用于治療皮膚疾病、病癥以及病狀的肝x受體(lxr)調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本文描述了肝X受體(LXR)調(diào)節(jié)劑以及在皮膚疾病、病癥或病狀的治療中使用LXR調(diào)節(jié)劑的方法。本文還描述了含有此類(lèi)化合物的藥物組合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療皮膚疾病、病癥以及病狀的肝X受體（LXR)調(diào)節(jié)劑
[0001] 交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年3月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/606, 160的權(quán)益；所述申 請(qǐng)以全文引用的方式并入本文中。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 肝X受體（LXR)激活與炎癥、過(guò)度增殖性和/或紊亂性皮膚屏障分化有關(guān)。LXR激 活還調(diào)節(jié)皮膚老化的病原學(xué)和病理學(xué)下的多個(gè)通路。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本文描述式A、B、C、D、E或F化合物；包含此類(lèi)化合物的藥物組合物；以及其用于 調(diào)節(jié)LXR的使用方法。本文還描述式I、II、II、IV、V或VI化合物；包含此類(lèi)化合物的藥物 組合物；以及使用其調(diào)節(jié)LXR的使用方法。在一個(gè)方面，在皮膚疾病、病癥或病狀治療中將 至少一種本文所描述的肝X受體（LXR)調(diào)節(jié)劑局部施用到哺乳動(dòng)物的皮膚上。
[0007] 本文提供包括局部施用肝X受體（LXR)調(diào)節(jié)劑用于治療皮膚疾病、病癥或病狀的 方法和組合物。皮膚疾病、病癥或病狀包括但不限于皮膚老化、結(jié)疤、銀屑病、皮炎、濕疹、蕁 麻疹、酒渣鼻、燒傷、痤瘡或本文所描述的任何其它病狀。皮膚疾病或病癥還指色素性病癥， 包括但不限于白癲風(fēng)。皮膚疾病還指皮膚惡性腫瘤和癌癥，包括黑素瘤和這些疾病的轉(zhuǎn)移 性形式。
[0008] 因此，本文提供用于維持皮膚屏障和/或使皮膚屏障正常化和/或減輕對(duì)皮膚屏 障的損傷和/或使皮膚屏障再生的方法和組合物。
[0009] 在一個(gè)方面，本文提供一種用于治療罹患表皮屏障功能紊亂的哺乳動(dòng)物受試者的 表皮的方法，所述方法包括向所述表皮局部施用包含作為肝X受體（LXR)激活劑的活性成 分的局部組合物，所述活性成分以有效增強(qiáng)屏障發(fā)展的濃度存在。
[0010] 在另一個(gè)方面，本文提供一種用于治療罹患分化紊亂或過(guò)度增殖病狀的陸生哺乳 動(dòng)物受試者的表皮或粘膜的方法，所述方法包括向所述表皮或粘膜局部施用包含作為肝X 受體（LXR)激活劑的活性成分的局部組合物，所述活性成分以有效增強(qiáng)屏障發(fā)展的濃度存 在。
[0011] 在上文所描述的方法或組合物的一些實(shí)施方案中，LXR激活劑是如本文所描述的 式A、B、C、D、E或F化合物。在上文所描述的方法或組合物的一些實(shí)施方案中，LXR激活劑 是如本文所描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物。在上文所描述的方法或組合物的一些 實(shí)施方案中，局部組合物中的所述活性成分的濃度是約〇. 1UM到100yM。
[0012] 在一個(gè)方面，提供LXR調(diào)節(jié)劑在制造用于治療哺乳動(dòng)物的皮膚疾病、病癥或病狀 的局部制劑中的用途。在一個(gè)方面，提供LXR調(diào)節(jié)劑和第二治療劑在制造用于治療哺乳動(dòng) 物的皮膚疾病、病癥或病狀的局部制劑中的用途。
[0013] 在另一個(gè)方面，提供一種式（A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的 溶劑合物或藥學(xué)上可接受的前藥：
[0014]
【權(quán)利要求】
1. 一種具有式（A)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或 藥學(xué)上可接受的前藥：
其中： X 是 _〇_ 或 _s_ ; A和B各自是氮，其中A和B鍵結(jié)在一起以形成五元雜芳基環(huán)； L1和L2各自獨(dú)立地是鍵、C1-C6烷基或C 1-C6雜烷基； R1 是氫、鹵素、_CF3、-0R8、-N(R8)2、-C( = 0)R8、-C( = 0)0R8、-C( = 0)N(R8)2、-C(= N-OH) R8、-C ( = S) N (R8) 2 或-C ( = 0) OCH2SCH3 ; R2 是 _〇R9、-N (R9) 2、-C ( = 0) R9、-C ( = 0) 0R9、-C ( = 0) N (R9) 2、-NRltlC ( = 0) R9、-C (= N-OH) R9、-C ( = S) N(R9) 2、-C ( = 0)0CH2SCH3、C1-C6 烷基、C3-C8 環(huán)烷基、C1-C6 鹵烷基、C1-C6 雜烷基、任選地取代的雜環(huán)烷基、任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基； R3是氫、齒素、C1-C6烷基或C1-C 6齒烷基； R4是芳基或雜芳基；其中芳基或雜芳基經(jīng)至少一個(gè)R11取代； 各R8、各R9以及各Rltl各自獨(dú)立地是氫、C1-C 6烷基、C1-C6雜烷基、-C1-C6烷基-芳基、 芳基或雜芳基； R11 獨(dú)立地是鹵素、硝基、-〇R1Q、-N(R1Q)2、-CN、-C( = 0)R1(I、-C( = 0)0R1(I、-C( = 0) N (R10) 2、-NR10C ( = 0) R10、NR10SO2R1?、-SOR 1?、-SO2R1?、-SO2N (R10) 2、-C ( = 0) OCH2SCH3' C1-C6 烷 基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6鹵烷基、C 1-C6雜烷基、-C1-C6烷基-芳基、任選地取代的芳基或任選 地取代的雜芳基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是芳基。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是-C ( = 0) OR8并且R8是C1-C6烷基。
4. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其中L2是鍵。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R2是任選地取代的芳基。
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2是任選地取代的苯基。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3是氫。
8. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其中L2是C1-C6烷基。
9. 如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是-0R9、-N(R9)2、任選地取代的雜環(huán)烷基、任選 地取代的芳基或任選地取代的雜芳基。
10. 如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R3是氫。
11. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是-CF3。
12. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中L2是C1-C6烷基。 13?如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2是-C ( = 0) OR9并且R9是C1-C6烷基。
14. 如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R3是氫。
15. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R4是苯基；其中苯基經(jīng)一個(gè)R11取代。
16. 如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R11是-SO2Rltl并且R ltl是C1-C6烷基。
17. -種具有式（E)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物 或藥學(xué)上可接受的前藥：
其中： A和B各自是氮，其中A和B鍵結(jié)在一起以形成五元雜芳基環(huán)； L1是鍵、C1-C6烷基或C1-C6雜烷基； L2是C1-C6烷基或C1-C6雜烷基； R1 是氫、鹵素、_CF3、-0R8、-N(R8)2、-C( = 0)R8、-C( = 0)0R8、-C( = 0)N(R8)2、-C(= N-OH) R8、-C ( = S) N (R8) 2、-C ( = CH2) CH3 或-C ( = 0) OCH2SCH3 ; R2 是_以=0)0R9、_C( = 0)N(R9)2、-NR1(IC( = 0)R9、-C( = N-0H)R9、-C( = S)N(R9)2 或-C ( = 0) OCH2SCH3 ; R3是氫、齒素、C1-C6烷基或C1-C 6齒烷基； R4是芳基或雜芳基；其中芳基或雜芳基經(jīng)至少一個(gè)R11取代； 各R8、各R9以及各Rltl各自獨(dú)立地是氫、C1-C 6烷基、C1-C6雜烷基、-C1-C6烷基-芳基、 芳基或雜芳基； R11 獨(dú)立地是鹵素、硝基、-〇R1Q、-N(R1Q)2、-CN、-C( = 0)R1(I、-C( = 0)0R1(I、-C( = 0) N (R10) 2、-NR10C ( = 0) R10、NR10SO2R1?、-SOR 1?、-SO2R1?、-SO2N (R10) 2、-C ( = 0) OCH2SCH3' C1-C6 烷 基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6鹵烷基、C 1-C6雜烷基、-C1-C6烷基-芳基、任選地取代的芳基或任選 地取代的雜芳基。
18. 如權(quán)利要求17所述的化合物，其中R4是芳基。
19. 如權(quán)利要求18所述的化合物，其中R2是-C ( = 0) OR9 ;并且R9是C1-C6烷基或C1-C6 雜烷基。
20. 如權(quán)利要求19所述的化合物，其中L2是C1-C6烷基。
21. 如權(quán)利要求20所述的化合物，其中L2是-CH2-。
22. 如權(quán)利要求21所述的化合物，其中L1是鍵。
23. 如權(quán)利要求22所述的化合物，其中R1是-CF3、-C( = 0)R8、-C( = 0)0R8、-C( = 0) N(R8)2 或-C ( = CH2) CH3。
24. 如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R4是苯基；其中苯基經(jīng)一個(gè)R11取代。
25. 如權(quán)利要求24所述的化合物，其中R11是-SO2Rltl并且R ltl是C1-C6烷基。
26. -種具有式（F)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物 或藥學(xué)上可接受的前藥：
