注射劑用組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種組合物，其是含有作為活性藥劑的吡柔比星及添加劑的注射劑用組合物，其中，吡柔比星是吡柔比星鹽酸鹽，添加劑是選自麥芽糖及白糖中的1種或2種。
【專利說明】注射劑用組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及蒽環(huán)（anthracycl ine )系制癌劑的注射劑用組合物，更具體而言，涉及 用于提供改善了作為該制癌劑的吡柔比星的溶解性的注射劑的組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 目前正在銷售的吡柔比星制劑(賦形劑：乳糖）是蒽環(huán)系制癌劑的注射劑，相對于 生理鹽水的溶解性不好。因此，將其溶解在注射用蒸餾水中后進行了給藥，但與生理鹽水相 t匕，存在疼痛、對膀胱的刺激強這樣的不利的方面。為了改善該不利的方面，嘗試了進行提 高在生理鹽水中的溶解性的努力（參照專利文獻1、專利文獻2)。具體而言，前者提出了：為 了改善制劑的溶解性，在制劑的制造時，向活性藥劑的鹽的水溶液中添加水溶性有機溶劑， 然后進行冷凍干燥；后者提出了使用被認(rèn)為不存在與蒽環(huán)系抗惡性腫瘤抗生素的配合禁忌 的煙酰胺、異煙酰胺或龍膽酰胺作為增溶劑。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)文獻 專利文獻 專利文獻1 :日本專利第2915252號公報 專利文獻2 :日本專利第4456177號公報。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 發(fā)明所要解決的課題 根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，改善含有蒽環(huán)系抗惡性腫瘤抗生素的注射劑的溶解性這樣的規(guī)定的目 的已經(jīng)達(dá)成。然而，根據(jù)專利文獻2,說明了專利文獻1 (相當(dāng)于日本特開平7 - 76515號） 中記載的發(fā)明由于操作的問題因而處于未能實施的狀態(tài)。另一方面，專利文獻2的發(fā)明中， 雖然不存在與蒽環(huán)系抗惡性腫瘤抗生素的配合禁忌，但使用均具有一定的生理活性的化合 物作為增溶劑。假如能在不使用這樣的化合物的情況下實現(xiàn)所期望的目的，就再好不過了。 因此，本發(fā)明的目的在于提供一種注射劑，其中，在含有蒽環(huán)系制癌劑中尤其是相對于生理 鹽水的溶解性差的吡柔比星的注射劑中，不使用特定的顯示生理活性的化合物，提高了吡 柔比星的溶解性。
[0005] 用于解決課題的手段 本發(fā)明人等現(xiàn)在在這里發(fā)現(xiàn)了，相對于吡柔比星鹽酸鹽以一定比例以上配合本技術(shù)領(lǐng) 域中通常多作為賦形劑使用的麥芽糖或白糖時，這樣制備的組合物在生理鹽水中的溶解性 驟然提高。關(guān)于麥芽糖或白糖，在專利文獻1及2中，就連作為賦形劑的使用也均沒有公開 或暗示，因此，上述見識是在意料之外的。
[0006] 因此，作為解決上述課題的手段，提供了一種注射劑用組合物，所述注射劑用組合 物是含有作為活性藥劑的吡柔比星及添加劑的注射劑用組合物，作為活性藥劑的吡柔比星 是吡柔比星鹽酸鹽，添加劑是選自麥芽糖及白糖中的任意1種或2種，該組合物的特征在 于，滿足以下的a) ~c)任一條件。 a) 吡柔比星鹽酸鹽與麥芽糖的重量比為1 :至少22。 b) 吡柔比星鹽酸鹽與白糖的重量比為1 :至少22。 c) 吡柔比星鹽酸鹽與白糖和麥芽糖的合計的重量比為1 :至少22。
[0007] 這樣的組合物在25°C下在30秒以內(nèi)溶解在生理鹽水中，并且冷凍干燥品的貯存 穩(wěn)定性與含有乳糖作為賦形劑的目前正在臨床使用的吡柔比星的注射劑用冷凍干燥品相 比毫不遜色。
