? s loo的混合物，或重量比為約3 : 1至約5 : 1的Eudragitk L 3〇d-55和 Eudragitk' Fs 的混合物。
[0079] 這些聚合物可以單獨使用或者組合使用，或者與上述以外的聚合物一起使用。優(yōu) 選的依賴PH值的腸溶聚合物為藥學(xué)上可接受的甲基丙烯酸共聚物。這些共聚物為基于甲 基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物，且其優(yōu)選具有約135, 000的平均分子量。在 這些共聚物中，自由羧基與甲酯化的羧基的比例的范圍為，例如，I : 1至1 : 3,例如，大 約I : 1或1 : 2。此聚合物在商業(yè)上以Eudragit1I商標(biāo)名有售，如Eudragit L系列，例 如，Eudragit L 12.5?、Eudragit L 12.5P?、Eudragit L 1〇〇?、Eudragit L 1〇〇-55?、 Eudragit L-30D?、Eudragit L-30 D-55?，Eudragit S?,系列，例如，Eudragit S 12.5?、 Eudragit S 12.5P?、Eudragit S100?。釋放促進(jìn)劑并不限于依賴于PH值的聚合物。其他 迅速溶解且迅速使劑型浸出而留下多孔結(jié)構(gòu)的親水性分子也可用于相同的目的。
[0080] 促進(jìn)釋放劑可以以劑型單元的10wt%至90wt%、優(yōu)選20wt%至80wt%、且最優(yōu)選 30wt%至70wt%的量并入。所述試劑可以在造粒前或者造粒后并入制劑中。所述促進(jìn)釋放 劑可以作為干燥材料加入到制劑中，或者其可以分散或溶解到合適的溶劑中，并在造粒期 間分散。
[0081] 在一些實施方式中，所述基質(zhì)可包括釋放促進(jìn)劑和增溶劑的組合。所述增溶劑可 以是離子型或非離子型表面活性劑、絡(luò)合劑、親水性聚合物、PH值調(diào)節(jié)劑（如酸化劑和堿化 劑）、以及通過分子包埋增加難溶性藥物的溶解度的分子。幾種增溶劑可以同時使用。 [0082] 增溶劑可包括表面活性劑，如多庫酯鈉、硫酸月桂酯鈉、硬脂酰醇富馬酸鈉、吐溫 類（Tweens?)和司盤類（Spans) (ΡΕ0改性的山梨醇單酯和脂肪酸山梨醇酯）、聚（環(huán)氧乙 烷）-聚環(huán)氧丙烷-聚（環(huán)氧乙烷）嵌段共聚物（又名PLUR0NICS?);絡(luò)合劑，如低分子量 聚乙烯吡咯烷酮和低分子量羥丙基甲基纖維素；通過分子包埋而有助于溶解度的分子，如 環(huán)糊精；以及PH值調(diào)節(jié)劑，包括酸化劑，如檸檬酸、富馬酸、酒石酸和鹽酸；以及堿化劑，如 葡甲胺和氫氧化鈉。
[0083] 增溶劑通常構(gòu)成劑型的Iwt %至80wt %，優(yōu)選Iwt %至60wt %，更優(yōu)選Iwt %至 50wt%，且其可以以不同的方式并入。它們可以在造粒前以干燥或濕潤的方式并入制劑中。 它們也可以在其他材料造?；蛘咂渌に囈院蠹尤胫苿┲?。在造粒期間，增溶劑可以以溶 液形式添加或者不添加粘合劑噴射。
[0084] 在一些實施方式中，所述延長釋放的制劑包含聚合物基質(zhì)，其能夠不依賴pH值在 一定時間以后釋放藥物。對于本發(fā)明的目的而言，"不依賴PH值"被定義為具有本質(zhì)上不受 PH值影響的特性（例如，溶解）。不依賴pH值的聚合物通常是指"時間控制"或"依賴于時 間"的釋放曲線的情況。
[0085] 不依賴于pH值的聚合物可以用于包覆活性劑和/或提供用于在其上的延長釋放 包衣中的親水性基質(zhì)的聚合物。不依賴pH值的聚合物可以是不溶于水或溶于水的。不溶于 水的不依賴PH值的聚合物的例子包括，但不限于，具有小部分氯化三甲銨乙基甲基丙烯酸 酯的中性的甲基丙烯酸酯（例如，Eijdragit r RS和Eudragitu RL;無任何官能團(tuán) 的中性酯分散體，（例如，EUDRAGIT? NE30D和EUDRAGIT? NE30);纖維素聚合物， 如乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素或混合物；以及其他不依賴pH值的包衣產(chǎn)品。示 例性的水溶性的不依賴PH值的聚合物包括羥烷基纖維素醚，如羥丙基甲基纖維素（HPMC) 和羥丙基纖維素（HPC);聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、甲基纖維素、OPADRYk, amb、瓜爾膠、黃 原膠、阿拉伯膠、羥乙基纖維素，以及丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體，或其組 合。
[0086] 在一個實施方式中，所述延長釋放的制劑包含不溶于水的透水聚合物包衣或者基 質(zhì)，其包括形成在活性核上的一種或多種不溶于水的透水膜。所述包衣可額外包含一種或 多種水溶性的聚合物和/或一種或多種增塑劑。不溶于水的聚合物包衣包括用于釋放核中 的活性劑的隔離包衣，其中，與較高粘度等級相比，較低分子量（粘度）等級顯示出更快的 釋放速率。
[0087] 在優(yōu)選的實施方式中，不溶于水的成膜聚合物包括一種或多種烷基纖維素醚，如 乙基纖維素及其混合物，（例如，等級為PR100、PR45、PR20、PRlO和PR7的乙基纖維素； ETHOCEL?，Dow 公司）。
[0088] 示例性的水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮（POVIDONEκ )、羥丙基甲基纖維 素、羥丙基纖維素及其混合物。
[0089] 在一些實施方式中，不溶于水的聚合物在不需要增塑劑的情況下提供了合適的性 能（例如，延長釋放特性、機械性能和包覆性能）。例如，可以使用含有如下物質(zhì)的包衣而 無需增塑劑：聚乙酸乙烯酯（PVA)、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯的中性共聚物（如，由Evonik Industries的商業(yè)可用的Eudragit NE30D)、乙基纖維素與輕丙基纖維素共同應(yīng)用、錯等。
[0090] 在又一個實施方式中，不溶于水的聚合物基質(zhì)可進(jìn)一步包含增塑劑。所需的增塑 劑的含量取決于增塑劑、不溶于水的聚合物的性能以及最終所需的包衣的性能。相對于包 衣的總重量，增塑劑的合適的水平為約Iwt %至約20wt %、約3wt %至約20wt %、約3wt %至 約 5wt%、約 7wt% 至約 10?1:(%、約12￥1:(%至約15￥1:(%、約17￥1: (%至約2〇￥1:(%、或約1￥1:(%、 約 2wt %、約 3wt %、約 4wt%、約 5wt %、約 6wt %、約 7wt %、約 8wt %、約 9wt %、約 IOwt %、 約15wt%或約20wt%，包括其中的所有范圍和子范圍。
[0091] 示例性的增塑劑包括，但不限于，三乙酸甘油酯、乙酰單酸甘油乙酯，油（蓖麻油、 氫化蓖麻油、菜籽油、芝麻油、橄欖油等）；檸檬酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；阴?、 檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙?；□ァ⑧彵蕉姿岫阴?、鄰苯二 甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丙 酯、對羥基苯甲酸丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三丁酸酯、取代甘油三酯和甘油 月旨、單乙?；碗p乙酰化甘油脂（如MYVACETk 9-45)、單硬脂酸甘油酯、甘油三丁酸 酯、聚山梨醇酯80、聚乙二醇（如PEG-4000、PEG-400)、丙二醇、1，2-丙二醇、甘油、山梨醇、 草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、二乙基丙二酸酯、丁二酸二丁酯、脂肪酸、甘油、 山梨醇、草酸二乙酯、二乙基蘋果酸酯、馬來酸二乙酯、延胡索酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙 二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯及其混合物。所述增塑劑可以具有表面活性 劑的性質(zhì)，從而其可以作為釋放調(diào)節(jié)劑。例如，可以使用非離子型洗滌劑，如Brij 58(聚氧 乙稀（20)十TK燒基釀）等。
[0092] 增塑劑可以是用于賦予其他的硬或脆的聚合物材料彈性的高沸點的有機溶劑，且 其能影響活性劑的釋放曲線。增塑劑通常會引起沿聚合物鏈的內(nèi)聚的分子間力的減少，從 而導(dǎo)致多種聚合物性能的變化，包括聚合物的抗拉強度的降低、伸長率的增加以及玻璃化 轉(zhuǎn)變溫度或軟化溫度的下降。例如，增塑劑的含量和選擇可以影響片劑的硬度，甚至可以影 響其溶解或崩解性能，以及其物理和化學(xué)穩(wěn)定性。一些增塑劑可以增加包衣的彈性和/或 可撓性，從而降低包衣的脆性。
[0093] 在另一個實施方式中，所述延長釋放的制劑包含至少兩種形成凝膠的聚合物的組 合，其包括至少一種非離子型形成凝膠的聚合物和/或至少一種陰離子型形成凝膠的聚合 物。由形成凝膠的聚合物的組合形成的凝膠提供了控制釋放，使得當(dāng)制劑被攝入并接觸到 胃腸液時，最接近表面的聚合物水合以形成粘性凝膠層。由于高粘度，粘性層僅能逐漸溶解 掉，以相同的過程露出下面的材料。因此，物質(zhì)緩慢溶解掉，從而慢慢將活性成分釋放到胃 腸液。至少兩種形成凝膠的聚合物的組合使得產(chǎn)生的凝膠的性能（如粘性）能夠被操縱以 提供所需的釋放曲線。
[0094] 在一個特定的實施方式中，所述制劑包含至少一種非離子型形成凝膠的聚合物和 至少一種陰離子型形成凝膠的聚合物。在另一個實施方式中，所述制劑包含兩種不同的非 離子型形成凝膠的聚合物。在又一個實施方式中，所述制劑包含相同化學(xué)性質(zhì)但具有不同 的溶解度、粘度和/或分子量的非離子型的形成凝膠的聚合物的組合（例如不同粘度等級 的羥丙基甲基纖維素的組合，如HPMC KlOO和HPMC K15M或HPMC K100M)。
[0095] 示例性的陰離子型形成凝膠的聚合物包括，但不限于，羧甲基纖維素鈉 （Na CMC);羧甲基纖維素（CMC);陰離子型多糖，如海藻酸鈉、海藻酸、果膠、聚葡糖醛酸（聚 α -和-β -1，4-葡萄糖醛酸）、聚半乳糖醛酸（果膠酸）、硫酸軟骨素、角叉藻聚糖、帚叉藻 聚糖（furcellaran);陰離子膠，如黃原膠；丙烯酸或卡波姆的聚合物（如Carb〇p〇r 934、 940、974P NF) ; Carb〇p〇l'K共聚物；pemu|enK諧合物；聚卡波非等。
[0096] 示例性的非離子型的形成凝膠的聚合物包括，但不限于，聚維酮（PVP，聚乙烯吡咯 烷酮）、聚乙烯醇、PVP和聚乙酸乙烯酯的共聚物、HPC(羥丙基纖維素）、HPMC(羥丙基甲基 纖維素）、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、明膠、聚環(huán)氧乙烷、阿拉伯樹膠、糊精、淀粉、聚甲基 丙烯酸羥乙酯（PHEM)、水溶性非離子型聚甲基丙烯酸酯及其共聚物、改性纖維素、改性多 糖、非離子型膠、非離子型多糖和/或其混合物。
[0097] 所述制劑可非必須地包含上述的腸溶聚合物，和/或至少一種賦形劑，如填料、粘 合劑（如上所述）、崩解劑、和/或流動性助劑或助流劑。
[0098] 示例性的填料包括但不限于，乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、磷酸二鈣、糖醇，也稱"糖 多醇",如山梨醇、甘露醇（manitol)、拉克替醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇（isomalt)、赤蘚糖醇 和氫化淀粉水解物（多種糖醇的混合物）、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖 維素、乙酸纖維素、腸溶聚合物，或其混合物。
[0099] 示例性的粘合劑包括但不限于，水溶性親水性聚合物，如聚維酮（PVP，聚乙烯吡咯 烷酮），共聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物），低分子量的HPC (羥丙基 纖維素），低分子量的HPMC(羥丙基甲基纖維素），低分子量的羧甲基纖維素，乙基纖維素， 明膠，聚環(huán)氧乙烷，阿拉伯樹膠，糊精，硅酸鎂鋁，淀粉和聚甲基丙烯酸酯類，如Eudragit NE 30D、Eudragit RUEudragit RS、Eudragit E，聚乙酸乙烯酯以及腸溶聚合物，或其混合物。
[0100] 示例性的崩解劑包括但不限于，低取代的羧甲基纖維素鈉，交聚維酮（交聯(lián)聚乙 烯吡咯烷酮），羧甲基淀粉鈉（淀粉乙醇酸鈉），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（交聯(lián)羧甲纖維素）， 預(yù)糊化淀粉（淀粉1500)，微晶纖維素，不溶于水的淀粉，羧甲基纖維素鈣，低取代羥丙基纖 維素，以及硅酸鎂或硅酸鋁。
[0101] 示例性的助流劑包括但不限于，鎂、二氧化硅、滑石、淀粉、二氧化鈦等。
[0102] 在又一個實施方式中，所述延長釋放的制劑通過用包覆材料以及非必須的成孔物 和其他賦形劑包覆含有水溶性/水分散性藥物的顆粒而形成，所述顆粒如珠或珠群體（如 上所述）。所述包覆材料優(yōu)選選自纖維素聚合物，如乙基纖維素（例如，SURELEASE'K )、 甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素和醋酸鄰苯二甲酸纖維素；聚 乙烯醇；丙烯酸類聚合物，如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及其共聚物；以及其它的基于水 或基于溶劑的包覆材料。用于給定的珠的群體的控制釋放包衣可以通過控制釋放包衣的至 少一個參數(shù)而控制，例如包衣的性能、包衣水平、成孔物類型以及濃度、工藝參數(shù)以及其組 合。由此，通過改變參數(shù)（如成孔物濃度）或者固化條件，允許改變活性劑由任意給定的珠 的群體釋放，從而允許制劑有選擇地調(diào)整為預(yù)定的釋放曲線。
