晝夜節(jié)律紊亂的治療的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的實(shí)施方式涉及褪黑素激動(dòng)劑在治療患者(包括光感損傷的患者，例如，失明患者)的自由運(yùn)轉(zhuǎn)的晝夜節(jié)律中的用途，以及測(cè)量晝夜節(jié)律的方法。
【專利說(shuō)明】晝夜節(jié)律紊亂的治療
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年1月26日提交的61/590,974號(hào)、2012年4月30日提交 的61/640, 067號(hào)、2012年5月22日提交的61/650, 455號(hào)、2012年5月22日提交的 61/650, 458號(hào)、2012年10月15日提交的61/714, 149號(hào)、2012年12月18日提交的 61/738, 985號(hào)、2012年12月18日提交的61/738, 987號(hào)以及2013年1月23日提交的 61/755, 896號(hào)共同未決的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的權(quán)益，在此將其每個(gè)如同充分闡述那樣并入 本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明的實(shí)施方式總體上涉及晝夜節(jié)律紊亂（CRD)領(lǐng)域，更具體而言，涉及對(duì)患 有非24小時(shí)紊亂（非-24)的人員的晝夜節(jié)律的引導(dǎo)（entrainment)。

【背景技術(shù)】
[0004] 主生物鐘控制顯示日常節(jié)律的生理機(jī)能、行為和新陳代謝的許多方面（包括睡 眠-覺(jué)醒循環(huán)、體溫、警覺(jué)和應(yīng)變、代謝節(jié)律和展現(xiàn)晝夜波動(dòng)的某些激素）的時(shí)機(jī)。從視交 叉上核（SCN)的輸出控制許多內(nèi)分泌節(jié)律，包括通過(guò)松果腺的褪黑素分泌的節(jié)律，以及通 過(guò)作用于下丘腦、垂體和腎上腺對(duì)皮質(zhì)醇分泌的控制。位于SCN中的這種主生物鐘自發(fā)地 產(chǎn)生大約24. 5小時(shí)的節(jié)律。這些非24小時(shí)的節(jié)律每天通過(guò)光被同步至24小時(shí)晝夜循環(huán)， 光是主要的環(huán)境時(shí)間暗示，其通過(guò)視網(wǎng)膜中的特化細(xì)胞檢測(cè)到并經(jīng)由視網(wǎng)膜-下丘腦束傳 送至SCN。大多數(shù)完全失明的患者無(wú)法檢測(cè)到此光信號(hào)，導(dǎo)致無(wú)法每日重設(shè)主生物鐘并維持 對(duì)24小時(shí)計(jì)日的引導(dǎo)。
[0005] 非24小時(shí)紊亂
[0006] 非-24,也被稱為非24小時(shí)睡眠-覺(jué)醒紊亂（N24HSWD)或非24小時(shí)紊亂，是一種影 響美國(guó)大約65, 000至95, 000人和歐洲140, 000人的罕見(jiàn)病適應(yīng)癥（orphan indication)。 非-24在個(gè)體（主要是沒(méi)有光感知的失明個(gè)體）不能使他們的內(nèi)源性晝夜節(jié)律起搏點(diǎn)與24 小時(shí)光/暗循環(huán)同步時(shí)出現(xiàn)。在沒(méi)有光作為同步因子的情況下，且由于內(nèi)時(shí)鐘的時(shí)段一般 略長(zhǎng)于24小時(shí)，患有非-24的個(gè)體經(jīng)歷其晝夜節(jié)律驅(qū)動(dòng)，從而啟動(dòng)每日越來(lái)越晚的睡眠遷 延。患有非-24的個(gè)體具有反常的夜晚睡眠形式，伴隨著難以在白天期間保持清醒。非-24 導(dǎo)致顯著的損傷，并具有影響這些個(gè)體的社會(huì)和職業(yè)功能的慢性影響。
[0007] 除了在期望時(shí)間的睡眠問(wèn)題之外，患非-24的個(gè)體經(jīng)受過(guò)度的日間困倦，其通常 導(dǎo)致日間小睡（napping)。
[0008] 夜間睡眠不適和/或日間困倦不適的嚴(yán)重性是變化的，取決于個(gè)體生物鐘相對(duì)于 其社交、工作或睡眠安排在循環(huán)中的位置。生物鐘的"自由運(yùn)轉(zhuǎn)（free running)"導(dǎo)至大 約1至4個(gè)月的重復(fù)循環(huán)--晝夜節(jié)律循環(huán)，其中啟動(dòng)睡眠的晝夜節(jié)律驅(qū)動(dòng)每日連續(xù)遷延 (平均約15分鐘）直至所述循環(huán)自身重演。最初，當(dāng)晝夜節(jié)律循環(huán)與24h晝夜循環(huán)變得不 同步時(shí)，患有非-24的個(gè)體難以啟動(dòng)睡眠。隨著時(shí)間推移，這些個(gè)體的內(nèi)在晝夜節(jié)律從與 24h晝夜循環(huán)的同步中發(fā)生180度轉(zhuǎn)變，其逐漸使得在夜晚睡眠基本上不可能，并且導(dǎo)致日 間時(shí)間期間的極度困倦。
