組合療法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物組合，所述藥物組合包含MEK抑制劑化合物6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基乙氧基)-酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和IGFIR抑制劑抗體A；一種包含所述組合的藥物組合物；用于治療癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的所述組合；以及所述組合用于治療癌癥的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】組合療法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年3月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)61/613, 046和2013年2 月12日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)61/763, 767的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)均以引用的方式整體并 入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及一種藥物組合，所述藥物組合包含MEK抑制劑化合物6-(4-溴-2-氟 苯基氨基）-7_氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基乙氧基）-酰胺或其藥學(xué)上可 接受的鹽和IGFlR抑制劑抗體A;-種包含所述組合的藥物組合物；用于治療癌癥的方法， 所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的所述組合；以及所述組合用于治療癌癥 的用途。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] RAS/RAF/MEK/ERK途徑涉及在生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的增殖信號(hào)傳導(dǎo)中。所述途徑包括通 過(guò)RAS小胍三磷酸酶（GTP酶）激活的進(jìn)化上保守的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)，所述信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)進(jìn)而 激活RAF，所述RAF進(jìn)而磷酸化并且激活MEK，并且所述MEK進(jìn)而激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 (ERK)。ERK-介導(dǎo)的多種轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化調(diào)節(jié)幾種重要的細(xì)胞活動(dòng)，包括增殖、分化、迀 移、存活以及血管生成。
[0006] 通過(guò)RAS/RAF/MEK/ERK途徑的異常信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致不受約束的細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞轉(zhuǎn) 化并且是許多癌癥的特性特征。RAS途徑的不適當(dāng)激活可通過(guò)幾種不同的機(jī)制發(fā)生，所述 機(jī)制包括KRAS中的激活突變、NRAS中的激活突變以及絲氨酸/蘇氨酸BRAF。大約15% 的人癌癥攜帶激活RAS突變，包括結(jié)腸直腸癌（CRC) (40%KRAS突變）、胰腺癌（KRAS70% 至90 %突變）以及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC) (30%KRAS突變）。BRAF中的激活突變?cè)? %至 8 %的所有實(shí)體瘤和60 %的惡性黑色素瘤、8 %至15 %的CRC以及3 %的胰腺癌病例中發(fā)生。 BRAF和NRAS中的體細(xì)胞突變分別在50 %至60 %和15 %至20 %的皮膚黑色素瘤中發(fā)生。 一般來(lái)說(shuō)，KRAS、NRAS和BRAF的這類(lèi)激活突變被認(rèn)為是惡性腫瘤的關(guān)鍵啟動(dòng)子。
[0007] 此外，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（IGFlR)(-種跨膜酪氨酸激酶）廣泛表達(dá)于正 常組織上。所述受體通過(guò)天然配體IGFl與IGF2的結(jié)合激活并且導(dǎo)致PI3K/AKT和RAS/RAF/ MEK/ERK途徑的激活。通過(guò)磷脂酰肌醇3'激酶（PI3K)信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能，包括蛋 白質(zhì)合成和葡萄糖代謝、細(xì)胞存活和生長(zhǎng)、增殖、細(xì)胞復(fù)原和修復(fù)、細(xì)胞迀移以及血管生成。 在激活后，PI3K產(chǎn)生PIP3 ( -種脂質(zhì)"第二信使"），所述PIP3進(jìn)而激活A(yù)KT(PKB)( -種絲 氨酸/蘇氨酸激酶），所述AKT(PKB)可能是PI3K的最佳理解的下游效應(yīng)子。PI3K信號(hào)傳 導(dǎo)通過(guò)雙特異性蛋白磷酸酶/3-PI磷酸酶（即腫瘤抑制基因PTEN)的作用進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)。