[0008] 發(fā)明的詳細(xì)記述 以下，詳細(xì)說明本發(fā)明。
[0009] 對于注射劑用組合物中所說的注射劑而言，只要是可注入到患者的體內(nèi)的制劑即 可，不受其給藥途徑、給藥部位、給藥方式等的任何限制，但特別考慮向靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、膀 胱內(nèi)給藥的制劑。
[0010] 對于組合物而言，以本【技術(shù)領(lǐng)域】中常用的含義來使用，是指2種以上的物質(zhì)的混 合物。因此，組合物中，除了上述的活性藥劑和添加劑之外，只要是按照本發(fā)明的目的，則還 可包含本【技術(shù)領(lǐng)域】中常用的其他賦形劑、緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧 化劑等。
[0011] 吡柔比星或吡柔比星鹽酸鹽可通過日本特開昭54 - 30146號公報、日本特開昭 60 - 16998號公報、日本特開昭62 - 116591號公報或日本特開平1 一 19091號公報中記 載的方法制備。
[0012] 作為本發(fā)明中的必需成分的吡柔比星鹽酸鹽的疏水性高，因此，當(dāng)想要將以往的 使用乳糖作為添加劑或賦形劑而制備的制劑溶解在生理鹽水中時，即使使用大量的乳糖， 也常常有原藥發(fā)生溶解不良的情況。然而，雖然不受理論的限制，但可以理解為，若使用例 如麥芽糖作為賦形劑，則通過麥芽糖消除了原藥的疏水性，因此，例如相對于1份原藥添加 22份以上的麥芽糖時，溶解性發(fā)生戲劇性的變化，原藥變得即使在生理鹽水中也能順利地 溶解。另外，白糖也顯示了與麥芽糖同樣的行為。因此，只要以上述的重量比包含吡柔比星 鹽酸鹽和作為添加劑的麥芽糖或白糖即可，理論上添加劑的含量沒有上限。但是，考慮到這 樣的組合物通常以冷凍干燥的形態(tài)被提供，為了發(fā)揮以下的1)及2)的效果，優(yōu)選使得添加 劑的濃度不大于135mg/mL。 1) 能順利地實施冷凍干燥處理。 2) 處理后獲得的冷凍干燥塊不會形成在小瓶（vial)中形成2層、或者下部稀薄的外 觀。
[0013] 因此，雖然不受限制，但作為本發(fā)明的組合物的優(yōu)選的方式，可舉出一種組合物， 其是含有作為活性藥劑的吡柔比星及添加劑的注射劑用組合物，其特征在于，作為活性藥 劑的吡柔比星是吡柔比星鹽酸鹽，添加劑是選自麥芽糖及白糖中的任意1種或2種，并且， 滿足以下的a) ~c)中的任一條件。 a) 吡柔比星鹽酸鹽與麥芽糖的重量比為1 :22?41。 b) 吡柔比星鹽酸鹽與白糖為1 :22?41的重量比。 c) 吡柔比星鹽酸鹽與白糖和麥芽糖的合計的重量比為1 :22?41。
[0014] 進而，作為優(yōu)選的方式，a)中，吡柔比星鹽酸鹽與麥芽糖的重量比為1 :25?38,b) 中，吡柔比星鹽酸鹽與白糖的重量比為1 :25?38, c)中，吡柔比星鹽酸鹽與麥芽糖和白糖 的合計的重量比為1 :25?38。
[0015] 這些的組合物可通過將上述活性藥劑的粉末和添加劑的粉末(尤其是日本藥局方 麥芽糖或日本藥局方白糖(蔗糖）中的任意1種或2種）機械混合來制備。然而，考慮到通 常作為注射劑使用時期望進行溶解而使用，可以在分別將活性藥劑及添加劑單獨地溶解在 水中后，將兩者混合，或者使向某一方的水溶液中添加另一方的固態(tài)物質(zhì)并進行溶解而成 的溶液冷凍干燥來制備。以上的溶解處理可以在〇°C?室溫(例如，20°C?30°C )下進行。
[0016] 冷凍干燥可通過在將藥液冷卻到一 40°C?一 80°C而使其完全冷凍后在減壓下進 行干燥來實施。