[0009] 最終，個(gè)體的睡眠-覺(jué)醒循環(huán)漸與夜晚匹配，并且"自由運(yùn)轉(zhuǎn)"的個(gè)體能夠在常規(guī) 或社會(huì)上可接受的時(shí)間內(nèi)睡好。然而，內(nèi)在晝夜節(jié)律和24小時(shí)晝夜循環(huán)之間的匹配僅是臨 時(shí)的。除了周期性的夜間睡眠和日間困倦問(wèn)題之外，此病況可造成體溫和激素分泌的有害 日常偏移，可能引起代謝擾亂并且有時(shí)與抑郁癥狀和情緒病癥相關(guān)聯(lián)。
[0010] 據(jù)估計(jì)，美國(guó)全盲人群中的50 %至75 % (大約65, 000至95, 000)患有非-24。此 病況還可影響有視力的人。然而，此類人群中很少有報(bào)道的情況，并且尚未得知總?cè)巳褐?非-24的真實(shí)比例。
[0011] 對(duì)于患有非_24的個(gè)體的根本治療目的是將其晝夜節(jié)律引導(dǎo)或同步到與24小時(shí) 日適當(dāng)?shù)南辔魂P(guān)系中，使得他們將在夜間具有增加的困倦度，而在日間內(nèi)具有增加的清醒 度。
[0012] 他司美掠
[0013] 他司美瓊是與兩種高親和力褪黑素受體Mel la (MTlR)和Mel lb (MT2R)特定結(jié)合的 晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)劑。這些受體以高密度存在于大腦的視交叉上核（SCN)中，其可負(fù)責(zé)同步睡 眠/覺(jué)醒循環(huán)。他司美瓊在先前的臨床研究中據(jù)顯示可改善睡眠參數(shù)，其模擬了晝夜節(jié)律 生物鐘的去同步作用。他司美瓊迄今為止已在數(shù)百個(gè)個(gè)體中進(jìn)行了研究，并且顯示了良好 的耐受性特征。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的實(shí)施方式涉及以下發(fā)現(xiàn)：他司美瓊可用于治療患者體內(nèi)自由運(yùn)轉(zhuǎn)的晝夜 節(jié)律（包括光感損傷的患者，例如，失明患者），所述患者中的這種自由運(yùn)轉(zhuǎn)的晝夜節(jié)律自 身表現(xiàn)為非-24。
[0015] 本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)一步涉及決定人晝夜節(jié)律（τ)的方法的發(fā)明，還涉及這種 方法在處理自由運(yùn)轉(zhuǎn)的晝夜節(jié)律中的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)一步涉及治療存在非-24癥狀（具體而言例如，每日延后的 睡眠、反常的夜間睡眠模式和/或難以在日間保持清醒）的對(duì)象，所述非-24癥狀在許多情 況中導(dǎo)致顯著的損傷，并具有影響這些個(gè)體的社會(huì)和職業(yè)功能的慢性效應(yīng)，以及慢性失調(diào) 的負(fù)面健康效應(yīng)。
[0017] 因此，在說(shuō)明性的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括測(cè)定人體對(duì)象中的晝夜節(jié)律時(shí)段（τ) 的方法，所述方法包括：
[0018] a)在多個(gè)定期的采集區(qū)間（Cl)中的每個(gè)期間從患者處采集至少一個(gè)生物樣品， 所述采集區(qū)間處于至少兩個(gè)采集節(jié)段之間，每個(gè)采集節(jié)段持續(xù)至少48小時(shí)；
[0019] b)如果在每個(gè)CI期間采集了多個(gè)生物樣品，則可選地將在給定CI內(nèi)采集的所有 樣品物理匯集，并且在此情況下，指定每個(gè)CI的采集時(shí)間點(diǎn)；
[0020] C)測(cè)量每個(gè)樣品或匯集的樣品中的褪黑素或褪黑素替代物的量（絕對(duì)值或濃 度）；
[0021] d)可選地將每個(gè)采集時(shí)間點(diǎn)處的褪黑素或褪黑素替代物的量轉(zhuǎn)變?yōu)樯a(chǎn)速率；
[0022] e)分析每個(gè)采集時(shí)間點(diǎn)處的褪黑素或褪黑素替代物的量或者褪黑素或褪黑素替 代物的生產(chǎn)速率以制成患者每日褪黑素或褪黑素替代物的量或其產(chǎn)生的循環(huán)（包括峰值 期）的模型；
[0023] f)將系列的峰值期測(cè)定值擬合為加權(quán)線性回歸模型以便確定τ，其中τ = 24+ 斜率。
[0024] 進(jìn)一步說(shuō)明性的實(shí)施方式是治療呈現(xiàn)非-24癥狀的人類患者的方法，所述方法包 括通過(guò)上述的以及在下面進(jìn)一步描述的方法測(cè)定患者的τ，如果患者的τ比24小時(shí)長(zhǎng)，則 通過(guò)對(duì)患者每日內(nèi)部施用有效量的褪黑素激動(dòng)劑而治療所述患者。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1是基于aMT6s分析測(cè)定為不具有自由運(yùn)轉(zhuǎn)的晝夜節(jié)律的患者的患者報(bào)告實(shí) 例。