[0103] 在此，適合用在控制釋放包衣中的成孔物可為有機或無機試劑，且包括能夠在使 用環(huán)境中從包衣溶解、提取或浸出的材料。示例性的成孔劑包括，但不限于，有機化合物，如 單糖、寡糖和多糖，包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、山梨醇、支鏈淀粉、葡 聚糖；在使用環(huán)境中可溶的聚合物，如水溶性親水聚合物，羥基烷基纖維素，羧基烷基纖維 素，羥丙基甲基纖維素，纖維素醚，丙烯酸類樹脂，聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮， 聚環(huán)氧乙烷，碳蠟（Carbowa xes)，聚羧乙烯等，二醇，多元醇，多元醇，聚亞烷基二醇，聚乙二 醇，聚丙二醇，或其嵌段聚合物，聚二醇，聚（α-Ω)亞烷基二醇；無機化合物，如堿金屬鹽 類，碳酸鋰、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、醋酸鈉、檸檬酸鈉、適當(dāng)?shù)拟}鹽、其組 合物等。
[0104] 所述控制釋放包衣可進(jìn)一步包含本領(lǐng)域公知的其它添加劑，如增塑劑、抗粘劑、助 流劑（或流動性助劑）以及消泡劑。
[0105] 在一些實施方式中，包覆的顆?；蛑榭赡芰硗獍?外包衣"，以提供例如，防潮、 減少靜電、味道掩蔽、調(diào)味、著色和/或磨光或其它對珠的裝飾作用。對于這樣的外包衣，合 適的包衣材料是本領(lǐng)域公知的，且包括，但不限于，纖維素聚合物，如羥丙基甲基纖維素、羥 丙基纖維素和微晶纖維素或其組合（例如，多種OPADRYK)^衣材料）。
[0106] 包覆的顆?；蛑榭深~外包含增強劑，例如，其可示例性但不限制地為增強溶解劑、 增強溶出劑、吸收促進(jìn)劑、滲透促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、酶抑制劑、P-糖蛋白抑制劑以及多 藥耐藥蛋白抑制劑?；蛘?，所述制劑也可包含與包衣的顆粒分開的增強劑，例如在單獨的珠 的群體中或者作為粉末。在又一個實施方式中，增強劑可以包含在包覆顆粒上的單獨的層 中，可以在控制釋放包衣的下方或上方。
[0107] 在其他實施方式中，所述延長釋放的制劑被配制為通過滲透機制釋放活性劑。例 如，膠囊可制成單滲透單元，或者其可包含2、3、4、5或6個封裝在硬明膠膠囊內(nèi)的推拉單 元，藉此，每個雙層推拉單元包含滲透推層和藥物層，且兩者都被半透膜包圍。在與藥物層 相鄰的膜上鉆通一個或多個孔。這層膜可另外被依賴PH值的腸溶包衣覆蓋，以防止釋放， 直到胃排空后。明膠膠囊在攝入后立即溶解。隨著推拉單元進(jìn)入小腸，腸溶包衣分解，然后 讓液體流動以通過半透膜，使?jié)B透推部分溶脹，從而迫使藥物以一定速率通過小孔，所述速 率由水通過半透膜的速率而精確控制。藥物的釋放可以以恒定速率進(jìn)行長達(dá)24小時以上。
[0108] 所述滲透推層包含一種或多種產(chǎn)生用于使水通過半透膜進(jìn)入遞送載體的核心 的驅(qū)動力的滲透劑。一類滲透劑包括可水溶脹性親水性聚合物，也被稱為"滲透聚合物 (osmopolymers) "和"水凝膠"，其包括，但不限于，親水性乙烯基和丙烯酸系聚合物，如海藻 酸鈣的多糖，聚氧化乙烯（PEO)、聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇（PPG)、聚（甲基丙烯酸2-羥乙 酯）、聚（丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、交聯(lián)PVP、聚乙烯醇（PVA)、 PVA/PVP共聚物、具有如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的疏水單體的PVA/PVP共聚物、含有 大PEO嵌段的親水性聚氨酯、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、角叉藻聚糖、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基 纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素（CMC)和羧乙基纖維素（CEC)、海藻 酸鈉、聚卡波非、明膠、黃原膠和淀粉羥乙酸鈉。
[0109] 另一類滲透劑包括酶原，其能夠吸取水分以實現(xiàn)穿過半透膜的滲透壓梯度。酶原 的例子包括，但不限于，無機鹽，如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸 鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、和硫酸鈉；糖，如右旋糖（dextrose)、果糖、葡萄糖 (glucose)、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有機酸，如 抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、對甲 苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；以及它們的混合物。
[0110] 有助于形成半透膜的材料包括不同級別的丙烯酸樹脂、乙烯樹脂、醚類、聚酰胺 類、聚酯類和纖維素衍生物，這些材料在生理相關(guān)的PH值下透水且不溶于水，或者，這些材 料易于通過化學(xué)改變，例如交聯(lián)而呈現(xiàn)不溶于水的性能。
[0111] 在一些實施方式中，所述延長釋放的制劑可包括抵抗胃和腸內(nèi)的侵蝕的多糖包 衣。這種聚合物只能在包含了大量的微生物的結(jié)腸中降解，所述微生物含有可生物降解的 酶，所述可生物降解的酶分解例如多糖包衣，從而以可控的依賴時間的方式釋放藥物內(nèi)容 物。示例性的多糖包衣可包括，例如，直鏈淀粉、阿拉伯半乳聚糖、殼聚糖、硫酸軟骨素、環(huán)糊 精、葡聚糖、瓜爾豆膠、果膠、木聚糖及其組合或衍生物。
[0112] 在一些實施方式中，本申請的藥物組合物配制為延遲的延長釋放型。在此使用的 術(shù)語"延遲釋放"是指一種不會立刻將活性成分崩解和釋放到體內(nèi)的藥物治療。在一些實 施方式中，術(shù)語"延遲的延長釋放"參照具有這樣的釋放曲線的藥物制劑使用：所述釋放曲 線中，在施用后藥物的釋放中具有預(yù)設(shè)定的延遲。在一些實施方式中，延遲的延長釋放制劑 包括由腸溶包衣包覆的延長釋放制劑，這是應(yīng)用于口服藥物的隔離，以防止在藥物到達(dá)小 腸之前釋放。如腸溶包衣的延遲釋放制劑防止對胃有刺激作用的藥物（如阿司匹林）在胃 中溶解。這種包衣還用于保護(hù)對酸不穩(wěn)定的藥物，防止其暴露在胃的酸性環(huán)境中，而是將其 遞送到堿性pH環(huán)境中（腸道的pH值為5. 5以上），在所述堿性環(huán)境下其不會降解，并給予 他們所需的作用。
[0113] 術(shù)語"脈沖式釋放"是延遲釋放的一種，其在此參照以下使用：在預(yù)定的遲滯期以 后，在短時期內(nèi)立即提供迅速且瞬時的藥物釋放的藥物制劑，從而產(chǎn)生在施用藥物后藥物 的"脈沖"血漿分布。制劑可以被設(shè)計為在施用后預(yù)定的時間間隔下提供單脈沖式釋放或 多脈沖式釋放，或者在一個時段的延長釋放（例如，活性成分剩余部分的連續(xù)釋放）后提供 脈沖式釋放（例如，活性成分的20-60% )。
[0114] 延遲釋放或脈沖式釋放制劑通常包括一種或多種由隔離包衣覆蓋的元件，其在一 個特定的遲滯期以后溶解、侵蝕或破裂。在一些實施方式中，本申請的藥物組合物被配制為 延長釋放或者延遲的延長釋放，且其包含在單個單位劑量中施用的給定活性劑的總劑量的 100%。在其他實施方式中，所述藥物組合物包含延長/延遲釋放組分以及立即釋放組分。 在一些實施方式中，所述立即釋放組分和延長/延遲釋放組分含有相同的活性成分。在其 它實施方式中，所述立即釋放組分和延長/延遲釋放組分含有不同的活性成分（例如，在 一個組分中為鎮(zhèn)痛劑，而在另一個組分中為ct-阻滯劑）。在一些實施方式中，所述第一和 第二組分各自包含α-阻滯劑和鎮(zhèn)痛劑，所述鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲 哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚。在另外一些實施方式中，所述第一和第二組分各自包 含5 α -還原酶抑制劑和鎮(zhèn)痛劑，所述5 α -還原酶抑制劑選自非那雄胺、貝氯特來、依立雄 胺、艾宗特來、拉匹雄胺和妥羅雄脲，以及所述鎮(zhèn)痛劑自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚 美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚。在另外一些實施方式中，所述延長/延遲釋放組分由腸溶 包衣包覆。在另外一些實施方式中，所述立即釋放組分和/或延長/延遲釋放組分進(jìn)一步 包括抗毒蕈堿劑，其選自奧昔布寧、索利那新、達(dá)非那新和阿托品。在另外一些實施方式中， 所述立即釋放組分和/或延長/延遲釋放組分進(jìn)一步包含抗利尿劑、抗毒蕈堿劑或二者的 結(jié)合。在另外一些實施方式中，所述治療方法包括在一個靶時間點（如就寢時間）之前至 少7到8小時對受試者施用利尿劑，以及在該祀時間點前2小時內(nèi)對所述受試者施用包含 立即釋放組分和/或延長/延遲釋放組分的藥物組合物。
[0115] 在其他實施方式中，"立即釋放"組分提供將要通過藥物制劑遞送的活性劑的總劑 量的約5至50%，且"延長釋放"組分可以提供將要通過藥物制劑遞送的活性劑的總劑量的 約50至95%。例如，立即釋放組分提供將要通過藥物制劑遞送的活性劑的總劑量的約20 至 60%，或約 20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%。延長釋放組分可以提供 將要通過制劑遞送的活性劑的總劑量的約40 %、45 %、50 %、55 %、60 %、65 %、70 %、75 %或 80%。在一些實施方式中，延長釋放組分進(jìn)一步包括隔離包衣，以延遲活性劑的釋放。
[0116] 根據(jù)目的，用于延遲釋放的隔離包衣可以由各種不同的材料組成。此外，制劑可包 括多個隔離包衣以助于以時間方式釋放。該包衣可以是糖包衣、薄膜包衣（例如，基于羥丙 基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸酯共 聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮）、或基于甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維 素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯 二甲酸酯、蟲膠和/或乙基纖維素的包衣。此外，所述制劑可另外包括時間延遲材料，例如， 單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0117] 在一些實施方式中，所述延遲的延長釋放制劑包括腸溶包衣，所述腸溶包衣包含 有助于活性劑在胃腸道的近端或遠(yuǎn)端區(qū)域中釋放的一種或多種聚合物。在此使用的術(shù)語 "腸溶聚合物包衣"是指包含具有依賴PH或者不依賴pH值釋放曲線的一種或多種聚合物的 包衣。通常情況下，包衣抵制在胃的酸性介質(zhì)中的溶解，但在胃腸道的更遠(yuǎn)端的區(qū)域（如小 腸或結(jié)腸）中會溶解或侵蝕。腸溶聚合物包衣通常抵制活性劑釋放，直到在給藥后約3-4 小時的胃排空的遲滯期后的某時。
[0118] 依賴pH值的腸溶包衣包含一種或多種依賴pH值或?qū)H值敏感的聚合物，其能 在較低PH值的條件下（如在胃部）保持它們的結(jié)構(gòu)完整，而在胃腸道更遠(yuǎn)端的區(qū)域（如 小腸）的較高PH值的環(huán)境下溶解，從而釋放出藥物內(nèi)容物。對于本發(fā)明的目的，"依賴pH 值"被定義為具有根據(jù)環(huán)境pH值而變化的特性（例如，溶解）。示例性的依賴pH值的聚 合物包括，但不限于，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（如德國 Rohm 股份有限公司的 EUDRAGIT? LlOO (A 型）、EUDRAGIT? SlOO (B 型））；甲基丙 烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（如德國Rohm股份有限公司的EUDRAGIT? L100-55 (C型） 和Eudragitk l3〇d-55共聚物分散體）；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸 甲酯的共聚物（EUDRAGIT? FS);甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三元共聚 物；鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP);羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)(例如，日本信 越化學(xué)的hp-55、hp-5〇、hp-55s);聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)(例如，Coateric k、 OPADRY'1"腸道白（enteric white)0Y-P-7171);醋酸纖維素琥珀酸酯（CAS);輕丙基甲 基纖維素醋酸酯琥珀酸酯（HPMCAS)，例如，HPMCAS LF級、MF級、HF級，包括AQOATiti LF和AQOAT? MF(日本信越化學(xué)）；日本信越化學(xué)）；蟲膠（例如，Marc〇atTM125和 Marcoat?125N);羧甲基乙基纖維素（CMEC，F(xiàn)reund公司，日本）、鄰苯二甲酸乙酸纖維 素（cap)(例如，aquateric k:);乙酸-1，2,4-苯三酸纖維素（cat);以及重量比在 約2 : 1至約5 : 1的其兩種或更多種的混合物，例如，重量比為約3 : 1至約2 : 1的 EUDRAGIT?L100-55和EUDRAGITK)S100的混合物，或重量比為約3 : 1至約5 : 1 的 Eudragitu l3〇d-55 和 Eudragitk FS 的混合物。
[0119] 依賴pH值的聚合物通常顯示出特有的對于溶解的最適pH值。在一些實施方式 中，依賴pH的聚合物顯示出在約5. 0和5. 5之間、約5. 5和6. 0之間、約6. 0和6. 5之間或 約6. 5和7. 0之間的最適pH值。在另一些的實施方式中，依賴pH的聚合物顯示出彡5. 0、 彡5. 5、彡6. 0、彡6. 5或彡7. 0的最適pH值。
[0120] 在一些實施方式中，包衣方法采用一種或多種依賴pH值和一種或多種不依賴pH 值的聚合物的混合。一旦可溶性聚合物到達(dá)了其溶解的最適pH值,依賴pH值和不依賴pH 值的聚合物的混合可以減小活性成分的釋放速率。