[0008] 與增加的IGFlR信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的PI3K/AKT途徑的激活已知發(fā)生在各種癌癥類(lèi)型 中，如胰腺癌、結(jié)腸直腸癌和黑色素瘤。IGFlR經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)為由癌癥細(xì)胞系和人癌癥過(guò)量表 達(dá)，并且許多癌細(xì)胞系有絲分裂地響應(yīng)于IGF的生理濃度。然而，與其它受體酪氨酸激酶受 體相比，IGFlR過(guò)量表達(dá)似乎不與基因擴(kuò)增或基因突變相關(guān)。IGFlR被發(fā)現(xiàn)通過(guò)胰島素生長(zhǎng) 因子結(jié)合蛋白表達(dá)的損失在EGFR擴(kuò)增的腫瘤中建立對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)抑制劑的 抗性。
[0009] 許多癌癥，特別是攜帶EGFR擴(kuò)增、KRAS-突變或BRAF-突變的那些分別易于用表 皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)抑制劑、IGFlR抑制劑和/或BRAF-抑制劑進(jìn)行治療。然而，在許 多情況下，這些癌癥獲得對(duì)這些所選治療的抗性并且最終變得難以治療。
[0010] 盡管對(duì)與癌癥患者來(lái)說(shuō)有多種治療選擇，但仍需要有效和安全的治療劑并且需要 其在組合治療中的優(yōu)先使用。具體地說(shuō)，本領(lǐng)域需要治療癌癥的新穎方法，所述癌癥特別是 攜帶EGFR擴(kuò)增、EGFR激活突變、IGFlR激活特征（例如，IGFlR的過(guò)量表達(dá)、高IGF-I循環(huán) 水平或高IGFBPl水平）、KRAS突變的、NRAS-突變的或BRAF突變的癌癥的那些，尤其是當(dāng) 前療法抗性和/或難治的那些癌癥。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 本發(fā)明部分地涉及一種藥物組合，所述藥物組合包含（a)化合物6-(4-溴-2-氟 苯基氨基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基乙氧基）-酰胺（化合物A)或 其藥學(xué)上可接受的鹽，和（b)IGFlR抑制劑抗體A，所述抗體A包含本文SEQIDNO:l中列出 的重鏈氨基酸序列和SEQIDNO:2中列出的輕鏈氨基酸序列。
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種藥物組合，所述藥物組合包含化合物 6- (4-溴-2-氟苯基氨基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基乙氧基）-酰 胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和IGFlR抑制劑抗體A，所述藥物組合用于在治療有需要的受試 者中的癌癥中使用。本發(fā)明的組合可用于治療患有例如以下癌癥的受試者，所述癌癥具有 EGFR擴(kuò)增、EGFR激活突變、IGFlR激活特征（例如，IGFlR的過(guò)量表達(dá)、高IGF-I循環(huán)水平 或高IGFBPl水平）、KRAS突變、NRAS-突變以及BRAF突變。適合的癌癥包括但不限于，胰 腺癌，例如局部晚期胰腺癌和KRAS突變的胰腺癌。
[0014] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種藥物組合，所述藥物組合包含化合物 6- (4-溴-2-氟苯基氨基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基乙氧基）-酰胺 或其藥學(xué)上可接受的鹽和IGFlR抑制劑抗體A，所述藥物組合用于在治療有需要的受試者 中當(dāng)前可獲得的療法抗性或難治的癌癥中使用，所述癌癥例如EGFR抑制劑、IGFlR抑制劑 或BRAF抑制劑抗性或難治的EGFR擴(kuò)增的癌癥、KRAS突變的癌癥、NRAS-突變的癌癥以及 BRAF突變的癌癥。
[0015] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括6-(4-溴-2-氟苯基氨基）-7_氟-3-甲 基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基乙氧基）-酰胺（化合物A)或其藥學(xué)上可接受的鹽與 展示出協(xié)同作用的抗體A的組合。
[0016] 本發(fā)明提供一種治療受試者（例如，患者）中的癌癥的方法，所述方法通過(guò)向需要 這種治療的受試者施用治療有效量或劑量的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗體A的組 合。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療癌癥的方法，所述方法通過(guò)向需要這種 治療的受試者施用一定量的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗體A，所述抗體A對(duì)于所述 治療來(lái)說(shuō)是聯(lián)合治療有效的。
[0018] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物A和抗體A是呈單一制劑或單位劑型。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，化合物A和抗體A是呈分開(kāi)的制劑或單位劑型。
