含有富馬酸二甲酯的藥物組合物的制作方法【專利摘要】本文提供含有代謝成具有某些藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的富馬酸單甲酯的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽的組合物和在對象中使用所述組合物以治療、預(yù)防或改善包括多發(fā)性硬化在內(nèi)的神經(jīng)變性疾病的方法，其中如果組合物含有富馬酸二甲酯，則組合物中富馬酸二甲酯的總量的范圍為約43%w/w—約95%w/w。【專利說明】含有富馬酸二甲酯的藥物組合物[0001]發(fā)明簡述[0002]本文提供含有代謝成富馬酸單甲酯（MMF)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽的組合物和在對象中使用所述組合物以治療、預(yù)防或改善包括多發(fā)性硬化在內(nèi)的神經(jīng)變性疾病的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，代謝成MMF的化合物是富馬酸二甲酯（DMF)。[0003]另一個(gè)實(shí)施方案是治療、預(yù)防或改善包括多發(fā)性硬化在內(nèi)的神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包括給予有需要的對象含有代謝成MMF的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中所述給予組合物提供一個(gè)或多個(gè)下列藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：(a)約1.5小時(shí)-約3.5小時(shí)的平均血漿MMFTmax;(b)約1.03mg/L-約3.4mg/L范圍的平均血漿MMFCmax;(c)約4.8lh.mg/L_約11.2h.mg/L范圍的平均血楽MMFAUC總；（d)約2.4h.mg/L_約5.5h.mg/L范圍的平均血漿MMFAUQ^;和（e)約2.4h.mg/L-約5.6h.mg/L范圍的平均AUQn[0004]一個(gè)實(shí)施方案為包含DMF和賦形劑的組合物，其中組合物中DMF總量的范圍為約43%w/w_約95%w/w。[0005]另一個(gè)實(shí)施方案是制備組合物的方法，該方法包括將約43%w/w-約95%w/wDMF、約3.5%w/w_約55%w/w的一種或多種填充劑、約0.2%w/w_約20%w/w的一種或多種崩解劑、約〇.1%w/w_約9.0%w/w的一種或多種助流劑和約0.1%w/w_約3.0%w/w的一種或多種潤滑劑混合以形成組合物。[0006]又一個(gè)實(shí)施方案為包含DMF和一種或多種賦形劑的組合物，其中約80(例如97%)或以上的DMF的粒徑為250微米或以下。[0007]另外的一個(gè)實(shí)施方案為包含DMF的組合物，其中組合物呈包衣微片(microtablet)的形式。各未包衣微片含有總量約43%w/w-約95%w/w(例如約50%w/w-約80%w/w)的DMF。被給予組合物的患者顯示約1.5小時(shí)-約3.5小時(shí)的平均血漿MMFT1max°[0008]-個(gè)實(shí)施方案為包含呈包含DMF的微片形式的組合物的膠囊劑，其中各個(gè)未包衣微片中DMF總量的范圍為約43%w/w-約95%w/w，且在約25MPa-約200MPa范圍的外加壓力下，微片的抗張強(qiáng)度范圍為約〇·5MPa-約5MPa。在約lOOMPa的外加壓力下，用與微片相同的成分制成的致密物（compact)(例如10mm圓柱狀致密物）（即微片和致密物之間唯一的不同之處是形狀）顯示等于或大于1.5MPa(例如2.0-5.OMPa)的抗張強(qiáng)度。這類相應(yīng)的致密物的抗張強(qiáng)度類似于或高于用42%w/w或更低量的DMF制備的致密物。[0009]另一個(gè)實(shí)施方案是微片，其包含：[0010]范圍約43%w/w_約95%w/w的DMF，[0011]總量范圍約3.5%w/w_約55%w/w的填充劑，[0012]總量范圍約0.2%w/w-約20%w/w的崩解劑，[0013]總量范圍約0·1%w/w_約9.0%w/w的助流劑；和[0014]總量范圍約0.1%w/w-約3.0%w/w的潤滑劑；[0015]其中在約25MPa-約200MPa范圍的外加壓力下，微片的抗張強(qiáng)度的范圍為約0.5MPa-約5MPa，且在約lOOMPa的外加壓力下，相應(yīng)的致密物的抗張強(qiáng)度等于或大于1.5MPa(例如2·0-5.OMPa)。[0016]又一個(gè)實(shí)施方案為制備包含DMF的微片的方法，其中未包衣微片中DMF的量為約43%w/w-約95%w/w，且在約lOOMPa的外加壓力下，相應(yīng)的致密物的抗張強(qiáng)度等于或大于2.OMPa(例如2.0-5.OMPa)。