[0121] 在一些實施方式中，"時間控制的"或"依賴時間的"釋放曲線可以使用包含一種 或多種活性劑的不溶于水的膠囊體而獲得，其中，所述膠囊體在其一端以不溶的、但可滲透 的且可溶脹的水凝膠塞封閉。當(dāng)與胃腸液或溶解介質(zhì)接觸時，所述塞溶脹，將其自身推出膠 囊，并在預(yù)定的延滯時間（該時間可通過，例如，塞的位置和尺寸來控制）以后，釋放藥物。 所述膠囊體可以進(jìn)一步由保持膠囊完整的外部的依賴PH值的腸溶包衣包覆，直到其到達(dá) 小腸。合適的塞的材料包括，例如，聚甲基丙烯酸酯類、可侵蝕的壓縮聚合物（例如，HPMC， 聚乙烯醇）、凝結(jié)的熔融聚合物（如甘油單油酸酯）和酶控制的可侵蝕的聚合物（例如，多 糖，如直鏈淀粉、阿拉伯半乳聚糖、殼聚糖、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、葡聚糖、瓜爾豆膠、果膠和 木聚糖）。
[0122] 在另一些的實施方式中，膠囊或雙層片可配制為包括含有藥物的核，其由溶脹層 以及外部不溶但可半滲透的聚合物包衣或膜覆蓋。在破裂前的延滯時間可通過聚合物包衣 的滲透和機械性能以及溶脹層的溶脹行為所控制。通常，溶脹層包含一種或多種溶脹劑，如 溶脹且在其結(jié)構(gòu)中保留水分的可溶脹的親水聚合物。
[0123] 示例性的在延遲釋放的包衣中使用的可水溶脹的材料包括，但不限于，聚環(huán)氧乙 烷（例如，平均分子量為1，〇〇〇, 〇〇〇至7, 000, 000,例如，POLYOXu )、甲基纖維素、羥丙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素；重均分子量為100, 000至6, 000, 000的聚環(huán)氧烷，包括但不 限于聚甲醒（poly (methylene oxide))、聚環(huán)氧丁燒；分子量為25, 000至5, 000, 000的聚 (甲基丙烯酸羥烷基酯）；與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯(lián)、具有低級縮醛殘基且聚合度為200 至30, 000的聚乙烯醇；甲基纖維素、交聯(lián)瓊脂和羧甲基纖維素的混合物；形成水凝膠的共 聚物，其通過以下制備：形成極細(xì)分開的馬來酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯的共 聚物的分散體，其在共聚物中以每摩爾馬來酸酐0. 001至0. 5摩爾的飽和交聯(lián)劑交聯(lián)；分子 量為450, 〇〇〇至4, 〇〇〇, 〇〇〇的CARBOPOL?酸性羧基聚合物；CYANAMER?聚丙烯酰 胺；交聯(lián)的水可溶脹的茚馬來酸酐聚合物；分子量為80,000至200,000的GOODRITE? 聚丙烯酸；淀粉接枝共聚物；由縮合的葡萄糖單元（如二酯交聯(lián)的聚葡聚糖）組成的 AQUA-KEEPSκ丙烯酸酯聚合物多糖；0. 5 %至1 % w/v水溶液下粘度為3, 000至 60, OOOmPa的卡波姆；纖維素醚，如1 % w/w水溶液（25°C )下粘度約1，000至7, OOOmPa的 羥丙基纖維素；2% w/v水溶液下粘度為約1000以上、優(yōu)選2, 500以上、最高至25, OOOmPa 的羥丙基甲基纖維素；在20°C，10% w/v水溶液下粘度為約300至700mPa的聚乙烯吡咯烷 酮；以及它們的混合物。
[0124] 或者，藥物的釋放時間可通過崩解延滯時間來控制，所述崩解延滯時間取決于不 溶于水的聚合物膜（如乙基纖維素，EC)的耐受性和厚度之間的平衡，所述不溶于水的聚合 物膜包含在主體底部的預(yù)定的微孔，以及一定量的可溶脹的輔料，如低級取代的羥丙基纖 維素（L-HPC)和乙醇酸鈉?？诜o藥后，胃腸液滲透通過微孔，造成可溶脹的輔料的溶脹， 這樣產(chǎn)生使膠囊部分崩解的內(nèi)部壓力，所述膠囊部分包括含有可溶脹的材料的第一膠囊 體、含有藥物的第二膠囊體和附著在第一膠囊體上的外蓋。
[0125] 腸溶層可進(jìn)一步包含抗粘劑，如滑石或甘油單硬脂酸酯和/或增塑劑。腸溶層可 進(jìn)一步包含一種或多種增塑劑，所述增塑劑包括，但不僅限于，檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰 基三乙酯、檸檬酸乙?；□?、聚乙二醇乙?；视鸵货?、甘油、三醋酸甘油酯、丙二醇、 鄰苯二甲酸酯（如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯）、二氧化鈦、氧化鐵、蓖麻油、山 梨醇和癸二酸二丁酯。
[0126] 在另一個實施方式中，延遲釋放制劑采用了透水但不溶的薄膜包衣以封裝活性成 分以及滲透劑。隨著水從腸道通過薄膜慢慢擴散進(jìn)入核，所述核溶脹直到膜破裂，從而釋放 活性成分?？梢哉{(diào)整膜包衣，以獲得不同速率的水滲透或釋放時間。
[0127] 在另一個實施方式中，延遲釋放制劑采用了不透水的片狀包衣，藉此，水通過包衣 中的控制孔進(jìn)入，直到核突然破裂。當(dāng)片劑突然破裂時，藥物內(nèi)容物立即釋放，或者經(jīng)過較 長的時間釋放?？尚薷倪@些和其他技術(shù)，以在藥物開始釋放前允許形成預(yù)定的遲滯期。
[0128] 在另一個實施方式中，活性劑以制劑形式被遞送，從而提供延遲釋放和延長釋放 (延遲-持續(xù)）。術(shù)語"延遲-延長-釋放"在此參照以下使用：在施用后的一個預(yù)定的時 間或者遲滯期，提供活性劑的脈沖式釋放的藥物制劑，然后是活性劑的延長釋放。
[0129] 在一些實施方式中，立即釋放、延長釋放、延遲釋放或延遲-延長-釋放制劑包括 活性核，所述活性核由一種或多種惰性粒子組成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有藥 物（例如，以含藥物的成膜組合物的形式（使用例如流化床技術(shù)或本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知 的其他方法））的珠、丸劑、藥丸、顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形 式。所述惰性粒子可以是不同大小的，只要其足夠大而保持不易溶解?；蛘撸龌钚院丝?以通過含有藥物成分的聚合物組合物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來制備。
[0130] 在所述核中的藥物量將取決于所需要的劑量，且通常從約5至90wt%變化。通常， 基于包衣粒子的重量，根據(jù)所需的延滯時間和釋放曲線的類型和/或所選擇的聚合物和包 衣溶劑，在活性核上的聚合物包衣將為約1至50%。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠選擇合適量 的在核上包被或引入核以實現(xiàn)所需的劑量的藥物。在一個實施方式中，無活性的核心可以 是糖球或緩沖晶體或封裝緩沖晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等，它們改變藥物 的微環(huán)境以促進(jìn)其釋放。
[0131] 在一些實施方式中，例如，延遲釋放或延遲-延長釋放組合物可以是通過以不溶 于水的聚合物和腸溶聚合物的混合物包覆水溶性/可分散的含藥顆粒（如珠）形成，其中， 不溶于水的聚合物和腸溶聚合物可以4 : 1至I : 1的重量比存在，且基于包覆的珠的總 重量,包衣的總重量為10至60wt%。藥物分層的珠可非必須地包括控制內(nèi)溶出率的乙基纖 維素膜。優(yōu)化外層的組合物，以及聚合物膜的內(nèi)層和外層的單獨的重量，以對于給定的活性 實現(xiàn)理想的晝夜節(jié)律釋放曲線，這基于體外/體內(nèi)的相關(guān)性而預(yù)計得到。
[0132] 在另一些實施方式中，所述制劑可包含含有立即釋放的藥物的顆粒（沒有控制溶 出速率的聚合物膜）以及延遲-延長釋放的珠（其顯示出，例如在口服施藥以后2至4小 時的延滯時間）的混合物，從而提供雙脈沖釋放曲線。
[0133] 在一些實施方式中，所述活性核由一種或多種控制溶出速率的聚合物的層包覆， 從而獲得理想的釋放曲線（有或沒有延滯時間）。內(nèi)層膜可以在吸取水或體液進(jìn)入核后在 很大程度上控制藥物釋放速率，而外層膜可以提供所需的延滯時間（在吸取水或體液進(jìn)入 核后沒有或幾乎沒有藥物釋放的時期）。內(nèi)層膜可包括不溶于水的聚合物，或不溶于水的聚 合物和水溶性聚合物的混合物。
[0134] 如上所述，在很大程度上控制延滯時間最長達(dá)6小時的適合于外膜的聚合物包括 腸溶聚合物，以及10至50wt %的不溶于水的聚合物。不溶于水的聚合物與腸溶聚合物的比 可從4 : 1至1 : 2變化，優(yōu)選所述聚合物以約I : 1的比例存在。通常使用的不溶于水 的聚合物為乙基纖維素。
[0135] 不溶于水的聚合物的例子包括乙基纖維素、聚醋酸乙烯酯（來自BASF的 Kollicoat SR#0D)、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、具有季銨基團(tuán)的丙 烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物（如Eudragitx ne、rs和rs3〇d、rl或rl3〇d等）。水溶 性聚合物的例子包括低分子量的HPMC ;HPC ;甲基纖維素；聚乙二醇（分子量>3000的PEG)， 根據(jù)在水和溶劑中的活性的溶解度，或者基于所使用的包覆制劑的乳液懸浮液，其范圍從 lwt%高至10wt%。不溶于水的聚合物與水溶性聚合物的比可通常從95 : 5至60 : 40， 優(yōu)選從80 : 20至65 : 35變化。
[0136] 在一些實施方式中，使用AMBERLITETM IRP69樹脂作為延長釋放的載體。 AMBERLITE? IRP69是一種不溶的強酸性鈉型陽離子交換樹脂，其適合作為陽離子（堿性） 物質(zhì)的載體。在其他實施方式中，使用DUOLITE? AP143/1093樹脂作為延長釋放的載體。 DUOLITE? AP143/1093是一種不溶的強堿性陰離子交換樹脂，其適合作為陰離子（酸性）物 質(zhì)的載體。
[0137] 當(dāng)作為藥物載體使用時，AMBERLITE IRP69或/和DUOLITE? AP143/1093樹脂提 供了向不溶性聚合物基質(zhì)上粘合藥劑的方法。通過形成樹脂-藥物復(fù)合物（藥物樹脂酸鹽 (酯））實現(xiàn)延長釋放。隨著藥物與高電解質(zhì)濃度達(dá)到平衡，藥物在體內(nèi)從樹脂中釋放，這是 典型的胃腸道藥物釋放。由于與陽離子交換系統(tǒng)的芳香結(jié)構(gòu)的疏水相互作用，通常，更多的 疏水性藥物會以較低的速率從樹脂中洗脫。
[0138] 多數(shù)腸道包衣通過呈現(xiàn)在較高的酸性pH條件（即胃中的條件）下穩(wěn)定，但在較低 的酸性PH條件（相對而言更高堿性）下分解的表面而工作。因此，腸溶包衣的藥丸不溶于 酸性胃液中（pH值?3)，但它們會溶于小腸中存在的堿性環(huán)境（pH值7-9)。腸溶包衣材 料的例子包括，但不僅限于，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素琥珀酸酯、羥丙 基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯（羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸 酯）、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸鈉和 硬脂酸。在一些實施方式中，所述藥物組合物被配制為口服施用?？诜┬伟?，例如片劑、 膠囊、錠劑，并且也可以包括多個可被膠囊封裝或者不被膠囊封裝顆粒、珠、粉末或丸劑。片 劑和膠囊代表最方便的口服劑型，在此情況下使用固體的藥物載體。
[0139] 在延遲釋放制劑中，可以向丸劑、片劑或膠囊應(yīng)用一個或多個隔離包衣，以助于減 緩藥物在腸道中的溶解和相伴釋放。通常情況下，隔離包衣包含一種或多種聚合物，在藥物 組合物或活性核周圍，包圍、圍繞或形成層或膜。
[0140] 在一些實施方式中，在制劑中活性劑被遞送，從而在施用后的預(yù)定的時間提供延 遲釋放。延遲可能高達(dá)約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、 約4小時、約5小時、約6小時或更長的時間。
[0141] 不同的包衣技術(shù)可應(yīng)用于含有活性劑的顆粒、珠、粉末或丸劑、片劑、膠囊或其結(jié) 合，以產(chǎn)生不同的和區(qū)別的釋放曲線。在一些實施方式中，藥物組合物是以包含單包衣層的 片劑或膠囊的形式。在另一些實施方式中，藥物組合物是以包含多包衣層的片劑或膠囊的 形式。
[0142] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑、一種或多種α -阻 滯劑以及一種或多種選自抗毒蕈堿劑、抗利尿劑和解痙劑的其他活性成分。在一些實施方 式中，所述藥物組合物包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑、一種或多種5 α -還原酶抑制劑以及一種或 多種選自抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、α -阻滯劑和解痙劑的其他活性成分?？苟巨A劑的例子 包括，但不限于：奧昔布寧、索菲那（solifenacin)、達(dá)非那新和阿托品?？估騽┑睦?包括，但不限于，抗利尿激素（ADH)、血管緊張素 II、醛固酮、血管加壓素、血管加壓素類似物 (例如，去氨加壓素精氨加壓素、賴氨加壓素、苯賴加壓素、鳥氨加壓素、特利加壓素）；血管 加壓素受體激動劑、心房利鈉肽（ANP)和C型利鈉肽（CNP)受體（即，NPR1、NPR2、NPR3)拮 抗劑（例如，HS-142-1、靛紅、[Asu7,23, ]b-ANP-(7-28)]、安南汀（anantin)、來自天藍(lán)色 鏈霉菌（Streptomyces coerulescens)的環(huán)肽，以及3G12單克隆抗體）；促生長素抑制素 2型受體拮抗劑（如，促生長素抑制素），及其藥學(xué)上可接受的衍生物、類似物、鹽、水合物和 溶劑合物。解痙劑的例子包括，但不限于，卡立普多、苯（并）二氮卓類、巴氯芬、環(huán)苯扎珠、 美他沙酮、美索巴莫、可樂定、可樂定類似物和丹曲洛林。