[0019] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物A和/或抗體A大致上同時(shí)施用。在另一個(gè)實(shí)施方 案中，化合物A和/或抗體A在不同時(shí)間施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物A在施用抗體 A之前施用至受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗體A在施用化合物A之前施用至受試者。
[0020] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物A以約15與約60mg之間、例如15與60mg之間的劑 量施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，單克隆抗體A以約9與約20mg/kg之間、例如9與20mg/kg 之間的劑量施用。
[0021] 本發(fā)明提供一種用于治療對(duì)用EGFR調(diào)節(jié)劑、IGFlR抑制劑或BRAF抑制劑的先前 治療抗性或難治的癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的化合物 A或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗體A。
[0022] 本發(fā)明進(jìn)一步提供一種用于通過(guò)施用治療有效量的化合物A或其藥學(xué)上可接受 的鹽來(lái)治療用IGFlR抑制劑抗體A的治療抗性或難治的癌癥的方法。
[0023] 本發(fā)明提供一種包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗體A的藥物組合用于制 造用以治療癌癥的藥物制劑或藥劑的用途。
[0024] 本發(fā)明進(jìn)一步提供包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗體A的藥物組合用于 制造用以治療癌癥的藥物制劑或藥劑的用途，所述癌癥為用EGFR調(diào)節(jié)劑、IGFlR抑制劑或 BRAF抑制劑的治療抗性或難治的癌癥。
[0025] 本發(fā)明進(jìn)一步提供化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療用IGFlR抑制劑抗體 A治療抗性或難治的癌癥的用途。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物或藥物制劑，所述藥物組合物或 藥物制劑包含（a)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽，和（b)抗體A，以及任選地一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體。
[0027] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于在治療癌癥中使用的藥物組合 物或藥物制劑，所述藥物組合物或藥物制劑包含（a)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽，和 (b)抗體A，以及任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
[0028] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及（a)包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥 物組合，和（b)以分開(kāi)的藥物組合物施用至有需要的受試者的包含抗體A的藥物組合物。
[0029] 附圖簡(jiǎn)述
[0030] 圖1描繪用于確定在不存在或存在lOOng/mlIGFl的情況下化合物A與抗體A的 組合對(duì)Miapaca-2和AsPC-I細(xì)胞增殖的作用的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
[0031] 發(fā)明詳述
[0032] 本發(fā)明涉及一種藥物組合，所述藥物組合包含化合物6-(4-溴-2-氟苯基氨 基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基乙氧基）-酰胺（化合物A)或其藥學(xué) 上可接受的鹽和IGFlR抑制劑抗體A。
[0033] 本文所用的某些術(shù)語(yǔ)在以下進(jìn)行描述。使用標(biāo)準(zhǔn)命名法描述本發(fā)明的化合物和抗 體。除非另外定義，否則本文所用的所有技術(shù)性和科學(xué)性術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域中的 技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。
[0034] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥物組合"是指呈一種劑量單位形式的固定組合、或非固定組合 或用于組合施用的部分的試劑盒，其中兩種或更多種治療劑可同時(shí)獨(dú)立地施用或在時(shí)間間 隔內(nèi)分開(kāi)施用，尤其是這些時(shí)間間隔允許組合伴侶顯示出合作、例如協(xié)同作用的情況下。