[0026] 圖2是基于aMT6s分析測(cè)定為具有自由運(yùn)轉(zhuǎn)的晝夜節(jié)律的患者的患者報(bào)告實(shí)例。
[0027] 圖3是基于皮質(zhì)醇分析測(cè)定為不具有自由運(yùn)轉(zhuǎn)的晝夜節(jié)律的患者的患者報(bào)告實(shí) 例。
[0028] 圖4是基于皮質(zhì)醇分析測(cè)定為具有自由運(yùn)轉(zhuǎn)的晝夜節(jié)律的患者的患者報(bào)告實(shí)例。
[0029] 圖5顯示他司美瓊及其一些代謝物的代謝途徑。
[0030] 圖6-11顯示共同施用他司美瓊和氟伏沙明分別對(duì)他司美瓊、M9代謝物、Mll代謝 物、M12代謝物、M13代謝物和M14代謝物的濃度的影響的圖。
[0031] 圖12-17顯示吸煙分別對(duì)他司美瓊、M9代謝物、Mll代謝物、M12代謝物、M13代謝 物和M14代謝物的濃度的影響的圖。

【具體實(shí)施方式】
[0032] 他司美瓊的化學(xué)名稱為：反式-N-[[2_(2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙-1-基] 甲基]丙酰胺，具有式I的結(jié)構(gòu)：
[0033]

【權(quán)利要求】
1. 測(cè)定人體對(duì)象中的晝夜節(jié)律時(shí)段（T)的方法，所述方法包括： a) 在多個(gè)定期的采集區(qū)間（CI)中的每個(gè)期間從患者處采集至少一個(gè)生物樣品，所述 采集區(qū)間處于至少兩個(gè)采集節(jié)段之間，每個(gè)所述采集節(jié)段持續(xù)至少48小時(shí)； b) 如果在每個(gè)CI期間采集了多個(gè)生物樣品，則可選地將在給定CI內(nèi)采集的所有樣品 物理匯集，并且在此情況下，指定每個(gè)CI的采集時(shí)間點(diǎn)； c) 測(cè)量每個(gè)樣品或匯集的樣品中的褪黑素或褪黑素替代物的量（絕對(duì)值或濃度）； d) 可選地將每個(gè)采集時(shí)間點(diǎn)處的褪黑素或褪黑素替代物的量轉(zhuǎn)變?yōu)樯a(chǎn)速率； e) 分析每個(gè)采集時(shí)間點(diǎn)處的褪黑素或褪黑素替代物的量或者褪黑素或褪黑素替代物 的生產(chǎn)速率以制成患者的循環(huán)的模型，所述循環(huán)包括峰值期且為每日的褪黑素或褪黑素替 代物的量或者褪黑素或褪黑素替代物的生產(chǎn)的循環(huán)； f) 將系列的峰值期測(cè)定值擬合為加權(quán)線性回歸模型以便確定t，其中t=24+斜率。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中，在e)中，對(duì)每個(gè)采集時(shí)間點(diǎn)處的褪黑素或褪黑素替代 物的量或者褪黑素或褪黑素替代物的生產(chǎn)速率進(jìn)行余弦分析，以制成患者的循環(huán)的模型， 所述循環(huán)包括峰值期且為每日的褪黑素或褪黑素替代物的量或者褪黑素或褪黑素替代物 的生產(chǎn)的循環(huán)。
3. 權(quán)利要求1所述的方法，其中褪黑素量通過(guò)測(cè)量褪黑素替代物的量間接測(cè)量，所述 替代物是aMT6s。
4. 權(quán)利要求2所述的方法，其中褪黑素量通過(guò)測(cè)量褪黑素替代物的量間接測(cè)量，所述 替代物是aMT6s。
5. 權(quán)利要求4所述的方法，其中所述生物樣品是尿液，將給定的CI期間采集的所有尿 液物理匯集，并且將所述CI的中點(diǎn)指定為該CI的采集時(shí)間點(diǎn)。
6. 權(quán)利要求5所述的方法，其中覺(jué)醒時(shí)間期間的每個(gè)CI為4小時(shí)并且睡眠時(shí)間是單 個(gè)CI，條件是樣品不在每個(gè)采集節(jié)段的第一個(gè)四小時(shí)時(shí)段內(nèi)采集，或者如果在所述第一個(gè) 四小時(shí)時(shí)段內(nèi)采集則不用于t的測(cè)定。
7. 權(quán)利要求6所述的方法，其中每個(gè)CI的所述采集時(shí)間點(diǎn)被限定為緊挨在給定CI之 前的CI中的最后一次尿排空與給定CI中最后一次尿排空的時(shí)間之間的中點(diǎn)。
8. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中有4個(gè)采集節(jié)段。
9. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中每個(gè)采集節(jié)段內(nèi)有48小時(shí)。
10. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中采集節(jié)段是每周一次的。
11. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中褪黑素或褪黑素替代物的量以絕對(duì)單位 或濃度單位進(jìn)行測(cè)量。
12. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述生物樣品中褪黑素或褪黑素替代物 的量作為aMT6s濃度（質(zhì)量/體積）與生物樣品體積的乘積而確定。
13. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中褪黑素或褪黑素替代物生產(chǎn)速率作為在 每個(gè)CI期間產(chǎn)生和采集的褪黑素或褪黑素替代物的質(zhì)量除以CI的持續(xù)時(shí)間而確定。
14. 權(quán)利要求13所述的方法，其中所述生產(chǎn)速率表述為重量/時(shí)間，例如，ng/hr。
15. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中在時(shí)鐘變化到夏令時(shí)（DST)或從夏令時(shí) 變回的當(dāng)天不采集樣品，并且如果所述采集階段跨越時(shí)鐘時(shí)間的變化，則出于報(bào)告目的酌 情將所有采集時(shí)間點(diǎn)轉(zhuǎn)化為當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)時(shí)間以便計(jì)算，并且隨后轉(zhuǎn)化回DST或標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間。
16. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中由所述患者將樣品采集在樣品采集容器 內(nèi)并且將其提供到實(shí)驗(yàn)室以便進(jìn)行分析。
17. 權(quán)利要求16所述的方法，其中所述患者在事先固定至所示采集容器或由所述患者 貼附至所述采集容器上的標(biāo)簽上記錄每個(gè)樣品采集的日期和時(shí)間。
18. 權(quán)利要求16所述的方法，其中通過(guò)時(shí)間戳計(jì)時(shí)器將每次采集的日期和時(shí)間打印到 所述標(biāo)簽上。
19. 權(quán)利要求16、17或18所述的方法，其中所述生物樣品是尿液，并且通過(guò)測(cè)量aMT6s 的量間接測(cè)量褪黑素量，并且其中如果尿液采集或其記錄是不完整的，則： ⑴當(dāng)患者未能標(biāo)記排空的時(shí)間戳?xí)r，如果在一個(gè)CI內(nèi)有多次具有時(shí)間戳的排空，則 不米取行動(dòng)； (ii) 如果在CI內(nèi)只有一次排空，并且所述患者不能回憶起該次排空的時(shí)間，則將整個(gè) 48小時(shí)采集節(jié)段從分析中排除并且執(zhí)行額外的采集節(jié)段； (iii) 如果排空物被所述患者丟棄但排空的時(shí)間已知，則從與該CI相關(guān)的總持續(xù)時(shí)間 中減去與該次排空相關(guān)的持續(xù)時(shí)間（該次排空的時(shí)間減前次排空的時(shí)間）并且用修正的持 續(xù)時(shí)間計(jì)算aMT6s生產(chǎn)速率，但是如果丟棄的樣品是給定CI內(nèi)的第一個(gè)或最后一個(gè)樣品， 則將在不考慮該樣品的情況下計(jì)算該CI的中點(diǎn)； 條件是，如果任意一個(gè)采集節(jié)段可獲得的樣品少于4個(gè)，則不測(cè)定該采集節(jié)段的峰值 期。
20. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)固相提取從匯集的尿樣中提取 aMT6s，將提取物蒸干，然后將殘留物用溶劑復(fù)原，并且通過(guò)HPLC-MS分析溶液。
21. 治療呈現(xiàn)非-24癥狀的人類患者的方法，所述方法包括通過(guò)權(quán)利要求1所述的方法 測(cè)定患者的t，并且如果所述患者的t比24小時(shí)長(zhǎng)，則通過(guò)對(duì)所述患者每日內(nèi)部施用有效 量的褪黑素激動(dòng)劑而治療所述患者。
22. 權(quán)利要求21所述的方法，其包括：如果所述患者的t比24小時(shí)長(zhǎng)，則； (i) 通過(guò)將t添加至最終采集節(jié)段的第2日以及其后每日，預(yù)測(cè)最終采集節(jié)段的所述 第2日之后30日的每天的患者峰值期，并且 (ii) 在下一個(gè)隨后的晝夜節(jié)律循環(huán)期間，在最佳治療啟動(dòng)日當(dāng)晚或最佳治療啟動(dòng)窗口 內(nèi)某晚開(kāi)始，通過(guò)在睡眠時(shí)間之前對(duì)所述患者每日內(nèi)部施用有效量的他司美瓊而治療所述 患者。
23. 權(quán)利要求21或22所述的方法，其中所述褪黑素激動(dòng)劑使MT1R和MT2R激動(dòng)。
24. 權(quán)利要求23所述的方法，其中所述褪黑素激動(dòng)劑對(duì)于MT2R比對(duì)于MT1R具有更大 的親和力。
25. 權(quán)利要求23所述的方法，其中所述褪黑素激動(dòng)劑是他司美瓊或他司美瓊的活性代 謝物，或者他司美瓊的活性代謝物的藥學(xué)上可接受的鹽。
26. 權(quán)利要求23、24或25所述的方法，其中所述患者是光感損傷的（LPI)患者。
27. 權(quán)利要求26所述的方法，其中所述患者是失明患者。