[0017] 對于這樣得到的組合物而言，以含有活性藥劑l〇mg的組合物的形式制備，在將冷 凍干燥后的塊在25°C下振蕩溶解在10mL的生理鹽水(例如，日本藥局方生理鹽水）中時，在 30秒以內(nèi)溶解，而且冷凍干燥后的塊呈現(xiàn)均勻的外觀，不呈現(xiàn)猶如局部壓縮粘合那樣的外 觀或形成2層、或者下部稀薄的外觀。進而，在將這樣的冷凍干燥品放置在40°C、60°C的嚴(yán) 苛的貯存環(huán)境下時，顯示了與使用了乳糖的制劑相匹敵的活性藥劑的貯存穩(wěn)定性。本說明 書中，"溶解"是指，振蕩一定時間，在靜置時進行目視觀察，內(nèi)容物完全溶解。
[0018] 另一方面，對于使用作為現(xiàn)在正在市售的吡柔比星的注射用制劑的賦形劑使用的 乳糖來代替上述添加劑進行制備而得到的、吡柔比星鹽酸鹽與乳糖的重量比為1 :15?31 的冷凍干燥制品而言，在溶解速度最快時，能將直到溶解為止的時間縮短至約1分鐘，但與 麥芽糖、白糖相比，需要特別多的乳糖。另外，使用在本【技術(shù)領(lǐng)域】中常用作賦形劑的D -甘 露糖醇、D -山梨糖醇、葡萄糖、果糖來代替上述添加劑時，對于D -甘露糖醇、D -山梨糖醇 而言，雖然在一定程度上提高活性藥劑的溶解性，但是貯存穩(wěn)定性差，另外，對于葡萄糖、果 糖而言，冷凍干燥制品的制備本身是困難的。
[0019] 可以通過將本發(fā)明的組合物溶解在生理鹽水(例如，日本藥局方生理鹽水）液中而 制成注射劑，但也可將其溶解在注射用水(例如，日本藥局方注射用水）或5%葡萄糖注射液 (例如，日本藥局方葡萄糖注射液）中而制成注射液。 實施例
[0020] 以下，舉出具體例子來進一步具體地說明本發(fā)明，但并不意在將本發(fā)明限于這些 例子。
[0021] 例1 :批柔比星制劑的制造例 使用原料 關(guān)于吡柔比星鹽酸鹽（也稱為THP)，向吡柔比星（日本7 4夕口 才7 7 公司 制）中添加鹽酸而制備。 ?關(guān)于麥芽糖、白糖及乳糖，分別直接使用作為日本藥局方產(chǎn)品市售的產(chǎn)品。 ?關(guān)于海藻糖，直接使用(株）林原生物化學(xué)研究所制海藻糖。
[0022] 1 - 1 :乳糖250mg THPlOmg滴度冷凍干燥時的藥液量(也稱為藥液填充量）3mL 制劑的制法 將吡柔比星鹽酸鹽l〇〇mg (滴度）及乳糖2. 5g溶解在水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH6,在 使總量為30mL后，進行無菌過濾，以每個小瓶3mL的量裝入到15mL容量的玻璃小瓶中，填 充后進行冷凍干燥，得到了冷凍干燥制品。
[0023] 1 一 2 :麥芽糖290mg THPlOmg滴度藥液填充量3mL制劑的制法 將吡柔比星鹽酸鹽840mg (滴度)及麥芽糖24. 4g溶解在水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH6， 在使總量為252mL后，進行無菌過濾，以每個小瓶3mL的量裝入到15mL容量的玻璃小瓶中， 填充后進行冷凍干燥，得到了冷凍干燥制品。
[0024] 1 - 3 :白糖250mg THPlOmg滴度藥液填充量3mL制劑的制法 將吡柔比星鹽酸鹽l〇〇mg (滴度）及白糖2. 5g溶解在水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH6,在 使總量為30mL后，進行無菌過濾，以每個小瓶3mL的量裝入到15mL容量的玻璃小瓶中，填 充后進行冷凍干燥，得到了冷凍干燥制品。
[0025] 1 - 4 :麥芽糖250mg THPlOmg滴度藥液填充量2mL制劑的制法 將吡柔比星鹽酸鹽l〇〇mg (滴度）及麥芽糖2. 5g溶解在水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH6， 在使總量為20mL后，進行無菌過濾，以每個小瓶2mL的量裝入到15mL容量的玻璃小瓶中， 填充后進行冷凍干燥，得到了冷凍干燥制品。