[0017]其它實(shí)施方案為在對象使用與一種或多種非甾體抗炎藥（例如阿司匹林）組合的本發(fā)明的組合物用于治療、預(yù)防或改善包括多發(fā)性硬化在內(nèi)的神經(jīng)變性疾病的方法。[0018]附圖簡述[0019]圖1表示在不同的外加或壓實(shí)壓力（MPa)下形成的含有42%w/w和65%w/wDMF的致密物的抗張強(qiáng)度（MPa)的比較。[0020]圖2表示在不同的外加或壓實(shí)壓力（MPa)下形成的含有42%w/w、60%w/w、65%w/w和70%w/wDMF的致密物的抗張強(qiáng)度（MPa)的比較。[0021]圖3表示在不同的外加或壓實(shí)壓力（MPa)下形成的含有65%w/w、95%w/w和99.5%w/wDMF的致密物的抗張強(qiáng)度（MPa)的比較。[0022]發(fā)明詳述[0023]定義[0024]如本文所用，"a"或"an"意指一個(gè)或多個(gè)，除非另有說明。[0025]開放性術(shù)語例如"包括"、"含有"等意指"包含"。[0026]術(shù)語"治療"是指以有效改善病況、癥狀或與病癥有關(guān)的參數(shù)的量、方法或方式給予治療。[0027]術(shù)語"預(yù)防"或術(shù)語"改善"是指防止病癥或防止病癥進(jìn)展到統(tǒng)計(jì)顯著性的程度或到本領(lǐng)域技術(shù)人員可檢測的程度。[0028]術(shù)語"或"可以是連接的或轉(zhuǎn)折的。[0029]術(shù)語"安慰劑"是指沒有活性劑（例如DMF)的組合物。安慰劑組合物可通過已知方法（包括本文描述的方法）制備。[0030]術(shù)語"致密物"意指包含DMF和一種或多種賦形劑的經(jīng)壓制的組合物。致密物中DMF和賦形劑可被均勻或不均勻地混合。[0031]術(shù)語"微片"意指包含DMF和一種或多種賦形劑的呈?。ㄎ⑿。┑乃幤问降闹旅芪铮渲睆郊s1mm-約3mm(不包括任何包衣）。微片中DMF和賦形劑可被均勻或不均勻地混合。[0032]術(shù)語"包衣微片"意指被一種或多種包衣材料完全或部分包衣的微片。[0033]除非另有說明（例如下表2中），否則術(shù)語"％w/w"是組合物（例如微片）中某一成分的百分比，不包括完全或部分包覆微片的任何包衣組分（例如形成腸溶衣的共聚物）的重量。[0034]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明考慮數(shù)值范圍。數(shù)值范圍包括范圍端點(diǎn)。另外，在提供范圍時(shí)，其中存在所有子范圍和各個(gè)值，好像明確寫出一樣。[0035]本文獨(dú)自或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"烷基"是指至多24個(gè)碳的直鏈或支鏈基團(tuán)兩種。烷基包括直鏈或支鏈烷基，例如烷基。烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、3-甲基戊基、2、2_二甲基丁基、2、3_二甲基丁基、庚基、1-甲基己基、2-乙基己基、1、4-二甲基戊基、辛基、壬基和癸基。除非另有說明，否則本文所述所有烷基包括未取代和取代的烷基。此外，每個(gè)烷基可包括其氘化對應(yīng)物。[0036]本文獨(dú)自或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"芳基"是指在環(huán)部分含有5-50碳的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族基團(tuán)。芳基包括C5_15芳基，例如苯基、對甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基）苯基、3_甲基_4_甲氧基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、3_硝基苯基、3_氛基苯基、3_醜氛基苯基、4_醜氛基苯基、2_甲基_3_醜氛基苯基、2_甲基_3_氛基苯基、3_甲基_4_氛基苯基、2_氛基_3_甲基苯基、2、4_二甲基_3_氛基苯基、4_輕基苯基、3_甲基-4_輕基苯基、1-萘基、3-氨基-萘基、2-甲基-3-氨基-萘基、6-氨基-2-萘基、4、6-二甲氧基-2-萘基、茚滿基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基和苊基。除非另有說明，否則本文所述所有芳基均包括未取代和取代的芳基。[0037]烷基上的任選取代基包括一個(gè)或多個(gè)獨(dú)自選自鹵素、羥基、羧基、氨基、硝基或氰基的取代基。[0038]芳基上的任選取代基包括一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基或氨基的取代基。[0039]鹵素基團(tuán)包括氟、氯、溴和碘。[0040]本發(fā)明的一些化合物可作為立體異構(gòu)體（包括旋光異構(gòu)體）存在。