28. 權(quán)利要求24所述的方法，其中所述褪黑素激動(dòng)劑具有小于約2小時(shí)的，所述方 法包括每日一次在目標(biāo)睡眠時(shí)間之前約〇. 5小時(shí)至1. 5小時(shí)施用藥用活性成分。
29. 權(quán)利要求24所述的方法，其中所述藥用活性成分是他司美瓊，并且每日一次在目 標(biāo)睡眠時(shí)間之前約0. 5小時(shí)至1. 5小時(shí)口服地施用所述他司美瓊。
30. 權(quán)利要求29所述的方法，其中施用的他司美瓊的量是每日10mg至100mg。
31. 權(quán)利要求30所述的方法，其中施用的他司美瓊的量是每日20mg至50mg。
32. 權(quán)利要求30所述的方法，其中所述他司美瓊在所述目標(biāo)睡眠時(shí)間之前約1小時(shí)施 用。
33. 前述權(quán)利要求21至32任意一項(xiàng)所述的方法，其中在所述患者的泌尿aMT6s峰值期 據(jù)預(yù)計(jì)在目標(biāo)覺(jué)醒時(shí)間之前約5. 5小時(shí)至目標(biāo)覺(jué)醒時(shí)間之后約2. 5小時(shí)之內(nèi)的當(dāng)天進(jìn)行治 療。
34. 權(quán)利要求21至33任意一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括：在至少一個(gè)完整晝夜節(jié)律 循環(huán)的治療時(shí)段之后，如下對(duì)引導(dǎo)進(jìn)行評(píng)估： ⑴如果t〈24. 1小時(shí)，并且95%置信區(qū)間跨越24. 0小時(shí)，則認(rèn)為所述患者被引導(dǎo)至 了 24小時(shí)計(jì)日； (ii) 如果最后兩個(gè)峰值期估算值在目標(biāo)范圍內(nèi)，即，距最佳峰值期的-2小時(shí)至+6小 時(shí)，并且這兩個(gè)峰值期的標(biāo)準(zhǔn)偏差重疊，則進(jìn)行額外的生物樣品采集并基于最后三個(gè)峰值 期估算值（原始的兩個(gè)+所述額外的）重新計(jì)算t，如果t〈24. 1小時(shí)，并且95%置信區(qū) 間跨越24.0小時(shí)，則認(rèn)為患者被引導(dǎo)至了 24小時(shí)計(jì)日； (iii) 如果t> = 24. 1小時(shí)或者95%置信區(qū)間不跨越24. 0小時(shí)，則重新測(cè)試所述患 者。
35. 權(quán)利要求21至34任意一項(xiàng)所述的方法，其中褪黑素量通過(guò)測(cè)量褪黑素替代物的量 間接測(cè)量，所述替代物是aMT6s。
36. 權(quán)利要求35所述的方法，其中所述生物樣品是尿液，將給定的CI期間采集的所有 尿液物理匯集，并且將所述CI的中點(diǎn)指定為該CI的采集時(shí)間點(diǎn)。
37. 權(quán)利要求36所述的方法，其中覺(jué)醒時(shí)間期間的每個(gè)CI為4小時(shí)并且睡眠時(shí)間是單 個(gè)CI，條件是樣品不在每個(gè)采集節(jié)段的第一個(gè)四小時(shí)時(shí)段內(nèi)采集，或者如果在每個(gè)采集節(jié) 段的第一個(gè)四小時(shí)時(shí)段內(nèi)采集則不用于t的測(cè)定。
38. 權(quán)利要求37所述的方法，其中每個(gè)CI的采集時(shí)間點(diǎn)被限定為緊挨在給定CI之前 的CI中的最后一次尿排空與給定CI中最后一次尿排空的時(shí)間之間的中點(diǎn)。
39. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中有4個(gè)采集節(jié)段。
40. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中每個(gè)采集節(jié)段內(nèi)有48小時(shí)。
41. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中采集節(jié)段是每周一次的。
42. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中最佳治療啟動(dòng)日是據(jù)預(yù)測(cè)當(dāng)晚的褪黑素 或褪黑素替代物峰值期發(fā)生在最佳峰值期時(shí)間或其附近的當(dāng)天。
43. 權(quán)利要求42所述的方法，其中所述最佳峰值期時(shí)間是據(jù)預(yù)計(jì)aMT6s峰值期為最接 近且不遲于所述患者目標(biāo)覺(jué)醒時(shí)間之前約3. 5小時(shí)的時(shí)間。
44. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中最佳治療啟動(dòng)窗口包括最佳治療啟動(dòng)日 以及：(a)緊接在后的數(shù)日，此數(shù)日期間據(jù)預(yù)測(cè)褪黑素（或替代物）峰值期發(fā)生在不遲于最 佳峰值期之后3. 5小時(shí)；和（b)緊挨在前的數(shù)日，此數(shù)日期間據(jù)預(yù)計(jì)褪黑素（或替代物）峰 值期發(fā)生在不早于最佳峰值期之前5小時(shí)。
45. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中治療包括每日一次內(nèi)部施用有效量的他 司美瓊，施用的時(shí)間為所述最佳a(bǔ)MT6s峰值期時(shí)間之前約5小時(shí)，并且其中治療在至少一個(gè) 完整晝夜節(jié)律循環(huán)內(nèi)每日連續(xù)進(jìn)行。
46. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中褪黑素或褪黑素替代物的量以絕對(duì)單位 或濃度單位進(jìn)行測(cè)量。
47. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述生物樣品中褪黑素或褪黑素替代物 的量作為aMT6s濃度（質(zhì)量/體積）與所述生物樣品體積的乘積來(lái)確定。
48. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中褪黑素或褪黑素替代物生產(chǎn)速率作為在 每個(gè)CI期間產(chǎn)生和采集的褪黑素或褪黑素替代物的質(zhì)量除以CI的持續(xù)時(shí)間來(lái)確定。
49. 權(quán)利要求48所述的方法，其中所述生產(chǎn)速率表述為重量/時(shí)間，例如，ng/hr。
50. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中在時(shí)鐘變化到夏令時(shí)（DST)或從夏令時(shí) 變回的當(dāng)天不采集樣品，并且如果采集節(jié)段跨越時(shí)鐘時(shí)間的變化，則出于報(bào)告目的酌情將 所有采集時(shí)間點(diǎn)轉(zhuǎn)化為當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)時(shí)間以便計(jì)算，并且隨后轉(zhuǎn)化回DST或標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間。
51. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中由患者將樣品采集在樣品采集容器內(nèi)并 且將其提供到實(shí)驗(yàn)室以便進(jìn)行分析。
52. 權(quán)利要求51所述的方法，其中所述患者在事先固定至采集容器或由所述患者貼附 至所述采集容器上的標(biāo)簽上記錄每個(gè)樣品采集的日期和時(shí)間。
53. 權(quán)利要求51所述的方法，其中通過(guò)時(shí)間戳計(jì)時(shí)器將每次采集的日期和時(shí)間打印到 所述標(biāo)簽上。
54. 權(quán)利要求51、52或53所述的方法，其中所述生物樣品是尿液，并且通過(guò)測(cè)量aMT6s 的量間接測(cè)量褪黑素量，并且其中如果尿液采集或其記錄是不完整的，則： ⑴當(dāng)患者未能標(biāo)記排空的時(shí)間戳?xí)r，如果在一個(gè)CI內(nèi)有多次具有時(shí)間戳的排空，則 不米取行動(dòng)； (ii) 如果在CI內(nèi)只有一次排空，并且所述患者不能回憶起該次排空的時(shí)間，則將整個(gè) 48小時(shí)采集節(jié)段從分析中排除并且執(zhí)行額外的采集節(jié)段； (iii) 如果排空物被所述患者丟棄但排空的時(shí)間已知，則從與該CI相關(guān)的總持續(xù)時(shí)間 中減去與該次排空相關(guān)的持續(xù)時(shí)間（該次排空的時(shí)間減前次排空的時(shí)間）并且用修正的持 續(xù)時(shí)間計(jì)算aMT6s生產(chǎn)速率，但是如果丟棄的樣品是給定CI內(nèi)的第一個(gè)或最后一個(gè)樣品， 則將在不考慮該樣品的情況下計(jì)算該CI的中點(diǎn)； 條件是，如果任意一個(gè)采集節(jié)段可獲得的樣品少于4個(gè)，則不測(cè)定該采集節(jié)段的峰值 期。
55. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中如果在至少一個(gè)完整晝夜節(jié)律循環(huán)的治 療時(shí)段后t> = 24. 1小時(shí)或者95%置信區(qū)間不跨越24. 0小時(shí)，則繼續(xù)治療并且在隨后的 完整晝夜節(jié)律循環(huán)之后重新測(cè)定所述患者的t。
56. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中如果患者的t比24小時(shí)長(zhǎng)，則在最后采 集節(jié)段的第2日之后的90日每日預(yù)計(jì)所述患者的峰值期。
57. 前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)固相提取從匯集的尿樣中提取 aMT6s，將提取物蒸干，然后將殘留物用溶劑復(fù)原并且通過(guò)HPLC-MS分析溶液。
