用于治療癌癥的功能化的噻吩并吲哚衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的功能化的式(I)或(II)的噻吩并吲哚衍生物，其具有細胞毒性活性且適用于治療疾病例如癌癥和細胞增殖障礙。本發(fā)明還涉及這些功能化的噻吩并吲哚衍生物在制備綴合物中的用途。在式(I)或(II)中，R1和R2一起形成基團(D)或(G)，其中R5是氫或C1-C4烷基；R3和R4獨立地是氫、C1-C4烷基或C1-C4羥基烷基；n是0、1或2；各X獨立地是-O-、-S-或-NR4-；各Y獨立地是-CH＝或-N＝；R7和R8獨立地是氫、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、氰基、-NHCOOR3、-C(NH)NH2或-NR3R4，A是-O-、-NH-或-CO-；L不存在或是可有條件地裂解的結構部分；W不存在或是可自分解的結構部分，其包含1個或多個可自分解基團；Z不存在或是肽、非肽或者肽和非肽混合型連接基；RM不存在或是可反應性結構部分；R6是離去基團；A1不存在或是A，L1是氫或L。
【專利說明】用于治療癌癥的功能化的噻吩并吲哚衍生物

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的功能化的噻吩并吲哚衍生物、用于制備它們的方法，含有它們的 藥物組合物及其在治療某些哺乳動物腫瘤中的用途。本發(fā)明還涉及它們在制備綴合物中的 用途。

【背景技術】
[0002] 化療藥缺少選擇性是癌癥治療中的主要問題。
[0003] 抗癌治療主要基于細胞毒性藥物，其通過不同原理作用于快速增殖的細胞。細胞 毒性藥物通常通過直接或間接干擾DNA復制來抑制癌細胞的增殖。
[0004] 盡管這種治療在不同腫瘤類型中有效，但是它受困于某些限制：干擾細胞增殖實 際上也會影響頻繁增殖的正常細胞。這些包括骨髓、胃腸道和毛囊的細胞。在這些組織中 經常觀察到的劑量限制的副作用導致免疫抑制、胃腸道毒性和毛發(fā)喪失。因此，由于所述的 劑量限制的副作用，不可能達到能夠完全根除腫瘤的藥物濃度。
[0005] 除了缺少針對腫瘤細胞的選擇性，在某些情況下，細胞毒性藥物顯示出非最佳理 化性質并且缺少適宜的藥代動力學性質，這限制了它們在患者中的使用。
[0006] 細胞毒性藥物與分子的藥物綴合物能夠負載藥物，并因此改善腫瘤靶向或能夠改 變其藥代動力學性質，因此藥物綴合物是己經被采用以解決上述問題的策略之一。
[0007] 己報道，細胞毒性藥物與蛋白質、肽、適配體、聚合物或納米顆粒形成的綴合物的 不同實例允許更好的靶向遞送、改善溶解度和某些情況下的其它藥代動力學性質，例如增 加半衰期或藥物的局部濃度、和改善藥物表現。事實上，產生的綴合物在以下方面具有改善 的特性：溶解度、進入細胞的滲透性、體內治療窗、控制釋放、根據與細胞毒性藥物等綴合的 具體分子的性質而不同的到達靶標的能力。
[0008] 基于上述原因，開發(fā)適于與不同類型的分子綴合的功能化的細胞毒性藥物的需求 增加。
[0009] 在GB2344818中描述有作為細胞毒性藥物的噻吩并吲哚衍生物。


【發(fā)明內容】

[0010] 本發(fā)明的第一目的是提供功能化的噻吩并吲哚衍生物，其不具有細胞毒性活性， 適于被綴合。
[0011] 因此，本發(fā)明的第一目的是提供式（I)或式（II)的化合物或其藥學上可接受的 鹽，
[0012]