其中： X 是-S-; A和B各自是氮，其中A和B鍵結(jié)在一起以形成五元雜芳基環(huán)； L1是鍵、C1-C6烷基或C1-C6雜烷基； L2是C1-C6烷基或C1-C6雜烷基； 札是氫、鹵素工「(：6烷基、(：2-(：6烯基、(：2-(： 6炔基、-〇&、-(?8、4〇?8)2、-(：( = 0)1?8、-(：(= 0)0R8、-C( = 0) N (R8) 2、-C( = N-OH) R8、-C( = S) N (R8) 2、-C( = CH2) CH3 或-C ( = 0) OCH2SCH3 ; R2 是-C ( = 0) OR13、-NRltlC ( = 0) R9、-C ( = N-OH) R9、-C ( = S) N (R9) 2 或-C ( = 0) OCH2SR15 ; R3是氫、齒素、C1-C6烷基或C1-C 6齒烷基； R4是芳基或雜芳基；其中芳基或雜芳基經(jīng)至少一個(gè)R11取代； 各R8、各R9以及各Rltl各自獨(dú)立地是氫、C1-C 6烷基、C1-C6雜烷基、-C1-C6烷基-芳基、 芳基或雜芳基； R11 獨(dú)立地是鹵素、硝基、-〇R1Q、-N(R1Q)2、-CN、-C( = 0)R1(I、-C( = 0)0R1(I、-C( = 0) N(R10)2' -NR10C ( = 0)R1(I、NR10SO2R10' -SOR10、-S02R14、-SO2N(R 10)2' -C ( = 0) OCH2SCH3'任選地 取代的C1-C6烷基、任選地取代的C 3-C8環(huán)烷基X1-C6鹵烷基、任選地取代的C1-C 6雜烷基、任 選地取代的-C1-C6烷基-芳基、任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基； R13是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、-C 1-C6烷基-芳基、芳基或雜芳基； R14是C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、-C 1-C6烷基-芳基、芳基或雜芳基； R15是C1-C6燒基。
27. 如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R2是-C ( = 0) OR13并且R13是C2-C6烷基、C 1-C6 雜烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或雜芳基。
28. 如權(quán)利要求27所述的化合物，其中R13是C2-C6烷基或C1-C 6雜烷基。
29. 如權(quán)利要求28所述的化合物，其中R4是苯基。
30. 如權(quán)利要求29所述的化合物，其中R4經(jīng)至少兩個(gè)R11取代。
31. 如權(quán)利要求30所述的化合物，其中R11獨(dú)立地是鹵素、-SO2R14、-NR iciSO2Rltl 或-SO2N (Rltl)215
32. 如權(quán)利要求29所述的化合物，其中R4經(jīng)一個(gè)R11取代并且R11是-S0 2R14。
33. 如權(quán)利要求32所述的化合物，其中R14是C1-C6烷基。
34. 如權(quán)利要求32所述的化合物，其中R14是C2-C6烷基、C1-C 6雜烷基、-C1-C6烷基-芳 基、芳基或雜芳基。
35. 如權(quán)利要求34所述的化合物，其中R14是C2-C6烷基。
36. 如權(quán)利要求35所述的化合物，其中L2是C1-C6烷基。
37. 如權(quán)利要求36所述的化合物，其中L2是-CH2-。
38. 如權(quán)利要求37所述的化合物，其中L1是鍵。
39. 如權(quán)利要求38所述的化合物，其中R1是氫、鹵素、C1-C6烷基、C 2-C6烯基、C2-C6炔 基、-0R8、-N(R8)2、-C( = 0)R8、-C( = 0)0R8、-C( = 0)N(R8)2、-C( = N-0H)R8、-C( = S) N (R8) 2、-C ( = CH2) CH3 或-C ( = 0) OCH2SCH3。
40. 如權(quán)利要求39所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基或-C ( = CH2) CH3。
41. 一種選自以下的化合物：
43. -種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或粘合劑以及如權(quán)利要求 1、17或26中任一項(xiàng)所述的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上 可接受的溶劑合物。
44. 一種治療將受益于LXR調(diào)節(jié)的哺乳動(dòng)物的疾病、病癥或病狀的方法，其包括向所述 哺乳動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求1、17或26中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥 學(xué)上可接受的溶劑合物或藥學(xué)上可接受的前藥。
45. -種調(diào)節(jié)LXR活性的方法，其包括使LXR或其部分與根據(jù)權(quán)利要求1、17或26中任 一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或藥學(xué)上可接受的前 藥接觸。
46. 如權(quán)利要求45所述的方法，其中哺乳動(dòng)物的所述疾病、病癥或病狀是皮膚疾病、病 癥或病狀，其選自皮膚老化、結(jié)疤、銀屑病、皮炎、濕疹、蕁麻疹、酒渣鼻、燒傷以及痤瘡。
【文檔編號(hào)】A61K31/4155GK104284893SQ201380018482
【公開(kāi)日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月2日
【發(fā)明者】拉朱·莫漢 申請(qǐng)人:亞歷克撒治療公司