本發(fā)明包括所有立體異構(gòu)體和這類立體異構(gòu)體的外消旋混合物以及可按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法分離的各個(gè)對映異構(gòu)體。[0041]引言[0042]多發(fā)性硬化（MS)是具有針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)抗原的自身免疫活性的自身免疫性疾病。該疾病的特征在于CNS的部分的炎癥，導(dǎo)致覆蓋在神經(jīng)元軸突周圍的髓鞘丟失(脫髓鞘）、軸突丟失及神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的最終死亡。有關(guān)MS和現(xiàn)行療法的全面綜述參見例如AlastairCompston等人McAlpine'sMultipleSclerosis,第4版，ChurchillLivingstoneElsevier,2006。[0043]針對口服治療MS對DMF進(jìn)行了研究。在2項(xiàng)最近完成的III期研究中，含有DMF作為唯一活性成分的BG-12,當(dāng)以240mgDMF-天兩次（BID)或240mgDMF-天3次（TID)給予時(shí)，相對于安慰劑顯著改進(jìn)臨床和神經(jīng)放射學(xué)終點(diǎn)。給予兩項(xiàng)III期研究的患者含有120mgDMF的膠囊劑。這就意味著患者必須一天服用4或6粒膠囊劑，這對患者是一種負(fù)擔(dān)，并且對患者順應(yīng)性是一個(gè)挑戰(zhàn)。為了改進(jìn)治療遵從性，需要通過加大劑型（例如膠囊齊U)的藥物負(fù)荷以減少患者每天必須服用的膠囊劑的數(shù)目。[0044]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，以如此方式配制使得單一劑型可包括約160mgDMF-約500mgDMF(例如約240mg-約480mgDMF)的包含總量范圍約43%w/w-約95%w/w(例如約50%w/w-約80%w/w或約60%w/w-約70%w/w)的DMF和一種或多種賦形劑的組合物可例如一天一次（QD)、BID或TID給予。例如，膠囊劑（例如0號(hào)）可含有約240mgDMF。又例如，膠囊劑可含有約480mgDMF。[0045]一般來說，當(dāng)固體口服劑型（例如片劑或微片）的藥物負(fù)荷（或活性成分的重量百分比）提高時(shí)，賦形劑的重量百分比必須降低（尤其如果固體口服劑型的大小保持相同）。由于賦形劑（例如粘合劑）減少，因此固體口服劑型常變得不穩(wěn)定，所述賦形劑起將組分保持在一起呈有粘著力的混合物的作用。未預(yù)料到的是，增加DMF的量（例如從120mg到240mg)和減少粘合劑的量，同時(shí)保持固體口服劑型的大?。ɡ缒z囊大?。┫嗤腆w劑型的強(qiáng)度或完整性不受損。[0046]另外，已發(fā)現(xiàn)含有代謝成MMF的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中所述給予組合物提供一個(gè)或多個(gè)下列藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：(a)約1.5小時(shí)-約3.5小時(shí)的平均血漿MMFTmax;(b)約1.03mg/L-約3.4mg/L范圍的平均血漿MMFCmax;(c)約4.81h.mg/L-約11.2h.mg/L范圍的平均血漿MMFAUC總；（d)約2.4h.mg/L-約5.5h.mg/L范圍的平均血漿MMFAUCQ_12;和（e)可將約2.4h.mg/L-約5.6h.mg/L范圍的平均AUCgp^予有需要的對象以治療、預(yù)防或改善多發(fā)性硬化。[0047]本文公開的所有的各個(gè)方面、實(shí)施方案和選擇可以任何和全部變化形式組合。所提供的組合物和方法是示例性的，無意限制所要求保護(hù)的實(shí)施方案的范圍。[0048]闡述[0049]在一個(gè)實(shí)施方案中，一種治療、預(yù)防或改善多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予有需要的對象含有代謝成MMF的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中所述給予組合物提供一個(gè)或多個(gè)下列藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：(a)約1.5小時(shí)-約3.5小時(shí)的平均血漿MMFTmax;(b)約1.03mg/L-約3.4mg/L范圍的平均血漿MMFCmax;(c)約4.81h.mg/L-約11.2h.mg/L范圍的平均血漿MMFAUC總；（d)約2.4h.mg/L-約5.5h.mg/L范圍的平均血漿MMFAUCQ_12;和（e)約2.4h.mg/L-約5.6h.mg/L范圍的平均AUCQ_無限。