【權利要求】
1.式（I)或（II)的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中 札和R2 -起形成基團⑶或（G):
其中R5是氫、或者直鏈或支鏈Q-Q烷基； R3和R4各自獨立地是氫、直鏈或支鏈Ci-C；烷基、或者直鏈或支鏈Ci-C；羥基烷基； η是0、1或2 ; X各自獨立地是-〇-、-S-或-NR4-，其中R4是如上述定義的； Y各自獨立地是-CH =或-N =; r7和r8獨立地是氫、鹵素、羥基、直鏈或支鏈Ci-C；烷氧基、氰基、-nhcoor 3、-c(nh)nh2 或-nr3r4，其中r3和r4是如上述定義的； A 是-0-、-NH-或-C0-; L不存在或是可有條件地裂解的結構部分； W不存在或是可自分解的基團，其包含1個或多個可自分解基團； Z不存在或是肽、非肽或者肽和非肽混合型連接基； RM不存在或是可反應性結構部分； R6是尚去基團； Ai不存在或是A，其中A是如上述定義的； U是氫或L，其中L是如上述定義的； 條件是 1) 當U是氫時，則Ai是A ; 2) 當Aif存在時，則RM存在。
2.權利要求1的式⑴化合物，其中
札和R2 -起是（D) 1?5是甲基，
R3、R4、R7 和 R8 是氫!， η是0或1， X 是 _ΝΗ_， Υ 是-CH =， A 是-0-或-NH-;
L不存在或是 W不存在或是

3.權利要求1的式（II)化合物，其中
札和R2 -起是（D)
1?5是甲基， R6是氯， R3、R4、R7、R8 和 Q 是氧， η是0或1， X 是 _ΝΗ_， Υ 是-CH =， Ai 是 A，且 A 是-Ο-或; L不存在或是
W不存在或是
RM不存在或是
4.權利要求1的式（II)化合物，其中
札和R2 -起是（D)
1?5是甲基， R6是氯， R3、R4、R7、和 R8 是氧， η是0或1， X 是 _ΝΗ_， Υ 是-CH =， Ai是A，且A是-Ο-或-NH ; L不存在或是
U是L，其中L是如權利要求1中定義的； W不存在或是