[0026] 1 - 5 :海藻糖250mg THPlOmg滴度藥液填充量3mL制劑的制法 將吡柔比星鹽酸鹽l〇〇mg (滴度）及海藻糖2. 5g溶解在水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH6, 在使總量為30mL后，進行無菌過濾，以每個小瓶3mL的量裝入到15mL容量的玻璃小瓶中， 填充后進行冷凍干燥，得到了冷凍干燥制品。
[0027] 1 - 6 :包含麥芽糖與白糖的混合物的THPlOmg滴度藥液填充量3mL制劑的制法 將吡柔比星鹽酸鹽l〇〇mg (滴度)和麥芽糖及白糖溶解在水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH6， 在使總量為30mL后，進行無菌過濾，以每個小瓶3mL的量裝入到15mL容量的玻璃小瓶中， 填充后進行冷凍干燥，得到了冷凍干燥制品。
[0028] 例2 :冷凍干燥制品在生理鹽水中的溶解試驗 向如例1那樣操作而得到的冷凍干燥制品中添加生理鹽水10mL并進行振蕩，測量直到 小瓶內(nèi)的固態(tài)物質(zhì)完全的時間。將其結(jié)果示于下述表1?5。相對于構(gòu)成冷凍干燥制品的 吡柔比星鹽酸鹽l〇mg包含的添加劑的種類及量分別以表中所示的量來使用。
[0029] [表 1]

【權(quán)利要求】
1. 一種組合物，其是含有作為活性藥劑的吡柔比星及添加劑的注射劑用組合物，其特 征在于， 作為活性藥劑的吡柔比星是吡柔比星鹽酸鹽，添加劑是選自麥芽糖及白糖中的1種或 2種，并且，所述組合物滿足以下的a) ~c)的條件中的任一條件， a) 吡柔比星鹽酸鹽與麥芽糖的重量比為1 :至少22， b) 吡柔比星鹽酸鹽與白糖的重量比為1 :至少22， c) 吡柔比星鹽酸鹽與白糖和麥芽糖的合計的重量比為1 :至少22。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射劑用組合物，并且，其特征在于，滿足以下的a)~c)的條 件中的任一條件， a) 吡柔比星鹽酸鹽與麥芽糖的重量比為1 :22?41， b) 吡柔比星鹽酸鹽與白糖的重量比為1 :22?41， c) 吡柔比星鹽酸鹽與白糖和麥芽糖的合計的重量比為1 :22?41。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，吡柔比星鹽酸鹽與麥芽糖的重量比為1 :22? 41。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，批柔比星鹽酸鹽與白糖的重量比為1 :22? 41。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其是冷凍干燥品的形態(tài)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其是冷凍干燥品的形態(tài)，并且，當(dāng)含有10mg的吡柔比 星鹽酸鹽時，在25°C下在30秒以內(nèi)溶解到10mL的生理鹽水中。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1?6中任一項所述的組合物，其中，吡柔比星鹽酸鹽是包含10mg或 20mg的劑型。
【文檔編號】A61K9/08GK104203252SQ201380018749
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年4月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月9日
【發(fā)明者】神田泰壽, 金子桂, 福井伸治 申請人:日本邁科洛生物制藥有限公司