[0143] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑以及一種或多種 α-阻滯劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑，（2) - 種或多種α-阻滯劑，和（3) -種或多種抗毒蕈堿劑。在另外一些實施方式中，所述藥物 組合物包含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑，（2) -種或多種α-阻滯劑和（3) -種或多種抗利尿 齊LU在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑，（2) -種或多種 α-阻滯劑和（3) -種或多種解痙劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含1) 一 種或兩種鎮(zhèn)痛劑，（2) -種或多種α-阻滯劑，（3) -種或兩種抗毒蕈堿劑和（4) 一種或兩 種抗利尿劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑，（2) - 種或多種α-阻滯劑，（3) -種或多種解痙劑和（4) 一種或多種抗利尿劑。
[0144] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑以及一種或多種 5 α -還原酶抑制劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑， (2) -種或多種5α-還原酶抑制劑，（3) -種或多種抗毒蕈堿劑。在另外一些實施方式中， 所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑，（2) -種或多種5 α -還原酶抑制劑和（3) - 種或多種抗利尿劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑， (2) -種或多種5α_還原酶抑制劑和（3) -種或多種解痙劑。在另外一些實施方式中，所 述藥物組合物包含（1) 一種或兩種鎮(zhèn)痛劑，（2) -種或多種5α_還原酶抑制劑，（3) -種或 兩種抗毒蕈堿劑和（4) 一種或兩種抗利尿劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包 含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑，（2) -種或多種5α_還原酶抑制劑，（3) -種或多種解痙劑和 (4) 一種或多種抗利尿劑。
[0145] 在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑，（2) -種或 多種5α_還原酶抑制劑和（3) -種或多種α-阻滯劑。在另外一些實施方式中，所述藥物 組合物包含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑，（2) -種或多種5α_還原酶抑制劑，（3) -種或多種 α-阻滯劑和（4) 一種或多種抗利尿劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑，（2) -種或多種5 α -還原酶抑制劑，（3) -種或多種α -阻滯劑和（4) 一種或多種解痙劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或兩種鎮(zhèn)痛劑， (2) -種或多種5 α -還原酶抑制劑，（3) -種或兩種抗毒蕈堿劑，（4) 一種或兩種抗利尿劑 和（5) -種或多種α-阻滯劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或 多種鎮(zhèn)痛劑，（2) -種或多種5α_還原酶抑制劑，（3) -種或多種解痙劑，（4) 一種或多種 抗利尿劑和（5) -種或多種α-阻滯劑。
[0146] 在一個實施方式中，多數(shù)活性成分被配制為立即釋放。在另外一些實施方式中，多 數(shù)活性成分被配制為延長釋放。在另外一些實施方式中，多數(shù)活性成分被配制為立即釋放 和延長釋放（例如，每個活性成分的第一部分被配制成立即釋放，而每個活性成分的第二 部分被配制成延長釋放）。在又一個實施方式中，多數(shù)活性成分中的一些被配制為立即釋 放，而多數(shù)活性成分中的一些被配制為延長釋放（例如，活性成分A，B，C被配制為立即釋 放，而活性成分C和D被配制為延長釋放）。在另外的一些實施方式中，立即釋放組分和/ 或延長釋放組分被進(jìn)一步包覆上延遲釋放包衣（如腸溶包衣）。
[0147] 在某些實施方式中，所述藥物組合物包含立即釋放組分和延長釋放組分。該立即 釋放組分可包含一種或多種選自鎮(zhèn)痛劑、α -阻滯劑、5 α -還原酶抑制劑、抗毒蕈堿劑、抗 利尿劑和解痙劑的活性成分。該延長釋放組分可包含一種或多種選自鎮(zhèn)痛劑、α -阻滯劑、 抗毒蕈堿劑、抗利尿劑和解痙劑的活性成分。在一些實施方式中，該立即釋放組分和延長釋 放組分恰好具有相同的活性成分。在另外一些實施方式中，該立即釋放組分和延長釋放組 分具有不同的活性成分。在另外一些實施方式中，該立即釋放組分和延長釋放組分具有一 種或多種共同的活性成分。在一些實施方式中，立即釋放組分和/或延長釋放組分被進(jìn)一 步包覆上延遲釋放包衣（如腸溶包衣）。
[0148] 在一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種被配制成在大約相同的時 間立即釋放的活性成分（例如，一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種α-阻滯劑、一種或多種 5 α -還原酶抑制劑、一種或多種抗毒蕈堿劑或抗利尿劑或解痙劑的混合物）。在另一個實 施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種被配制成在大約相同的時間延長釋放的活性 成分。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種活性成分，該活性成分被配 制成兩種延長釋放組分，每一種延長釋放組分提供一個不同的延長釋放曲線。例如，第一延 長釋放組分在第一釋放速率下釋放第一活性成分，而第二延長釋放組分在第二釋放速率下 釋放第二活性成分。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種均被配制為 延遲釋放的活性成分。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種被配制為 延遲釋放的活性成分。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種被配制成 兩種延遲釋放組分的活性成分，每一種延遲釋放組分提供一個不同的延遲釋放曲線。例如， 第一延遲釋放組分在第一時間點釋放第一活性成分，而第二延遲釋放組分在第二時間點釋 放第二活性成分。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種活性成分，其中 的一種或多種被配制成立即釋放，而其余的被配制成延長釋放。在另一個實施方式中，所述 藥物組合物包含兩種或更多種活性成分，其中一部分被配制成立即釋放，而剩余部分被配 制成延長釋放。
[0149] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑，和一種或多種 α -阻滯劑、5 α -還原酶抑制劑、抗利尿劑，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種 α-阻滯劑被配制成延遲釋放，以及其中，所述抗利尿劑被配制成立即釋放。在其他的實施 方式中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含選自鎮(zhèn)痛劑、α -阻滯劑、5 α -還原酶抑制劑、抗毒蕈 堿齊U、抗利尿劑和解痙劑的附加劑，其中，所述附加劑被配制成延遲釋放。在一些實施方式 中，延遲釋放制劑延遲活性成分的釋放達(dá)1、2、3、4或5小時。
[0150] 在此使用的術(shù)語"立即釋放"參照不含有溶解速率控制材料的藥物制劑。在施用 立即釋放的制劑以后，活性劑的釋放基本沒有延遲。立即釋放的包衣可包括施用后立即溶 解從而釋放其中的藥物內(nèi)容物的合適的材料。立即釋放包衣材料的例子包括明膠，聚乙烯 醇聚乙二醇（PVA-PEG)共聚物（如ICOLUCOAT? )和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種其他 材料。
[0151] 立即釋放的組合物可包括在單一單位劑量中施用的給定的活性劑的總劑量的 100%?；蛘撸⒓瘁尫沤M分可以在聯(lián)合的釋放曲線制劑中作為一個組分而包含于其中，所 述聯(lián)合的釋放曲線制劑可以提供將要通過藥物制劑遞送的活性劑的總劑量的約1%至約 60%。例如，立即釋放組分可以提供將要通過制劑遞送的活性劑的總劑量的約5% -60%、 約10 %至約60 %、約10 %至約50 %、約10 %至約40 %、約10 %至約30 %、約10 %至約 20%、約20%至約60%、約20%至約50%、約20%至約30%、約30%至約60%、約30%至 約50%、約40%至約60%、約40%至約50%、約45%至約60%或約45%至約50%。在另外 一些實施方式中，立即釋放組分提供將要通過制劑遞送的活性劑的總劑量的約2、4、5、10、 15、20、25、30、35、40、45、50、55 或 60%。
[0152] 在一些實施方式中，立即釋放或延遲釋放制劑包括活性核，所述活性核由一種或 多種惰性粒子組成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有藥物（例如，以含藥物的成膜組 合物的形式（使用例如流化床技術(shù)或本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的其他方法））的珠、丸劑、藥 丸、顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形式。所述惰性粒子可以是不同 大小的，只要其足夠大而保持不易溶解即可。或者，所述活性核可以通過含有藥物成分的聚 合物組合物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來制備。
[0153] 在所述核中的藥物量將取決于所需要的劑量，且通常從約5至90wt%變化。通常， 基于包衣粒子的重量，根據(jù)所需的延滯時間和釋放曲線的類型和/或所選擇的聚合物和包 衣溶劑，在活性核上的聚合物包衣將為約1至50%。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠選擇合適量 的在核上包被或引入核的藥物以實現(xiàn)所需的劑量。在一個實施方式中，無活性的核心可以 是糖球或緩沖晶體或封裝緩沖晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等，它們改變藥物 的微環(huán)境以促進(jìn)其釋放。
[0154] 在一些實施方式中，延遲釋放制劑是通過以不溶于水的聚合物和腸溶聚合物的混 合物包覆水溶性/可分散的含藥物的顆粒（如珠）而形成，其中，不溶于水的聚合物和腸溶 聚合物可以4 : 1至I : 1的重量比存在，且基于包覆的珠的總重量，包衣的總重量為10至 60wt%。藥物分層的珠可非必須地包括控制內(nèi)溶出率的乙基纖維素膜。優(yōu)化外層的組合物， 以及聚合物膜的內(nèi)層和外層的單獨的重量，以對于給定的活性實現(xiàn)理想的晝夜節(jié)律釋放曲 線，這基于體外/體內(nèi)的相關(guān)性而預(yù)計得到。
[0155] 在另一些實施方式中，所述制劑包含含有立即釋放藥物的顆粒（沒有控制溶出速 率的聚合物膜）和延遲釋放的珠（其顯示出，例如在口服施藥以后2至4小時的延滯時間） 的混合物，從而提供雙脈沖釋放曲線。在另一些實施方式中，所述制劑包括兩種類型的延遲 釋放珠的混合物：顯示出1至3小時延滯時間的第一種類型和顯示出4至6小時延滯時間 的第二種類型。
[0156] 優(yōu)選地，制劑被設(shè)計為具有這樣的釋放曲線：能夠限制其對安靜睡眠的干擾，其 中，所述制劑在個體通常被排尿沖動喚醒時釋放藥物。例如，考慮到通常在晚上11點開始 睡眠且通常在凌晨12:30、凌晨3:00和清晨6:00被喚醒排尿的個體。延遲的延長釋放載 體能夠在晚上10點服用，并在凌晨12點開始遞送藥物并在5-8小時的時段內(nèi)逐漸地釋放 藥物，藉此推遲或消除排尿需求。在另外一些實施方式中，制劑被設(shè)計為具有這樣的釋放曲 線：藥物的一部分（例如，20-60% )在施用后立即或2小時之內(nèi)釋放，剩余部分的在延長的 時段內(nèi)釋放。所述藥物組合物可以日常施用或根據(jù)需要施用。在某些實施方式中，所述藥 物組合物被睡前施用于受試者。在一些實施方式中，所述藥物組合物在睡前立即施用。在一 些實施方式中，所述藥物組合物在睡前大約兩小時之內(nèi)，優(yōu)選睡前大約一小時之內(nèi)施用。在 另一個實施方式中，所述藥物組合物在睡前大約兩小時施用。在一個進(jìn)一步的實施方式中， 所述藥物組合物在睡前至少兩小時施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在睡前大 約一小時施用。在一個進(jìn)一步的實施方式中，所述藥物組合物在睡前至少一小時施用。在 一個更進(jìn)一步的實施方式中，所述藥物組合物在睡前少于一小時施用。在另一個更進(jìn)一步 的實施方式中，所述藥物組合物在睡前立即施用。優(yōu)選地，所述藥物組合物口服施用。合適 的口服施用組合物包括，但不限于：片劑、包衣片劑、錠劑、膠囊、粉劑、顆粒和可溶片劑，以 及液體形式（例如，混懸劑、分散劑或溶液劑）。
[0157] 在立即釋放組分或延長釋放組分中的活性劑的合適的劑量（"治療有效量")，將取 決于例如病情的嚴(yán)重程度和進(jìn)程，施藥方式、特別制劑的生物利用度、病人的年齡和體重、 病人的臨床病史和對活性劑的反應(yīng)、醫(yī)囑，等等。
[0158] 通常建議，無論一次或多次施用，立即釋放組分、延長釋放組分或延遲-延長-釋 放組分中的活性劑的治療有效量在約100 μ g/kg體重/日至約100mg/kg體重/日的范圍 內(nèi)施用。在一些實施方式中，以單劑或多劑每日施用的各活性劑的范圍在約100 μ g/kg體 重/日至約50mg/kg體重/日、100 μ g/kg體重/日至約10mg/kg體重/日、100 μ g/kg體 重/日至約lmg/kg體重/日、100 μ g/kg體重/日至約10mg/kg體重/日、500 μ g/kg體重 /日至約l〇〇mg/kg體重/日、500 μ g/kg體重/日至約50mg/kg體重/日、500 μ g/kg體重 /日至約5mg/kg體重/日、lmg/kg體重/日至約100mg/kg體重/日、lmg/kg體重/日至約 50mg/kg體重/日、lmg/kg體重/日至約10mg/kg體重/日、5mg/kg體重/日至約IOOmg/ kg體重/日、5mg/kg體重/日至約50mg/kg體重/日、10mg/kg體重/日至約100mg/kg體 重/日和10mg/kg體重/日至約50mg/kg體重/日。