[0050]在又一個(gè)實(shí)施方案中，將組合物口服給予有需要的對象。[0051]在一些實(shí)施方案中，代謝成MMF的化合物是DMF?！緳?quán)利要求】1.包含富馬酸二甲酯和一種或多種賦形劑的組合物，其中所述組合物中富馬酸二甲酯的總量的范圍為約43%w/w-約95%w/w。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物中富馬酸二甲酯的總量的范圍為約50%w/w_約80%w/w。3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述組合物中富馬酸二甲酯的總量為約65%w/w。4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物中富馬酸二甲酯的總量為約95%w/w。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物，其中所述一種或多種賦形劑選自一種或多種填充齊U、一種或多種崩解劑、一種或多種助流劑、一種或多種潤滑劑及其組合。6.權(quán)利要求4的組合物，其中所述一種或多種賦形劑選自微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、無水膠態(tài)硅石、硬脂酸鎂、滑石粉及其組合。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物呈致密物的形式。8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述致密物在約lOOMPa的外加壓力下具有等于或大于約1.5MPa的抗張強(qiáng)度。9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述致密物在約lOOMPa的外加壓力下具有等于或大于約3.OMPa的抗張強(qiáng)度。10.權(quán)利要求7的組合物，其中所述致密物呈微片的形式。11.權(quán)利要求10的組合物，其中富馬酸二甲酯是所述組合物中唯一的活性成分。12.權(quán)利要求10中任一項(xiàng)的組合物，其中未包衣微片具有約1mm-約3mm范圍的平均直徑。13.權(quán)利要求10的組合物，其中所述微片用以下的一種或多種包衣：甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纖維素、羥丙基纖維素和丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。14.組合物，其包含約43%w/w-約95%w/w富馬酸二甲酯、總量約3.5%w/w-約55%w/w的一種或多種填充劑、總量約0.2%w/w-約20%w/w的一種或多種崩解劑、總量約0·1%w/w-約9.0%w/w的一種或多種助流劑和總量約0·1%w/w_約3.0%w/w的一種或多種潤滑劑。15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述組合物呈微片的形式，所述微片未包衣并且含有約50%w/w_約95%w/w富馬酸二甲酯。16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述組合物含有約65%w/w富馬酸二甲酯。17.制備粉末組合物的方法，所述方法包括將約43%w/w-約95%w/w富馬酸二甲酯、總量約3.5%w/w_約55%w/w的一種或多種填充劑、總量約0.2%w/w_約20%w/w的一種或多種崩解劑、總量約〇.1%w/w-約9.0%w/w的一種或多種助流劑和總量約0.1%w/w-約3.0%w/w的一種或多種潤滑劑混合形成組合物。18.包含富馬酸二甲酯和一種或多種賦形劑的組合物，其中約80%或以上的富馬酸二甲酯的粒徑為250微米或以下。19.權(quán)利要求18的組合物，其中約97%或以上的富馬酸二甲酯的粒徑為250微米或以下。20.權(quán)利要求1的組合物，其中接受所述組合物的患者顯示約1.5小時(shí)-約3.5小時(shí)的平均血漿富馬酸單甲酯了^。21.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物以含有總量約240mg富馬酸二甲酯的劑型提供，其中一天兩次接受所述劑型的患者顯示選自以下的一個(gè)或多個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：(a)約1.03mg/L-約2.41mg/L的平均血楽富馬酸單甲酯Cmax，和（b)約4.81h.mg/L-約11.2h.mg/L范圍的平均血漿富馬酸單甲酯AUC總。22.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物以含有總量約240mg富馬酸二甲酯的劑型提供，其中接受所述劑型的患者顯示選自以下一個(gè)或多個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：(a)約1.5mg/L-約3.4mg/L范圍的平均血漿富馬酸單甲酯Cmax，（b)約2.4h.mg/L-約5.5h.mg/L范圍的平均血漿富馬酸單甲酯AUC^，和（c)約2.4h.mg/L-約5.6h.mg/L范圍的平均AUQn23.