58. 測(cè)定人類對(duì)象中晝夜節(jié)律周期（t)的方法，所述方法包括： a)在4周每周48小時(shí)的采集節(jié)段內(nèi)的9個(gè)采集區(qū)間（CI)的每個(gè)期間，從患者處采集 并且（如果多于一次）物理匯集尿樣，所述9個(gè)CI為CI2、CI3、CI4、CI5、CI6、CI7、CI8、CI9 和CI10,如下： CI1 :4小時(shí)時(shí)段，大約在第一個(gè)采集節(jié)段的第1日的覺(jué)醒時(shí)間啟動(dòng)時(shí)開(kāi)始； CI2 :4小時(shí)時(shí)段，在CI1結(jié)束時(shí)開(kāi)始； CI3 :4小時(shí)時(shí)段，在CI2結(jié)束時(shí)開(kāi)始； CI4 :4小時(shí)時(shí)段，在CI3結(jié)束時(shí)開(kāi)始； CI5:過(guò)夜，S卩，睡眠時(shí)間（大約8小時(shí)）， CI6 :4小時(shí)時(shí)段，大約在所述采集節(jié)段的第2日的覺(jué)醒時(shí)間啟動(dòng)時(shí)開(kāi)始； CI7 :4小時(shí)時(shí)段，在CI6結(jié)束時(shí)開(kāi)始； CI8 :4小時(shí)時(shí)段，在CI7結(jié)束時(shí)開(kāi)始； CI9 :4小時(shí)時(shí)段，在CI8結(jié)束時(shí)開(kāi)始； CI10:過(guò)夜，S卩，睡眠時(shí)間（大約8小時(shí)）， b) (i)在CI1期間可選地采集和丟棄樣品，并且（ii)將每個(gè)緊挨在給定的后續(xù)CI之前 的CI的最后一次排空與所述給定的后續(xù)CI的最后一次排空之間的中點(diǎn)指定為CI2、CI3、 CI4、CI5、CI6、CI7、CI8、CI9 和CI10 各自的采集時(shí)間點(diǎn)； c) 測(cè)量所述十個(gè)樣品每個(gè)中的aMT6s或皮質(zhì)醇的量； d) 將每個(gè)采集時(shí)間點(diǎn)的褪黑素或褪黑素替代物測(cè)量量轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)速率； e) 分析每個(gè)采集時(shí)間點(diǎn)的褪黑素或褪黑素替代物生產(chǎn)速率以便制成每日aMT6s產(chǎn)生 的循環(huán)模型，所述循環(huán)包括峰值期； f) 將連續(xù)的峰值期測(cè)定值擬合為加權(quán)的線性回歸模型以便測(cè)定t，其中t=24+斜 率（P〈/= 〇? 05)。
59. 權(quán)利要求58所述的方法，其中所述生物樣品是尿液并且所述褪黑素或褪黑素替代 物是aMT6s，并且在e)中，對(duì)每個(gè)采集時(shí)間點(diǎn)處的aMT6s的生產(chǎn)速率進(jìn)行余弦分析以制成所 述患者每日褪黑素或褪黑素替代物量或產(chǎn)生的循環(huán)模型，所述循環(huán)包括峰值期。
60. 治療呈現(xiàn)非-24癥狀的人類患者的方法，所述方法包括通過(guò)權(quán)利要求31或32任意 一項(xiàng)所述的方法測(cè)定患者的t，并且如果所述患者的t比24小時(shí)長(zhǎng)，則通過(guò)對(duì)所述患者每 日內(nèi)部施用有效量的褪黑素激動(dòng)劑而治療所述患者。
61. 提供關(guān)于患者的晝夜節(jié)律信息的方法，其包括： (a) 測(cè)量在多個(gè)采集區(qū)間內(nèi)取自患者的生物樣品中的褪黑素或褪黑素替代物濃度，所 述采集區(qū)間處于至少兩個(gè)采集節(jié)段的每一個(gè)的期間，每個(gè)采集節(jié)段持續(xù)至少48小時(shí)，并且 用此種數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)峰值期和所述患者的t，以及 (b) 產(chǎn)生可視報(bào)告，其包括： 1) 描述性標(biāo)題 2) 患者標(biāo)識(shí) 3) 患者的目標(biāo)睡眠啟動(dòng)時(shí)間，以及下列中的一項(xiàng)或多項(xiàng)： (i) 褪黑素或褪黑素替代物生產(chǎn)速率對(duì)應(yīng)每個(gè)采集節(jié)段時(shí)間的圖，所述圖顯示數(shù)據(jù)點(diǎn) 以及計(jì)算的包含峰值期的晝夜節(jié)律循環(huán)，每個(gè)圖注有預(yù)期峰值期和標(biāo)準(zhǔn)誤差； (ii) 峰值期（當(dāng)日時(shí)間）對(duì)應(yīng)于天數(shù)的圖，其顯示對(duì)每個(gè)采集節(jié)段測(cè)定的預(yù)期峰值期 以及通過(guò)預(yù)期峰值期時(shí)間的線性回歸分析而測(cè)定的斜率，所述圖注有患者t的長(zhǎng)度、標(biāo)準(zhǔn) 誤差以及同時(shí)表述為P值和小時(shí)范圍的置信區(qū)間；以及 (iii)峰值期表格，其顯示在最后一個(gè)采集節(jié)段結(jié)束后90天的預(yù)期峰值期，所述表格 有區(qū)別地突出顯示與目標(biāo)峰值期最接近的預(yù)期峰值期的日期和時(shí)間、最佳啟動(dòng)治療日以及 所述最佳日前后2日。