[0159] 此處所述的活性劑可被包含在日常單劑或多劑口服施用的立即釋放組分或延長 釋放組分、延遲-延長釋放組分或其聯(lián)合中，該單劑或多劑的范圍在Img至2000mg, 5mg 至 2000mg, IOmg 至 2000mg, 50mg 至 2000mg, IOOmg 至 2000mg, 200mg 至 2000mg, 500mg 至 2000mg, 5mg 至 1800mg, IOmg 至 1600mg, 50mg 至 1600mg, IOOmg 至 1500mg, 150mg 至 1200mg, 200mg 至 IOOOmg, 300mg 至 800mg, 325mg 至 500mg, Img 至 IOOOmg, Img 至 500mg, Img 至 200mg, 5mg 至 IOOOmg, 5mg 至 500mg, 5mg 至 200mg, IOmg 至 IOOOmg, IOmg 至 500mg, IOmg 至 200mg, 50mg 至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, 50mg 至 200mg, 250mg 至 IOOOmg, 250mg 至 500mg, 500mg至IOOOmg, 500mg至2000mg。正如所料，所述劑量將取決于患者的病情、尺寸、 年齡和病情。
[0160] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含單一鎮(zhèn)痛劑，和一種或多種α -阻滯劑 或一種或多種5α_還原酶抑制劑。在一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是阿司匹林。在另 一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是布洛芬。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是萘普 生或萘普生鈉。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是吲哚美辛。在另一個實施方式中， 所述單一鎮(zhèn)痛劑是萘丁美酮。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是對乙酰氨基酚。在另 一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是對乙酰氨基酚以及所述一種或多種α -阻滯劑包含坦 洛新。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是對乙酰氨基酚以及所述一種或多種5α-還 原酶抑制劑包含非那雄胺。
[0161] 在一些實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑以每日Img至2000mg, 5mg至2000mg, 20mg 至 2000mg, 5mg 至 IOOOmg, 20mg 至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, IOOmg 至 500mg, 250mg 至 500mg, 250mg至IOOOmg或500mg至IOOOmg的劑量給予。在某些實施方式中，所述藥物組 合物包含作為單一鎮(zhèn)痛劑的乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮或 對乙酰氨基酚，并且所述鎮(zhèn)痛劑以5mg至2000mg, 20mg至2000mg, 5mg至IOOOmg, 20mg至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, IOOmg 至 500mg, 250mg 至 500mg, 250mg 至 IOOOmg 或 500mg 至 IOOOmg 的每日劑量范圍口服施用。在一些實施方式中，以Img至2000mg, 5mg至2000mg, 20mg 至 2000mg, 5mg 至 IOOOmg, 20mg 至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, IOOmg 至 500mg, 250mg 至 500mg, 250mg至IOOOmg或500mg至IOOOmg的每日劑量給予第二鎮(zhèn)痛劑。
[0162] 在另一些實施方式中，所述藥物組合物包括一對鎮(zhèn)痛劑和一種或多種α-阻滯 齊IJ。這種配對的鎮(zhèn)痛劑的例子包括，但不限于，乙酰水楊酸和布洛芬、乙酰水楊酸和萘普 生鈉、乙酰水楊酸和萘丁美酮、乙酰水楊酸和對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸和吲哚美辛、布洛 芬和萘普生鈉、布洛芬和萘丁美酮、布洛芬和對乙酰氨基酚、布洛芬和吲哚美辛、萘普生、 萘普生鈉和萘丁美酮、萘普生鈉和對乙酰氨基酚、萘普生鈉和吲哚美辛、萘丁美酮和對乙 酰氨基酚、萘丁美酮和吲哚美辛、以及對乙酰氨基酚和吲哚美辛。所述配對的鎮(zhèn)痛劑以 0. I : 1至10 : 1、0. 2 : 1至5 : 1或0. 3 : 1至3 : 1的重量比混合，組合劑量范圍 在 5mg 至 2000mg, 20mg 至 2000mg, IOOmg 至 2000mg, 200mg 至 2000mg, 500mg 至 2000mg, 5mg 至 1500mg, 20mg 至 1500mg, IOOmg 至 1500mg, 200mg 至 1500mg, 500mg 至 1500mg, 5mg 至 IOOOmg, 20mg 至 IOOOmg, IOOmg 至 IOOOmg, 250mg 至 500mg, 250mg 至 IOOOmg, 250mg 至 1500mg, 500mg 至 IOOOmg, 500mg 至 1500mg, IOOOmg 至 1500mg,和 IOOOmg 至 2000mg。在一 個實施方式中，所述配對的鎮(zhèn)痛劑以I : I的重量比混合。
[0163] 在另一些實施方式中，本申請的所述藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種抗毒蕈 堿劑。所述抗毒蕈堿劑的例子包括，但不限于奧昔布寧、索非那新、達(dá)非那新、非索羅定、 托特羅定、曲司氯銨和阿托品?？苟巨A劑的日常劑量范圍在〇. Olmg至lOOmg，0. Img至 IOOmg, Img 至 IOOmg, IOmg 至 IOOmg, 0· Olmg 至 25mg, 0· Img 至 25mg, Img 至 25mg, IOmg 至 25mg, 0· Olmg 至 IOmg, 0· Img 至 IOmg, Img 至 IOmg, IOmg 至 IOmg 和 IOmg 至 25mg。
[0164] 在某些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種α -阻滯劑、選自乙酰水楊 酸、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、萘丁美酮、對乙酰氨基酚和吲哚美辛的鎮(zhèn)痛劑，以及選自奧 昔布寧、索非那新、達(dá)非那新和阿托品的抗毒蕈堿劑。
[0165] 本申請的另一方面涉及通過向需要其的人施用以立即釋放制劑配制的藥物組 合物從而緩解尿頻的方法。所述藥物組合物包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種選自 5α_還原酶抑制劑、α-阻滯劑、抗毒蕈堿劑、抗利尿劑和解痙劑的附加活性成分。所述藥 物組合物可被配制為片劑、膠囊劑、錠劑、粉劑、顆粒、液體、凝膠或乳液的形式。所述液體、 凝膠或乳液可由受試者以直接形式或者包含在膠囊中的形式攝入。
[0166] 在一些實施方式中，所述鎮(zhèn)痛劑選自以下物質(zhì)：水楊酸鹽、阿司匹林、水楊酸、水 楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦、柳氮磺吡啶、對氨基苯酚的衍生物、乙酰苯胺、對 乙酰氨基酚、非那西汀、滅酸酯、甲滅酸、甲氯滅酸酯、甲氯滅酸鈉、雜芳基乙酸衍生物、托美 丁、酮咯酸、雙氯芬酸、丙酸衍生物、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛 芬、奧沙普秦；烯醇酸、昔康（苯并噻嗪類）衍生物、吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、安吡昔 康、屈噁昔康、匹伏昔康、吡唑酮衍生物、保泰松、羥布宗、安替比林、氨基比林、安乃近、考昔 類藥物、塞來考昔、羅非考昔、萘丁美酮、阿扎丙宗、尼美舒利、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、 雙氟尼酸和異丁基苯基丙酸。所述抗毒蕈堿劑選自奧昔布寧、索非那新、達(dá)非那新和阿托 品。
[0167] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含單一鎮(zhèn)痛劑、單一 α -阻滯劑和單一抗 毒蕈堿劑。在一些實施方式中，所述藥物組合物包含單一鎮(zhèn)痛劑、單一 5 α -還原酶抑制劑 和單一抗毒蕈堿劑。在一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是阿司匹林。在另一個實施方式 中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是布洛芬。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是萘普生或萘普生 鈉。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是吲哚美辛。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn) 痛劑是萘丁美酮。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是對乙酰氨基酚。在另一個實施 方式中，所述單一 α-阻滯劑是坦洛新。所述鎮(zhèn)痛劑、α-阻滯劑、5α_還原酶抑制劑和抗 毒蕈堿劑可以以上述范圍內(nèi)的劑量給藥。在一些實施方式中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含 抗利尿劑或解痙劑。
[0168] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種單獨或聯(lián)合的用量為 50-2000mg, 50-1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 5 0_300mg，50_250mg，50_200mg，50_150mg，50_100mg，100_2000mg，100_1500mg，100_1200mg， 100-1000mg，100_800mg，100_600mg，100_400mg，100_250mg，250_2000mg，250_1500mg，250-1200mg，250_1000mg，250_800mg，250_600mg，250_400mg，400_2000mg，400_1500mg，400-120 Omg，400_1000mg，400_800mg，400_600mg，600_2000mg，600_1500mg，600_1200mg，600_1000m g，600_800mg，800_2000mg，800_1500mg，800_1200mg，800_1000mg，1000_2000mg，1000-1500 mg，1000-1200mg，1200-2000mg，1200-1500mg 或 1500-2000mg 的鎮(zhèn)痛劑，其中，所述組合物 被配制成具有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑在5-24 小時、5-8、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)連續(xù)釋放。
[0169] 在一些實施方式中，所述組合物被配制成具有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋 放曲線中，活性成分的至少90%在5-24小時、5-8、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)連續(xù)釋 放。
[0170] 在一些實施方式中，所述組合物被配制成具有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋 放曲線中，活性成分在一個5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、22或24小時的時段內(nèi)連續(xù)釋放。
[0171] 在另外一些實施方式中，所述組合物被配制成具有一種釋放曲線的延長釋放，在 該釋放曲線中，活性成分在5-24小時、5-8、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)以穩(wěn)定的速率 釋放。在另外一些實施方式中，所述組合物被配制成具有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋 放曲線中，活性成分在5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、22或24小時的時段內(nèi)以穩(wěn)定的速率 釋放。此處使用的"在一個時段以穩(wěn)定的速率"定義為一種釋放曲線，在該釋放曲線中，在 給定時段的任意點的釋放速率在該給定時段的平均釋放速率的30% -300%內(nèi)。例如，如果 80mg阿司匹林在一個8小時時段內(nèi)以穩(wěn)定的速率釋方文，該時段內(nèi)的平均速率為10mg/hr，那 么在這個時段任意時間的實際釋放速率在3mg/hr到30mg/hr的范圍內(nèi)（即，8小時時段之 內(nèi)的lOmg/hr平均釋放速率的30 % -300 %內(nèi)）。