[0035] 術(shù)語(yǔ)"組合療法"是指施用兩種或更多種治療劑以治療本公開(kāi)中所描述的治療性 病狀或病癥。所述施用涵蓋以大致上同時(shí)的方式共同施用這些治療劑，如以具有固定比例 的活性成分的單個(gè)膠囊或以每種活性成分的多個(gè)或分離的容器（例如，膠囊和/或靜脈內(nèi) 制劑）。此外，所述施用還涵蓋在大約同時(shí)或在不同時(shí)間以順序方式使用每種類(lèi)型的治療 劑。在任一情況下，治療方案將在治療本文所描述的病狀或病癥中提供藥物組合的有益作 用。
[0036] 如本文所用的術(shù)語(yǔ)"MEK抑制劑"是指靶向、減少或抑制MEK絲氨酸激酶的至少一 種活性的化合物。示例性MEK抑制劑描述于國(guó)際PCT申請(qǐng)W02003/0077914中，所述申請(qǐng)?zhí)?此以引用的方式整體并入。
[0037] 如本文所用的術(shù)語(yǔ)"IGFlR抑制劑"是指靶向、減少或抑制胰島素生長(zhǎng)因子-1受體 的至少一種活性的化合物。示例性IGFlR抑制劑公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)7, 871，611中，所述專(zhuān) 利特此以引用的方式整體并入。
[0038] 如本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"是指在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)、適合用于與 溫血?jiǎng)游铮ɡ?，哺乳?dòng)物或人）的組織相接觸而無(wú)過(guò)度毒性、刺激過(guò)敏反應(yīng)和其它問(wèn)題并 發(fā)癥、與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱(chēng)的那些化合物、抗體、材料、組合物和/或劑型。
[0039] 如本文所用的術(shù)語(yǔ)"固定組合"、"固定劑量"和"單一劑型"是指配制用于向患者 遞送一定量的兩種治療劑的單一載體或媒介物或劑型，所述量對(duì)于治療癌癥來(lái)說(shuō)是聯(lián)合治 療有效的。單一媒介物被設(shè)計(jì)成遞送一定量的每種藥劑連同任何藥學(xué)上可接受的載體或賦 形劑。在一些實(shí)施方案中，媒介物是片劑、膠囊、丸劑或貼劑。在其它實(shí)施方案中，媒介物是 溶液或懸浮液。
[0040] 術(shù)語(yǔ)"非固定組合"或"部分的套件"意指活性成分例如化合物A和抗體A作為分 開(kāi)的實(shí)體同時(shí)、并發(fā)或順序地但無(wú)具體時(shí)間限制地施用至患者，其中這種施用在有需要的 溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)提供治療有效水平的兩種化合物。后者還應(yīng)用于雞尾酒療法，例如施用三種 或更多種活性成分。
[0041] 術(shù)語(yǔ)"單位劑量"在本文用于意指將兩種藥劑一起，以一種劑型，同時(shí)施用至待治 療的患者。在一些實(shí)施方案中，單位劑量是單一制劑。在某些實(shí)施方案中，單位劑量包括一 種或多種媒介物，以使得每種媒介物包括有效量的至少一種所述藥劑連同藥學(xué)上可接受的 載體和賦形劑。在一些實(shí)施方案中，單位劑量是同時(shí)施用至患者的一個(gè)或多個(gè)片劑、膠囊、 丸劑或貼劑。
[0042] "口服劑型"包括開(kāi)處方或意圖用于口服施用的單位劑型。
[0043] 術(shù)語(yǔ)"治療"在本文用于意指緩解、減少或減輕受試者中的疾病的至少一種癥狀。 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語(yǔ)"治療"還指代控制、延遲疾病的發(fā)作（即在疾病或疾病的癥狀的 臨床表現(xiàn)之前的時(shí)期）和/或降低發(fā)展或惡化疾病的癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。
[0044] 術(shù)語(yǔ)治療劑的組合的"有效量"或"治療有效量"是足以提供相對(duì)于用所述組合治 療的病癥的基線臨床上可觀察的病征和癥狀的可觀察的改善的量。
[0045] 如本文所用的術(shù)語(yǔ)"聯(lián)合治療有效的"或"聯(lián)合治療作用"意指治療劑可以它們 在待治療的溫血?jiǎng)游?、尤其是人中?yōu)選的這類(lèi)時(shí)間間隔中分開(kāi)給予（以時(shí)間順序交錯(cuò)的方 式，尤其是順序特異性方式）。仍顯示（優(yōu)選地協(xié)同）相互作用（聯(lián)合治療作用）。是否是 這種情況尤其可通過(guò)追蹤血液水平來(lái)確定，從而表明兩種化合物均至少在某一時(shí)間間隔過(guò) 程中存在于待治療的人的血液中。
[0046] 術(shù)語(yǔ)"受試者"意圖包括動(dòng)物。受試者的實(shí)例包括動(dòng)物，例如，人、狗、牛、馬、豬、綿 羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠以及轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，受試者是人，例如，患 有、有風(fēng)險(xiǎn)患有、或潛在能夠患有癌癥的人。
[0047] 除非另外指出，術(shù)語(yǔ)"包含"和"包括"在本文以其開(kāi)放式和非限制意義使用。
[0048] 在描述本發(fā)明的上下文中（尤其是在以下權(quán)利要求的上下文中）術(shù)語(yǔ)"一個(gè)/種 (a) "和"一個(gè)/種（an) "以及"所述"以及類(lèi)似的提及應(yīng)被解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)兩者，除 非在本文另外地指示或明顯地與上下文矛盾。在復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽等的情況下，這應(yīng) 被認(rèn)為還意指單一化合物、鹽等。