62. 確定本文所述的患者t的方法，其包括以下中的一項(xiàng)或多項(xiàng)： -記錄樣品采集日期和時(shí)間的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，包括利用聲音數(shù)據(jù)輸入能力； -測(cè)定t并對(duì)患者提供此信息的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，包括以音頻信息輸出； -告知患者其最佳治療啟動(dòng)日和/或最佳治療啟動(dòng)窗口的信息的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法。
63. -種系統(tǒng)，其包括： 至少一個(gè)計(jì)算設(shè)備，其可操作以執(zhí)行包括以下的方法： 接收個(gè)體生物樣品中褪黑素或褪黑素替代物的濃度的多個(gè)測(cè)量值，所述多個(gè)測(cè)量值是 從在至少兩個(gè)采集節(jié)段期間采集的生物樣品取得的； 基于所述多個(gè)測(cè)量值預(yù)測(cè)所述個(gè)體的峰值期和t;以及 用至少一個(gè)可操作性提供可視化顯示的數(shù)據(jù)的設(shè)備呈現(xiàn)以下中的至少一項(xiàng)： 所述褪黑素或褪黑素替代物生產(chǎn)速率對(duì)應(yīng)所述至少兩個(gè)采集節(jié)段的每一個(gè)的時(shí)間的 圖； 峰值期對(duì)應(yīng)天數(shù)的圖，其包括對(duì)所述至少兩個(gè)采集節(jié)段的每一個(gè)確定的預(yù)測(cè)峰值期； 或者 顯示在所述至少兩個(gè)采集節(jié)段的最后一個(gè)結(jié)束后一段時(shí)間的峰值期的預(yù)測(cè)時(shí)間的表 格。
64. 權(quán)利要求63所述的系統(tǒng)，其中所述至少一個(gè)可操作性提供可視化顯示的數(shù)據(jù)的設(shè) 備包括選自由以下組成的組的至少一種設(shè)備：計(jì)算機(jī)屏幕、電視屏幕、打印設(shè)備、平板電腦 和智能手機(jī)。
65. -種計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，其含有程序產(chǎn)品，當(dāng)執(zhí)行時(shí)，該程序產(chǎn)品可操作地執(zhí)行 將褪黑素或褪黑素替代物濃度數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為晝夜節(jié)律數(shù)據(jù)的方法，所述方法包括： 接收個(gè)體生物樣品中褪黑素或褪黑素替代物的濃度的多個(gè)測(cè)量值，所述多個(gè)測(cè)量值是 從在至少兩個(gè)采集節(jié)段期間采集的生物樣品取得的； 基于所述多個(gè)測(cè)量值預(yù)測(cè)所述個(gè)體的峰值期和t;以及 用至少一個(gè)可操作性提供可視化顯示的數(shù)據(jù)的設(shè)備呈現(xiàn)以下中的至少一項(xiàng)： 所述褪黑素或褪黑素替代物生產(chǎn)速率對(duì)應(yīng)所述至少兩個(gè)采集節(jié)段的每一個(gè)的時(shí)間的 圖； 峰值期對(duì)應(yīng)天數(shù)的圖，其包括對(duì)所述至少兩個(gè)采集節(jié)段的每一個(gè)確定的預(yù)測(cè)峰值期； 或者 顯示在所述至少兩個(gè)采集節(jié)段的最后一個(gè)結(jié)束后一段時(shí)間的峰值期的預(yù)測(cè)時(shí)間的表 格。
66. -種將褪黑素或褪黑素替代物濃度數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為晝夜節(jié)律數(shù)據(jù)的方法，所述方法包 括： 接收個(gè)體生物樣品中褪黑素或褪黑素替代物的濃度的多個(gè)測(cè)量值，所述多個(gè)測(cè)量值是 從在至少兩個(gè)采集節(jié)段期間采集的生物樣品取得的； 基于所述多個(gè)測(cè)量值預(yù)測(cè)所述個(gè)體的峰值期和T;以及 用至少一個(gè)可操作性提供可視化顯示的數(shù)據(jù)的設(shè)備呈現(xiàn)以下中的至少一項(xiàng)： 所述褪黑素或褪黑素替代物生產(chǎn)速率對(duì)應(yīng)所述至少兩個(gè)采集節(jié)段的每一個(gè)的時(shí)間的 圖； 峰值期對(duì)應(yīng)于天數(shù)的圖，其包括對(duì)所述至少兩個(gè)采集節(jié)段的每一個(gè)測(cè)定的預(yù)測(cè)峰值 期；或者 顯示在所述至少兩個(gè)采集節(jié)段的最后一個(gè)結(jié)束后一段時(shí)間的峰值期的預(yù)測(cè)時(shí)間的表 格。
【文檔編號(hào)】A61K31/343GK104379135SQ201380016945
【公開(kāi)日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年1月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月26日
【發(fā)明者】M·M·德雷斯曼, L·W·利卡梅勒, M·H·波利梅洛伯羅斯 申請(qǐng)人:萬(wàn)達(dá)制藥公司