5.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自： 4-甲基哌嗪-1-羧酸（8S)-8-(氯甲基）-6-[(5-{[(5-{[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二 氫-1H-吡咯-1-基）己酰基]氨基} -1H-吲哚-2-基）羰基]氨基} -1H-吲哚-2-基） 羰基]-1-甲基-7, 8-二氫-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基酯， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氫-1H-吡咯-1-基）己酰基]-L-纈氨酰-N-5-氨基甲 ?；?-(4-{[({2-[(2-{[(85)-8-(氯甲基）-1-甲基-4-{[(4-甲基哌嗪-1-基）羰基] 氧基}-7, 8-二氫-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-6-基]羰基}-1Η-吲哚-5-基）氨基甲酰 基]-1H-吲哚_5_基}氨基甲?；┭趸鵠甲基}苯基）-L-鳥氨酰胺， 4- [6- (2, 5-二氧代-2, 5-二氫-1H-吡咯-1-基）己?；鵠哌嗪-1-羧酸（8S) -8-(氯 甲基）-6-({5-[(1H-吲哚-2-基羰基）氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基）-1-甲基-7, 8-二 氫-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基酯， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氫-1H-吡咯-1-基）己酰基]-L-纈氨酰-N-5-氨基甲 ?；?N- {4-[ ({[4- ({[ (8S) -8-(氯甲基）-6- ({5-[ (1H-吲哚-2-基羰基）氨基]-1H-吲 哚-2-基}羰基）-1-甲基_7, 8-二氫-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基）哌 嗪_1_基]撰基}氧基）甲基]苯基} _L_鳥氨醜胺， 4-甲基哌嗪-1-羧酸（8R) -8-(氯甲基）-6- [ (5- {[ (5- {[6- (2, 5-二氧代-2, 5-二 氫-1H-吡咯-1-基）己酰基]氨基} -1H-吲哚-2-基）羰基]氨基} -1H-吲哚-2-基） 羰基]-1-甲基-7, 8-二氫-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基酯， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氫-1H-吡咯-1-基）己?；鵠-L-纈氨酰-N-5-氨基甲 ?；?-(4-{[({2-[(2-{[(81〇-8-(氯甲基）-1-甲基-4-{[(4-甲基哌嗪-1-基）羰基] 氧基}-7, 8-二氫-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-6-基]羰基}-1Η-吲哚-5-基）氨基甲酰 基]-1H-吲哚_5_基}氨基甲酰基）氧基]甲基}苯基）-L-鳥氨酰胺， 4- [6- (2, 5-二氧代-2, 5-二氫-1H-吡咯-1-基）己?；鵠哌嗪-1-羧酸（8R) -8-(氯 甲基）-6-({5-[(1H-吲哚-2-基羰基）氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基）-1-甲基-7, 8-二 氫-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基酯， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氫-1H-吡咯-1-基）己?；鵠-L-纈氨酰-N-5-氨基甲 ?；?N- {4-[ ({[4- ({[ (8R) -8-(氯甲基）-6- ({5-[ (1H-吲哚-2-基羰基）氨基]-1H-吲 哚-2-基}羰基）-1-甲基_7, 8-二氫-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基）哌 嗪_1_基]撰基}氧基）甲基]苯基} _L_鳥氨醜胺， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氫-1H-吡咯-1-基）己酰基]-L-苯丙氨?；?L-亮 氨酰-N-{2-[(2-{[(8S)-8-(氯甲基）-1-甲基-4-{[(4-甲基哌嗪-1-基）羰基]氧 基}-7, 8-二氫-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-6-基]羰基}-1H-吲哚-5-基）氨基甲酰 基]-1H-吲哚-5-基}甘氨酰胺， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氫-1H-吡咯-1-基）己?；鵠-L-苯丙氨酰基-L-亮 氨酰-N-{2-[(2-{[(8R)-8-(氯甲基）-1-甲基-4-{[(4-甲基哌嗪-1-基）羰基]氧 基}-7,8_二氫-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1Η-吲哚-5-基）氨基甲酰 基]-1H-吲哚-5-基}甘氨酰胺， N-[(2S)-l-({2-[4-({[(8S)-8-(氯甲基）-6-({5-[(1Η-吲哚-2-基羰基）氨 基]-1H-吲哚-2-基}羰基）-1-甲基-7, 8-二氫-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基]氧基} 羰基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氨基）-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-N- α - [6- (2, 5-二 氧代-2, 5-二氫-1Η-吡咯-1-基）己酰基]-L-苯丙氨酰胺， N-[(2S)-l-({2-[4-({[(8R)-8-(氯甲基）-6-({5-[(1Η-吲哚-2-基羰基）氨 基]-1Η-吲哚-2-基}羰基）-1-甲基-7, 8-二氫-6Η-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基]氧基} 羰基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氨基）-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-N- α - [6- (2, 5-二 氧代-2, 5-二氫-1Η-吡咯-1-基）己酰基]-L-苯丙氨酰胺， 4-甲基哌嗪-1-羧酸（8S)-8-(氯甲基）-6-[(5-{[(5-{[1-(2, 5-二氧代-2, 5-二 氫-1H-批咯-1-基）-3, 18-二氧代-7, 9, 12, 15-四氧雜_4_氮雜十八燒-18-基]氨 基}-1H-吲哚-2-基）羰基]氨基}-1H-吲哚-2-基）羰基]-1-甲基-7, 8-二氫-6H-噻 吩并[3, 2-e]吲哚-4-基酯， 4-甲基哌嗪-1-羧酸（8R)-8-(氯甲基）-6-[(5-{[(5-{[1-(2, 5-二氧代-2, 5-二 氫-1H-批咯-1-基）-3, 18-二氧代-7, 9, 12, 15-四氧雜_4_氮雜十八燒-18-基]氨 基}-1H-吲哚-2-基）羰基]氨基}-1H-吲哚-2-基）羰基]-1-甲基-7, 8-二氫-6H-噻 吩并[3, 2-e]吲哚-4-基酯， 4-[19-(2, 5-二氧代-2, 5-二氫-1H-吡咯-1-基）-17-氧代-4, 7, 10, 13-四氧 雜-16-氮雜十九烷-1-?；鵠哌嗪-1-羧酸（8S)-8-(氯甲基）-6-({5-[(1H-吲哚-2-基羰 基）氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基）-1-甲基-7, 8-二氫-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基 酯， 4-[19-(2, 5-二氧代-2, 5-二氫-1H-吡咯-1-基）-17-氧代-4, 7, 10, 13-四氧 雜-16-氮雜十九烷-1-?；鵠哌嗪-1-羧酸（8R)-8-(氯甲基）-6-({5-[(1H-吲哚-2-基羰 基）氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基）-1-甲基-7, 8-二氫-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基 酯， N-[19-(2, 5-二氧代-2, 5-二氫-1H-吡咯-1-基）-17-氧代-4, 7, 10, 13-四氧 雜-16-氮雜十九烷-1-酰基]-L-纈氨酰-N-5-氨基甲?；?N- {4- [ ({[4- ({[ (8S) -8-(氯 甲基）-6-({5-[(1H-吲哚-2-基羰基）氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基）-1-甲基-7, 8-二 氫-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基）哌嗪-1-基]羰基}氧基）甲基]苯 基} -L-鳥氨酰胺，和 N-[(2S)-l-({2-[4-({[(8S)-8-(氯甲基）-6-({5-[(1Η-吲哚-2-基羰基）氨 基]-1H-吲哚-2-基}羰基）-1-甲基-7, 8-二氫-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基]氧基} 羰基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氨基）-4_甲基-1-氧代戊烷-2-基]-Ν-α-[19-(2, 5-二 氧代-2, 5-二氫-1Η-吡咯-1-基）-17-氧代-4, 7, 10, 13-四氧雜-16-氮雜十九烷-1-酰 基]-L-苯丙氨酰胺。
6. 藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的式（I)或（II)化合物和至少一種藥 學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
7. 權利要求6的藥物組合物，還包含一種或多種化療藥。
8. 產品，其包含權利要求1的式（I)或（II)化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多 種化療藥作為組合制劑，用于同時、分開地或依次用于抗癌治療。
9. 權利要求1的式⑴或（II)化合物，用作藥物。
10. 權利要求1的式（I)或（Π )化合物，用于治療癌癥的方法。
11. 權利要求10的式（I)或（II)化合物，其特征在于，所述癌癥是癌，例如膀胱癌、乳 腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌，包括小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮 頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、和皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；淋巴樣譜系的造血系統(tǒng)腫瘤，包括 白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何 杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓樣譜系的造血系統(tǒng) 腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和前髓細胞性白血??；來自間葉細 胞的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和外周神經系統(tǒng)的腫，包括星形細胞瘤、成神 經細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤；其它腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、 著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌、卡波西肉瘤和間皮瘤。
12. 用于治療癌癥的方法，所述方法包含給予有此需要的哺乳動物有效量的權利要求 1的式⑴或（Π )化合物。
13. 權利要求12所述的方法，其中所述有此需要的哺乳動物是人。
14. 權利要求1的式（I)或（II)化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
15. 權利要求1的式（I)或（II)化合物在制備綴合物中的用途。
【文檔編號】A61K31/407GK104203956SQ201380016891
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月28日 優(yōu)先權日:2012年4月5日
【發(fā)明者】I·伯利亞, M·卡魯索, V·盧皮, P·奧西尼, M·薩爾薩 申請人:內爾維阿諾醫(yī)學科學有限公司