[0049] 術(shù)語(yǔ)"約"或"大約"通常意指給定的值或范圍的20%內(nèi)、更優(yōu)選10%內(nèi)、并且又 最優(yōu)選5%內(nèi)?；蛘?，特別是在生物系統(tǒng)中，術(shù)語(yǔ)"約"意指在給定值的約一個(gè)對(duì)數(shù)（即，一 個(gè)數(shù)量級(jí)）內(nèi)、優(yōu)選2的系數(shù)內(nèi)。
[0050] 本發(fā)明的藥物組合包含具有以下化學(xué)式（A)的MEK抑制劑化合物：
[0051]
【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合，其包含： a) 化合物6- (4-溴-2-氟苯基氨基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基 乙氧基）_酰胺（化合物A)或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 b) 抗體A。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合，其用于在治療有需要的受試者中的癌癥中使用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合，其中所述癌癥選自由以下各項(xiàng)組成的組：肺癌、 骨癌、CMML、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、子宮癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)癌 癥、卵巢癌、直腸癌、肛門(mén)區(qū)癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌、睪丸癌、婦 科腫瘤（例如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌）、何杰金氏病、 食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癥癌（例如，甲狀腺癌、甲狀旁腺癌或腎上腺癌）、軟組織肉瘤、 尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童期實(shí)體瘤、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、 腎或輸尿管癌（例如，腎細(xì)胞癌、腎盂癌）、腎上腺皮質(zhì)癌、AIDS-相關(guān)癌癥、兒童小腦星形細(xì) 胞瘤、兒童大腦星形細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞癌、肝外膽管癌、骨肉瘤/惡性纖維組織細(xì)胞瘤骨癌、 腦腫瘤（例如，腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦星形細(xì)胞瘤、大腦星形細(xì)胞瘤/惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管 膜瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤、視通路和下丘腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤）、支氣管腺 瘤/類(lèi)癌瘤、類(lèi)癌腫瘤、胃腸類(lèi)癌腫瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)、小腦形細(xì)胞瘤、大腦星形細(xì)胞 瘤/惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、宮頸癌、兒童癌癥、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、慢 性骨髓增生性病癥、室管膜瘤、尤因氏家族腫瘤、顱外生殖細(xì)胞腫瘤、性腺外生殖細(xì)胞腫瘤、 肝外膽管癌、眼內(nèi)黑色素瘤眼癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼癌、膽囊癌、胃腸類(lèi)癌腫瘤、生殖細(xì)胞腫 瘤（例如，顱外、性腺外和卵巢）、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤（例如成人、兒童腦干、兒 童大腦星形細(xì)胞瘤、兒童視通路和下丘腦）、毛細(xì)胞白血病、肝細(xì)胞癌、下咽癌、下丘腦和視 通路神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰島細(xì)胞癌（內(nèi)分泌胰腺）、卡波濟(jì)氏肉瘤、喉癌、白血?。ɡ纾毙猿?