[0172] 在一些實施方式中，所述鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、吲哚美 辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚。所述藥物組合物被配制為提供鎮(zhèn)痛劑的小量穩(wěn)定釋放，從而 維持血液中有效藥物濃度，使得相比于立即釋放制劑，單次用藥中的藥物總量就減少了。其 他活性成分可在施用后立即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0173] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含50-400mg，50-250mg，250-400mg或 400-600mg的被配制為具有一種釋放曲線的延長釋放的鎮(zhèn)痛劑，在該釋放曲線中，至少 90%的鎮(zhèn)痛劑在5-8、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。其他 活性成分可在施用后立即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0174] 在一個特定的實施方式中，所述藥物組合物包含50_250mg的被配制為具有一種 釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，至少90%的對乙酰氨基酚在5-8、 8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。其他活性成分可在施用后立 即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0175] 在另外一個特定的實施方式中，所述藥物組合物包含250_400mg的被配制為具有 一種釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，90%的對乙酰氨基酚在5-8、 8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。其他活性成分可在施用后立 即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0176] 在另外一個特定的實施方式中，所述藥物組合物包含400_600mg的被配制為具有 一種釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，90%的對乙酰氨基酚在5-8、 8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。其他活性成分可在施用后立 即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0177] 在另外一個特定的實施方式中，所述藥物組合物包含600_800mg的被配制為具有 一種釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，90%的對乙酰氨基酚在5-8、 8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)連續(xù)地或以一個穩(wěn)定的速率釋放。其他活性成分可在施用 后立即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0178] 在另外一個特定的實施方式中，所述藥物組合物包含800_1000mg的被配制為具 有一種釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，至少90%的對乙酰氨基酚 在5-8、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。其他活性成分可在 施用后立即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0179] 在另外的一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種單獨或聯(lián)合的用量為 50-2000mg, 50-1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 5 0_300mg，50_250mg，50_200mg，100_2000mg，100_1500mg，100_1200mg，100-1000mg，100-800 mg，100_600mg，100_500mg，100_400mg，100_300mg，100_200mg，200_2000mg，200_1500mg，20 0_1200mg，200_1000mg，200_800mg，200_600mg，200_400mg，400_2000mg，400_1500mg，400-1 200mg，400_1000mg，400_800mg，400_600mg，600_2000mg，600_1500mg，600_1200mg，600-100 Omg，600_800mg，800_2000mg，800_1500mg，800_1200mg，800_1000mg，1000_2000mg，1000-15 OOmg，1000-1200mg，1200-2000mg，1200-1500mg 或 1500-2000mg 的鎮(zhèn)痛劑，其中，所述鎮(zhèn)痛 劑被配制成以一種兩段釋放曲線為特點的延長釋放，在該釋放曲線中，鎮(zhèn)痛劑的20-50%在 施用2小時內(nèi)釋放，而剩余部分在5-24小時的時段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。其他活 性成分可在施用后立即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0180] 在另外的一個實施方式中，所述鎮(zhèn)痛劑被配制成具有一種兩段釋放曲線的延長釋 放，在該釋放曲線中，鎮(zhèn)痛劑的20、30、40或50%在施用2小時內(nèi)釋放，而剩余部分在5-8、 8-16或16-24小時的時段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。在一個實施方式中，所述鎮(zhèn)痛劑 選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚。在另外的 一個實施方式中，所述鎮(zhèn)痛劑為對乙酰氨基酚。在一些實施方式中，所述藥物組合物進(jìn)一步 包含抗毒蕈堿劑、抗利尿劑或解痙劑。其他活性成分可在施用后立即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0181] 在另外的一個實施方式中，所述藥物組合物包含50_400mg的被配制為具有一種 兩段釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，對乙酰氨基酚的20、30、40或 50%在施用2小時內(nèi)釋放，而剩余部分在5-8、8-16或16-24小時的時段連續(xù)地或以穩(wěn)定的 速率釋放。其他活性成分可在施用后立即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0182] 在另外的一個實施方式中，所述藥物組合物包含100_300mg的被配制為具有一種 兩段釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，對乙酰氨基酚的20、30、40或 50%在施用2小時內(nèi)釋放，而剩余部分在5-8、8-16或16-24小時的時段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定 的速率釋放。其他活性成分可在施用后立即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0183] 在另外的一個實施方式中，所述藥物組合物包含400_600mg的被配制為具有一種 兩段釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，對乙酰氨基酚的20、30、40或 50%在施用2小時內(nèi)釋放，而剩余部分在5-8、8-16或16-24小時的時段連續(xù)地或以穩(wěn)定的 速率釋放。其他活性成分可在施用后立即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0184] 在另外的一個實施方式中，所述藥物組合物包含600_800mg的被配制為具有一種 兩段釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，對乙酰氨基酚的20、30、40或 50%在施用2小時內(nèi)釋放，而剩余部分在5-8、8-16或16-24小時的時段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定 的速率釋放。其他活性成分可在施用后立即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0185] 在另外的一個實施方式中，所述藥物組合物包含800_1000mg的被配制為具有一 種兩段釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，對乙酰氨基酚的20、30、40 或50%在施用2小時內(nèi)釋放，而剩余部分在5-8、8-16或16-24小時的時段連續(xù)地或以穩(wěn)定 的速率釋放。其他活性成分可在施用后立即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0186] 在另外的一個實施方式中，所述藥物組合物包含1000_1200mg的被配制為具有一 種兩段釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，對乙酰氨基酚的20、30、40 或50%在施用2小時內(nèi)釋放，而剩余部分在5-8、8-16或16-24小時的時段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn) 定的速率釋放。其他活性成分可在施用后立即釋放或隨鎮(zhèn)痛劑釋放。
[0187] 本申請的另一方面涉及一種通過向需要其的受試者施用（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑、 (2) α -阻滯劑或5 α -還原酶抑制劑或兩者的結(jié)合，和（3) -種或多種抗利尿劑而治療夜尿 癥的方法。在某些實施方式中，所述抗利尿劑用于：（1)增加血管加壓素分泌；（2)增加血管 加壓素受體激活；(3)減少心房利鈉肽（ANP)或C型利鈉肽（CNP)的分泌；或（4)減少ANP 和/或CNP受體激活。
[0188] 抗利尿劑的例子包括，但不限于，抗利尿激素（ADH)、血管緊張素 II、醛固酮、血管 加壓素、血管加壓素類似物（例如，去氨加壓素精氨加壓素、賴氨加壓素、苯賴加壓素、鳥氨 加壓素、特利加壓素）；血管加壓素受體激動劑、心房利鈉肽（ANP)和C型利鈉肽（CNP)受 體（即 NPR1、NPR2、NPR3)拮抗劑（例如，HS-142-1、靛紅、[Asu7, 23' ]b_ANP-(7_28)]、安 南汀、來自天藍(lán)色鏈霉菌（Streptomyces coerulescens)的環(huán)肽，以及3G12單克隆抗體）； 促生長素抑制素2型受體拮抗劑（如，促生長素抑制素），及其藥學(xué)上可接受的衍生物、類似 物、鹽、水合物和溶劑合物。
[0189] 在某一實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑、α -阻滯劑和/或5 α -還原酶抑制劑 被配制成延長釋放，而所述一種或多種抗利尿劑被配制成立即釋放。在另外一些實施方式 中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑、α -阻滯劑和/或5 α -還原酶抑制劑被配制成延遲釋放，而所 述抗利尿劑被配制成立即釋放。在一些實施方式中，延遲釋放制劑延遲所述活性成分（例 如，所述鎮(zhèn)痛劑、抗毒蕈堿劑、抗利尿劑和解痙劑）的釋放達(dá)1、2、3、4或5小時。
[0190] 本申請的另一個方面涉及一種通過向需要其的人施用包含利尿劑的第一藥物組 合物，然后施用包含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑和（2) -種或多種α-阻滯劑、一種或多種 5 α -還原酶抑制劑或兩者的結(jié)合的第二藥物組合物來緩解尿頻的方法。第一藥物組合物的 劑量和配方設(shè)置為在施用6小時以內(nèi)具有利尿效果，且其在睡前至少8或7小時施用。所 述第二藥物組合物在睡前2小時內(nèi)施用。所述第一藥物組合物配制為立即釋放，且所述第 二藥物組合物配制為延長釋放，或者延遲的延長釋放。
[0191] 利尿劑的例子包括但不限于，酸化鹽，如CaC12和NH4C1 ;精氨酸加壓素受體2拮 抗劑，如兩性霉素 B和枸椽酸鋰；促水排泄藥，如黃花（Goldenrod)和杜松（Junipe) ;Na-H 交換劑拮抗劑，如多巴胺；碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺和多佐胺；髓袢利尿劑，如布美他 尼、依他尼酸、呋塞米和托塞米；滲壓性利尿劑，如葡萄糖和甘露醇；保鉀利尿劑，如阿米洛 利、螺旋內(nèi)酯固醇、氨苯蝶啶、烯睪丙酸鉀；噻嗪類，如芐氟噻嗪和氫氯噻嗪；以及黃嘌呤， 如咖啡因、茶堿和可可堿。
[0192] 在一些實施方式中，所述第二藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種抗毒蕈堿劑。所 述抗毒蕈堿劑的例子包括，但不限于奧昔布寧、索非那新、達(dá)非那新、非索羅定、托特羅定、 曲司氯銨和阿托品。所述第二藥物組合物可以配制為立即釋放制劑或延遲釋放制劑或延長 釋放制劑。在其他的一些實施方式中，所述第二藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種抗利尿 齊IJ。在其他的一些實施方式中，所述第二藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種解痙劑。本申請 的另一方面涉及一種通過向需要其的受試者可選擇地施用兩種或更多種鎮(zhèn)痛劑來防止發(fā) 生耐藥性以緩解尿頻的方法。在一個實施方式中，該方法包括施用針對第一時段的第一鎮(zhèn) 痛劑，然后施用針對第二時段的第二鎮(zhèn)痛劑。在另一個實施方式中，該方法進(jìn)一步包括施用 針對第三時段的第三鎮(zhèn)痛劑。所述第一、第二和第三鎮(zhèn)痛劑彼此不同，且其中至少一種被配 制為延長釋放或延遲的延長釋放。在一個實施方式中，所述第一鎮(zhèn)痛劑是對乙酰氨基酚，所 述第二鎮(zhèn)痛劑是布洛芬且所述第三鎮(zhèn)痛劑是萘普生鈉。各個時段的長短可以根據(jù)受試者對 的各個鎮(zhèn)痛劑的反應(yīng)有所不同。在一些實施方式中，每個時段持續(xù)時間從三天至三周。在 另一個實施方式中，第一、第二和第三鎮(zhèn)痛劑都被配制為延長釋放或延遲的延長釋放。