淋巴細(xì)胞性、急性髓性、慢性淋巴細(xì)胞性、慢性髓細(xì)胞性和毛細(xì)胞）、唇和□腔癌癥、非小細(xì) 胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤（例如，AIDS-相關(guān)、伯基特氏、皮膚T-細(xì)胞、非何杰金氏以及 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)）、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、骨/骨肉瘤的惡性纖維性組織細(xì)胞 瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、梅克爾細(xì)胞癌、間皮瘤、隱匿性原發(fā)性轉(zhuǎn)移性鱗狀頸癌、多發(fā)性?xún)?nèi)分泌 腺瘤形成綜合征、多發(fā)性骨髓瘤/漿細(xì)胞腫瘤、蕈樣真菌病、骨髓增生異常綜合征、骨髓增 生異常/骨髓增生性疾病、粒細(xì)胞性白血病、鼻腔和鼻旁竇癌癥、鼻咽癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、口 腔癌、口咽癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細(xì)胞腫瘤、卵巢低惡性潛能腫瘤、胰腺癌、胰島細(xì)胞胰 腺癌、甲狀旁腺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、松果體母細(xì)胞瘤、垂體腫瘤、胸膜肺母細(xì)胞瘤、輸尿管移行 性細(xì)胞癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、塞扎里綜合征、非黑色素瘤皮膚癌、梅 克爾細(xì)胞皮膚細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、睪丸癌、胸腺瘤、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤以及維爾姆斯氏腫 瘤。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合，其中所述癌癥選自由結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌 以及黑色素瘤組成的組。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合，其中所述癌癥為胰腺癌。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合，其中所述胰腺癌是局部晚期胰腺癌。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合，其中所述胰腺癌是KRAS-突變的胰腺癌。
8. -種治療有需要的受試者中的癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有 效量的所述化合物6- (4-溴-2-氟苯基氨基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥 基乙氧基）-酰胺（化合物A)或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗體A。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗體A是呈單一 制劑或單位劑型。
10. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗體A是呈分開(kāi) 的制劑或單位劑型。
11. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或抗體A大致 上同時(shí)施用。
12. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或抗體A在不 同時(shí)間施用。
13. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述癌癥是如權(quán)利要求3至7中所鑒別 的癌癥。
14. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述癌癥是用EGFR抑制劑、IGF1R抑制 劑或BRAF抑制劑的治療抗性或難治的。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合用于制造用以治療癌癥的藥物制劑或藥劑的用 途。
16. -種治療為用所述IGF1R抑制劑抗體A的治療抗性或難治的癌癥的方法，所 述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的所述化合物6-(4-溴-2-氟苯基氨 基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基乙氧基）-酰胺（化合物A)或其藥學(xué) 上可接受的鹽。
17. -種藥物組合物，其包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗體A，以及任選地一 種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
18. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中化合物A以約15與約60mg之間的劑量 施用。
19. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中化合物A以15與60mg之間的劑量施 用。
20. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中單克隆抗體A以約9與約20mg/kg之間 的劑量施用。
21. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中單克隆抗體A以9與20mg/kg之間的劑 量施用。
【文檔編號(hào)】A61K39/395GK104487089SQ201380015467
【公開(kāi)日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月20日
【發(fā)明者】X·黃, M·彼得斯, Z·A·曹, J·L·岡瑟特, D·D·E·常, P·貝爾特蘭 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司, 安姆根公司