[0193] 本申請的另一方面涉及一種包含多種活性成分和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組 合物，其中，所述多種活性成分的至少一種被配制為延長釋放或延遲的延長釋放。在一些實 施方式中，所述多種活性成分包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種抗利尿劑。在另一些實 施方式中，所述多種活性成分包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑、一種或多種 α _阻滯劑、一種或多種 5 α -還原酶抑制劑和一種或多種抗毒蕈堿劑。在另一些實施方式中，所述多種活性成分包 含一種或多種鎮(zhèn)痛劑、一種或多種α -阻滯劑、一種或多種抗利尿劑和一種或多種抗毒蕈 堿劑。在另一些實施方式中，所述藥物組合物包含兩種不同的選自乙酰水楊酸、布洛芬、萘 普生鈉、萘普生、萘丁美酮、對乙酰氨基酚和吲哚美辛的鎮(zhèn)痛劑。在另外一些實施方式中，所 述藥物組合物包含一種選自乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生鈉、萘丁美酮、對乙酰氨基酚和吲 哚美辛的鎮(zhèn)痛劑；一種或多種α -阻滯劑以及選自奧昔布寧、索非那新、達(dá)非那新和阿托品 的抗毒蕈堿劑。
[0194] 在另外一些實施方式中，本申請所述藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種解痙劑和 /或一種或多種抗利尿劑。解痙劑的例子包括，但不限于，卡立普多、苯（并）二氮卓類、 巴氯芬、環(huán)苯扎珠、美他沙酮、美索巴莫、可樂定、可樂定類似物和丹曲洛林。在一些實施方 式中，解痙劑以每日 Img 至 IOOOmg, Img 至 IOOmg, IOmg 至 IOOOmg, IOmg 至 IOOmg, 20mg 至 IOOOmg, 20mg 至 800mg, 20mg 至 500mg, 20mg 至 200mg, 50mg 至 IOOOmg, 50mg 至 800mg, 50mg 至 200mg, IOOmg 至 800mg, IOOmg 至 500mg, 200mg 至 800mg 和 200mg 至 500mg 的劑量使用。解痙 劑可以單獨或與藥物組合物中其他活性成分一起被配制成立即釋放、延長釋放、延遲-延 長釋放或其組合。
[0195] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種選自阿司匹林、布洛芬、萘普 生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚的總量為50_400mg每劑的鎮(zhèn)痛劑，一種 或多種α-阻滯劑以及一種或多種選自奧昔布寧、索非那新、達(dá)非那新和阿托品的總量為 l-25mg的抗毒蕈堿劑，其中，所述藥物組合物被配制成具有一種兩階段釋放曲線的延長釋 放，在該釋放曲線中，活性成分的20-60%在施用2小時內(nèi)被釋放，而活性成分的剩余部分 在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)地或者保持穩(wěn)定速率地釋 放。
[0196] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種選自阿司匹林、布洛芬、萘普 生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚的總量為50_400mg每劑的鎮(zhèn)痛劑，一種 或多種α-阻滯劑以及一種或多種抗利尿劑，所述抗利尿劑選自抗利尿激素（ADH)、血管緊 張素 II、醛固酮、血管加壓素、血管加壓素類似物（例如，去氨加壓素精氨加壓素、賴氨加壓 素、苯賴加壓素、鳥氨加壓素、特利加壓素）；血管加壓素受體激動劑、心房利鈉肽（ANP)和 C 型利鈉肽（CNP)受體（即 NPR1、NPR2、NPR3)拮抗劑（例如，HS-142-1、靛紅、[Asu7,23,] b_ANP-(7_28)]、安南?。╝nantin)、來自天藍(lán)色鏈霉菌（Streptomyces coerulescens)的 環(huán)肽，以及3G12單克隆抗體）；促生長素抑制素2型受體拮抗劑（如，促生長素抑制素），及 其藥學(xué)上可接受的衍生物、類似物、鹽、水合物和溶劑合物，其中，所述藥物組合物被配制成 具有一種兩階段釋放曲線的延長釋放，在該釋放曲線中，活性成分的20-60%在施用2小時 內(nèi)被釋放，而剩余部分在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)地或 者保持穩(wěn)定速率地釋放。
[0197] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種選自阿司匹林、布洛芬、 萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚的用量為50-400mg每劑的鎮(zhèn)痛劑， (2) -種或多種α-阻滯劑，或一種或多種5α_還原酶抑制劑或其二者，和（3) -種或多 種選自卡立普多、苯（并）二氮卓類、巴氯芬、環(huán)苯扎珠、美他沙酮、美索巴莫、可樂定、可樂 定類似物和丹曲洛林的總量為50-500mg的解痙劑，其中，所述藥物組合物被配制成具有一 種兩階段釋放曲線的延長釋放，在該釋放曲線中，活性成分的20-60%在施用2小時內(nèi)被釋 放，而剩余部分在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)地或者保持 穩(wěn)定速率地釋放。
[0198] 在此使用的"藥學(xué)上可接受的載體"包括所有的和任意的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗 細(xì)菌和抗真菌劑、等滲和吸收延緩劑、甜味劑等。所述藥學(xué)上可接受的載體可由較寬范圍的 材料制備，所述材料包括，但不限于，調(diào)味劑、甜味劑和混雜材料，如為了制備特別的治療組 合物所需的緩沖劑和吸收劑。這種與藥學(xué)活性物質(zhì)一起使用的介質(zhì)和試劑的用途在本領(lǐng)域 中是公知的。除了與活性成分不相容的常規(guī)介質(zhì)或試劑以外，其他所包括的物質(zhì)在治療組 合物中的應(yīng)用都在考慮范圍內(nèi)。
[0199] 本發(fā)明將通過以下的非限制性實施例進(jìn)一步說明。在本申請中引用的所有參考文 件、專利和公開的專利申請的內(nèi)容都通過引用方式并入本申請。
[0200] 實施例1 :棑尿沖動的抑制
[0201] 招收男女都參加的20名志愿受試者，他們各自都經(jīng)歷了過早的排尿沖動或排尿 需求，這干擾了他們足以感到充分休息的一段時間的睡眠的能力。每個受試者在就寢前以 單劑量攝入400至SOOmg的布洛芬。至少有14個受試者報告說，因為沒有被頻繁的排尿沖 動喚醒，他們能夠更好地休息。
[0202] 有幾名受試者報告說，在夜間使用布洛芬?guī)讉€星期以后，不再能實現(xiàn)排尿沖動不 頻繁的裨益。然而，所有這些受試者都進(jìn)一步報告說，在放棄服用藥劑幾天以后，又獲得了 這樣的裨益。
[0203] 實施例2 :鎮(zhèn)痛劑、肉毒桿菌神經(jīng)毒素和抗毒薑堿劑對巨噬細(xì)朐對炎癥和非炎癥 件刺激的反應(yīng)的影響
[0204] 實駘設(shè)計
[0205] 本研究旨在確定鎮(zhèn)痛劑和抗毒蕈堿劑在控制對由C0X2和前列腺素（PGE、PGH等） 介導(dǎo)的炎癥和非炎癥性刺激的巨噬細(xì)胞反應(yīng)中的劑量和體外效力。它建立了對膀胱細(xì)胞中 炎癥和非炎癥性效應(yīng)物的基線（劑量和動力學(xué)）的反應(yīng)。簡言之，在不存在或存在各種效 應(yīng)物的情況下，使培養(yǎng)細(xì)胞暴露于鎮(zhèn)痛劑和/或抗毒蕈堿劑。
[0206] 所述效應(yīng)物包括：脂多糖（LPS)、發(fā)炎劑和Cox2誘導(dǎo)物，作為炎癥性刺激物；卡巴 膽堿或乙酰膽堿、平滑肌收縮刺激劑，作為非炎癥性刺激物；肉毒桿菌神經(jīng)毒素 A，一種已 知的乙酰膽堿釋放的抑制劑，作為陽性對照；花生四烯酸（AA)，伽瑪亞麻酸（DGLA)或二十 碳五烯酸（EPA)，作為前列腺素的前體，他們是在通過環(huán)氧合酶（C0X1和C0X-2)和終端前列 腺素合酶在細(xì)胞內(nèi)依次氧化AA、DGLA或EPA之后而產(chǎn)生的。
[0207] 所述鎮(zhèn)痛劑包括：水楊酸鹽，如阿司匹林、異丁基丙酸酚酸衍生物（布洛芬）如雅 維（Advil)、布洛芬制劑（Motrin)、磺胺二甲卩惡唑（Nuprin)和Medipren;萘普生鈉，如萘普 生鈉（Aleve)、萘普生制劑（Anaprox)、Antalgin、Feminax Ultra、萘普生（Flanax)、Inza、 Midol Extended 1^1丨6；1^、似1868；[11、似口08；[11、萘普生緩釋片劑（似口代1311)、似口1'0868；[(3、萘 普生（Naprosyn)、萘普生（Naprosyn)混懸液、EC-萘普生（EC-Naprosyn)、Narocin、萘普生 (Proxen)、Synflex和Xenobid ;醋酸衍生物，如卩引哚美辛（Indocin) ;1_萘乙酸衍生物，如 萘丁美酮或瑞力芬；N-乙酰基對氨基苯酚（APAP)衍生物，如對乙酰氨基酚或撲熱息痛（泰 諾林）和塞來考昔。
[0208] 所述抗毒蕈堿劑包括：奧昔布寧、索非那新、達(dá)非那新和阿托品。
[0209] 使巨噬細(xì)胞受到以下物質(zhì)的短期（1-2小時）或長期（24-48小時）刺激：
[0210] (1)不同劑量的每種單獨的鎮(zhèn)痛劑。
[0211] (2)在LPS存在的情況下不同劑量的每種鎮(zhèn)痛劑。
[0212] (3)在卡巴膽堿或乙酰膽堿存在的情況下不同劑量的每種鎮(zhèn)痛劑。
[0213] (4)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的每種鎮(zhèn)痛劑。
[0214] (5)不同劑量的單獨的肉毒桿菌神經(jīng)毒素 A。
[0215] (6)在LPS存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經(jīng)毒素 A。
[0216] (7)在卡巴膽堿或乙酰膽堿存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經(jīng)毒素 A。
[0217] (8)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經(jīng)毒素 A。
[0218] (9)不同劑量的單獨的每種抗毒蕈堿劑。
[0219] (10)在LPS存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈堿劑。
[0220] (11)在卡巴膽堿或乙酰膽堿存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈堿劑。
[0221] (12)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈堿劑。
[0222] 然后分析細(xì)胞的PGH2、PGE、PGE2、前列腺環(huán)素、血栓烷、IL-I β、IL-6、TNF- α的釋 放，C0X2 活性，cAMP 和 cGMP 的產(chǎn)生，IL-I β、IL-6、TNF- α 和 C0X2mRNA 的產(chǎn)生，以及 CD80、 ⑶86和MHC II類分子的表面表達(dá)。
[0223] 材料和方法
[0224] 巨噬細(xì)胞
[0225] 在此研究中使用鼠科RAW264. 7或J774巨噬細(xì)胞（由ATCC獲得）。將細(xì)胞保持在 含有RPMI 1640的培養(yǎng)基中，并補充有10%胎牛血清（FBS)、15mM HEPES、2mM左旋谷酰胺、 100U/ml青霉素和100μ g/ml的鏈霉素。將細(xì)胞在37°C，5%的CO2氣氛下培養(yǎng)，且每星期 分離（傳代）一次。
[0226] 巨噬細(xì)胞以鎮(zhèn)痛劑的體外治療
[0227] 將RAW264. 7巨噬細(xì)胞以I. 5x10s個細(xì)胞/孔（在100 μ 1培養(yǎng)基中）的細(xì)胞密度 接種在96孔板中。將細(xì)胞用以下物質(zhì)處理：（1)不同濃度的鎮(zhèn)痛劑（對乙酰氨基酚、阿司匹 林、布洛芬或萘普生），（2)不同濃度的脂多糖（LPS)，它是對巨噬細(xì)胞的炎癥性刺激的效應(yīng) 物，⑶不同濃度的卡巴膽堿或乙酰膽堿，它們是非炎癥性刺激的效應(yīng)物，⑷鎮(zhèn)痛劑和LPS 或（5)鎮(zhèn)痛劑和卡巴膽堿或乙酰膽堿。簡言之，將鎮(zhèn)痛劑溶解在無 FBS的培養(yǎng)基中（即，補 充有15mM HEPES、2mM左旋谷酰胺、100U/ml青霉素和100 μ g/ml的鏈霉素的RPMI 1640)， 并通過用相同介質(zhì)的連續(xù)稀釋稀釋到所需濃度。對于在沒有LPS存在的情況下以鎮(zhèn)痛劑處 理的細(xì)胞，向每個孔中加入50 μ 1的鎮(zhèn)痛劑溶液和50 μ 1的無 FBS的培養(yǎng)基。對于在有LPS 存在的情況下以鎮(zhèn)痛劑處理的細(xì)胞，向每個孔中加入50 μ 1的鎮(zhèn)痛劑溶液和50 μ 1的在無 FBS的培養(yǎng)基中的LPS(來自鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium))。所有的條件重 復(fù)測試兩次。
[0228] 在培養(yǎng)24或48小時后，收集150 μ 1的培養(yǎng)上清液，在4°C，8, OOOrpm下旋轉(zhuǎn)2 分鐘以除去細(xì)胞和碎片，并在-70°C儲存以用于通過ELISA分析細(xì)胞因子的反應(yīng)。通過在 500 μ 1的磷酸鹽緩沖液（PBS)中離心（在4°C，1，500rpm下5分鐘）收集和洗滌細(xì)胞。然 后將一半的細(xì)胞在液氮中快速凍結(jié)，并在_70°C下儲存。將剩余的細(xì)胞用熒光單克隆抗體染 色并通過流式細(xì)胞計分析。
[0229] 輔刺激分子表達(dá)的流式細(xì)胞計分析
[0230] 對于流式細(xì)胞計分析，將巨噬細(xì)胞在100 μ 1的FACS緩沖液（具有2%的牛血清 白蛋白（BSA)和0. 01% NaN3的磷酸鹽緩沖液（PBS))中稀釋，并通過添加 FITC-結(jié)合的 抗CD40、PE-結(jié)合的抗CD80、PE-結(jié)合的抗-CD86抗體、抗MHC II類（I-Ad)PE(BD生物科 學(xué)）而在4°C下染色30分鐘。然后將細(xì)胞通過在300 μ 1的FACS緩沖液中離心（在4°C， 1，500rpm下5分鐘）清洗。在第二次洗滌后，細(xì)胞重新懸浮在200 μ 1的FACS緩沖液中，且 借助Accuri C6流式細(xì)胞計（BD生物科學(xué)）分析表達(dá)給定標(biāo)記（單陽性）或者標(biāo)記的組合 (雙陽性）的細(xì)胞的百分比。
[0231] 通過ELISA分析細(xì)胞因子的反應(yīng)
[0232] 對培養(yǎng)上清液進(jìn)行細(xì)胞因子特異性ELISA，以確定在用鎮(zhèn)痛劑、LPS單獨處理或者 LPS和鎮(zhèn)痛劑結(jié)合處理的巨噬細(xì)胞的培養(yǎng)物中的IL-I β，IL-6和TNF-α反應(yīng)。這些測定是 在用在0. IM的碳酸氫鈉緩沖液（ρΗ9. 5)中的100 μ 1的抗小鼠 IL-6、TNF- a mAbs (BD生物 科學(xué)）或 IL-I PmAb (R&D 系統(tǒng)）包被過夜的 Nunc MaxiSorp Immunoplates(Nunc)上進(jìn)行 的。在用PBS(每孔200μ 1)清洗兩次以后，向每個孔（區(qū)）中添加200μ 1的PBS 3%BSA， 且在室溫下孵育板2小時。通過每孔添加200 μ 1，再次清洗板兩次，重復(fù)添加100 μ 1的細(xì) 胞因子標(biāo)準(zhǔn)品和連續(xù)稀釋的培養(yǎng)上清液，并將該板在4°C下孵育過夜。最后，將該板清洗兩 次，并用100 μ 1生物素化的抗鼠 IL_6、TNF a mAbs (BD生物科學(xué)）或IL-I MR&D系統(tǒng)）的二 抗，隨后用過氧化物酶標(biāo)記的羊抗生物素 mAMVector實驗室）孵育。通過添加2,2'-連 氮-雙（3-乙基芐基噻唑啉-6-磺酸）（ABTS)底物和H^(Sigma)而使比色反應(yīng)顯影，且吸 光度使用VietOljgi V多標(biāo)記微孔板檢測儀（PerkinElmer)在415nm處測量。
[0233] C0X2的活性測定和cAMP和cGMP的生成
[0234] 在培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中的C0X2的活性通過順序競爭ELISA(R&D系統(tǒng)）確定。cAMP 和cGMP的生成通過cAMP測定和cGMP測定來確定。這些測定在本領(lǐng)域中是通常進(jìn)行的。
[0235] MM.
[0236] 表1總結(jié)了由Raw 264巨噬細(xì)胞株進(jìn)行的實驗以及在鎮(zhèn)痛劑對輔刺激分子CD40 和⑶80的細(xì)胞表面表達(dá)的影響方面的主要發(fā)現(xiàn)。這些分子的表達(dá)是通過C0X2和炎癥信號 來刺激的，且因此評估這些分子的表達(dá)以確定C0X2的抑制的功能后果。
[0237] 如表2所示，除了最高劑量（即，5xl06nM)(其表現(xiàn)出增強，而不是抑制輔刺激分子 的表達(dá)）以外，對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生在所有的測試劑量（即，5xl0 5nM、 5義10411]\1、5110311]\1、5110 211]\1、5〇11]\1和511]\〇下抑制巨噬細(xì)胞的輔刺激分子0)40和0)80的基礎(chǔ) 表達(dá)。如圖IA和IB所示，鎮(zhèn)痛劑劑量在低至0.05nM( S卩，0.00005 μ M)時觀察到對⑶40和 ⑶50表達(dá)的這樣的抑制效果。這一發(fā)現(xiàn)支持了這樣的觀點：小劑量的鎮(zhèn)痛劑的控制釋放比 大劑量的急性遞送更優(yōu)選。實驗還表明，對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生對LPS 誘導(dǎo)的⑶40和⑶80的表達(dá)具有類似的抑制效果。
[0238] 表1.實驗總結(jié)
[0239]

【權(quán)利要求】
1. 一種緩解尿頻的方法，其包括： 向需要其的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含： 一種或多種鎮(zhèn)痛劑；和 一種或多種選自α -阻滯劑和5 α -還原酶抑制劑的附加活性成分。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和所述一種或多種附加 活性成分被配制成立即釋放。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和所述一種或多種附加 活性成分被配制成延遲釋放。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和所述一種或多種附加 活性成分被配制成延長釋放。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑以每劑50-400mg的量施 用，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和對乙酰氨基酚，以及其中，所述藥物組合物被配制成延長釋放，使得所述一種或多種 鎮(zhèn)痛劑和所述一種或多種附加活性成分在5-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)釋放。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含非那雄胺。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新和非 那雄胺。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑以每劑50-400mg的量施 用，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和對乙酰氨基酚，以及其中，所述藥物組合物被配制成以兩段釋放曲線為特點的延長 釋放，在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑的20-60%在施用2小時內(nèi)釋放，而所述一 種或多種鎮(zhèn)痛劑的剩余部分在5-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)釋放。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含非那雄胺。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新和非 那雄胺。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延長釋放，而 所述一種或多種附加活性成分被配制成立即釋放。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑以每劑50-400mg的量 施用，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、噴哚美辛、萘 丁美酮和對乙酰氨基酚，以及其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延長釋放，使得所述一 種或多種鎮(zhèn)痛劑在5-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)釋放。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含非那雄胺。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新和 非那雄胺。
18. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑以每劑50-400mg的量 施用，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、噴哚美辛、萘 丁美酮和對乙酰氨基酚，以及其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成以兩段釋放曲線為特 點的延長釋放，在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑的20-60%在施用2小時內(nèi)釋放， 而所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑的剩余部分在5-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)釋放。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含非那雄胺。
21. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新和 非那雄胺。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含抗毒蕈堿劑。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含抗利尿劑。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含解痙劑。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括在施用所述藥物組合物之前施用有效量 的利尿劑的步驟，其中，所述利尿劑在睡前7或8小時施用。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述受試者為哺乳動物。
27. -種緩解尿頻的藥物組合物，其包含： 一種或多種鎮(zhèn)痛劑； 一種或多種α -阻滯劑；和 藥學(xué)上可接受的載體， 其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延長釋放，以及其中，所述一種或多種α -阻滯 劑被配制成立即釋放。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其以每劑50-400mg的量包含一種或多種鎮(zhèn)痛 齊U，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和對乙酰氨基酚，以及其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延長釋放，使得所述一種 或多種鎮(zhèn)痛劑在5-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)釋放。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑包含對乙酰氨 基酚，以及其中，所述一種或多種α-阻滯劑包含坦洛新。
30. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其以每劑50-400mg的量包含一種或多種鎮(zhèn)痛 齊U，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和對乙酰氨基酚，以及其中，所述藥物組合物被配制成以兩段釋放曲線為特點的延長 釋放，在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑的20-60%在施用2小時內(nèi)釋放，而所述一 種或多種鎮(zhèn)痛劑的剩余部分在5-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)釋放。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑包含對乙酰氨 基酚，以及其中，所述一種或多種α-阻滯劑包含坦洛新。
32. -種緩解尿頻的藥物組合物，其包含： 一種或多種鎮(zhèn)痛劑； 一種或多種5 α -還原酶抑制劑；和 藥學(xué)上可接受的載體， 其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延長釋放，以及其中，所述一種或多種5α-還 原酶抑制劑被配制成立即釋放。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其以每劑50-400mg的量包含一種或多種鎮(zhèn)痛 齊IJ，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、π引哚美辛、萘丁 美酮和對乙酰氨基酚，以及其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延長釋放，使得所述一種 或多種鎮(zhèn)痛劑在5-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)釋放。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑包含對乙酰氨 基酚，以及其中，所述一種或多種5 α -還原酶抑制劑包括非那雄胺。
35. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其以每劑50-400mg的量包含一種或多種鎮(zhèn)痛 齊U，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和對乙酰氨基酚，以及所述藥物組合物被配制成以兩段釋放曲線為特點的延長釋放， 在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑的20-60%在施用2小時內(nèi)釋放，而所述一種或多 種鎮(zhèn)痛劑的剩余部分在5-24小時的時段內(nèi)被連續(xù)釋放。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑包含對乙酰氨 基酚，以及其中，所述一種或多種5 α -還原酶抑制劑包含非那雄胺。
【文檔編號】A61K31/19GK104321056SQ201380015025
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月19日
【發(fā)明者】大衛(wèi)·A·迪爾, 伊麗婭·A·沃爾夫松 申請人:韋爾斯利醫(yī)藥有限公司