包含含有富馬酸二甲酯的微片的膠囊劑，其中未包衣微片中富馬酸二甲酯的總量的范圍為約43%w/w_約95%w/w。24.權(quán)利要求23的膠囊劑，其中所述微片用至少一種包衣材料部分或完全包腸溶衣。25.權(quán)利要求23的膠囊劑，其中所述微片中富馬酸二甲酯的量為約60%w/w-約70%w/w，且膠囊劑含有約35-約55個(gè)微片。26.權(quán)利要求23的膠囊劑，其中所述膠囊劑含有總量約240mg富馬酸二甲酯，其中接受膠囊劑的患者顯示選自以下的一個(gè)或多個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：(a)約1.5小時(shí)-約3.5小時(shí)的平均血楽富馬酸單甲酯Tmax;(b)約1.5mg/L-約3.4mg/L范圍的平均血楽富馬酸單甲酯Cmax，（c)約2.4h.mg/L-約5.5h.mg/L范圍的平均血漿富馬酸單甲酯AUCQ_12和約2.4h.mg/L-約5.6h.mg/L范圍的平均AUCQ_無限。27.治療、預(yù)防或改善多發(fā)性硬化（MS)的方法，所述方法包括口服給予有需要的對象治療有效量的富馬酸二甲酯（DMF)和有效減少潮紅的一定量的一種或多種非留體抗炎藥。28.權(quán)利要求27的方法，其中一種或多種非留體抗炎藥是阿司匹林。29.治療、預(yù)防或改善多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予有需要的對象含有代謝成富馬酸單甲酯的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中所述給予組合物提供一個(gè)或多個(gè)下列藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：(a)約1.5小時(shí)-約3.5小時(shí)的平均血漿富馬酸單甲酯Tmax;(b)約1.03mg/L-約3.4mg/L范圍的平均血楽富馬酸單甲酯(：_;(c)約4.81h.mg/L-約11.2h.mg/L范圍的平均血漿富馬酸單甲酯AUC總；（d)約2.4h.mg/L-約5.5h.mg/L范圍的平均血漿富馬酸單甲酯AUQ^;和（e)約2.4h.mg/L-約5.6h.mg/L范圍的平均AUCV無限。30.權(quán)利要求29的方法，其中將所述組合物口服給予有需要的對象。31.權(quán)利要求30的方法，其中代謝成富馬酸單甲酯的化合物為下式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中R1和R2獨(dú)立選自氫、Cm烷基和取代的(^6烷基；R3和R4獨(dú)立選自氫、(V6烷基、取代的(^6烷基、(V6雜烷基、取代的(^6雜烷基、C4_12環(huán)烷基烷基、取代的C4_12環(huán)烷基烷基、C7_12芳基烷基和取代的C7_12芳基烷基；或R3和R4與它們所結(jié)合的氮一起形成選自以下的環(huán)：C5_1(l雜芳基、取代的C5_1(l雜芳基、C5_1(l雜環(huán)烷基和取代的C5_1(l雜環(huán)燒基；和R5選自甲基、乙基和C3_6烷基；其中每個(gè)取代基獨(dú)立選自鹵素、-OH、-CN、-CF3、=0、-N02、芐基、-C(0)NRn2、-R11、-OR11、-C(0)R11、-C00R11和-NRn2，其中每個(gè)R11獨(dú)立選自氫和(V4烷基；前提條件是當(dāng)R5為乙基；則R3和R4獨(dú)立選自氫、(V6烷基和取代的(^_6烷基。32.權(quán)利要求30的方法，其中代謝成富馬酸單甲酯的化合物為下式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中R6選自（V6烷基、取代的(V6烷基、(V6雜烷基、取代的(V6雜烷基、c3_8環(huán)烷基、取代的c3_8環(huán)烷基、C6_8芳基、取代的C6_8芳基和-0R1(I，其中R1(l選自（V6烷基、取代的(V6烷基、C3_1(l環(huán)燒基、取代的C3_1(l環(huán)燒基、C6_1(l芳基和取代的C6_1(l芳基；R7和R8獨(dú)立選自氫、心_6烷基和取代的(^6烷基；和R9選自（V6烷基和取代的(V6烷基；其中每個(gè)取代基獨(dú)立選自鹵素、-OH、-CN、-CF3、=0、-N02、芐基、-C(0)NRn2、-R11、-OR11、-C(0)Rn、-C00R11和-NRn2，其中每個(gè)R11獨(dú)立選自氫和(V4烷基。【文檔編號(hào)】A61K31/225GK104220061SQ201380018792【公開日】2014年12月17日申請日期:2013年2月6日優(yōu)先權(quán)日:2012年2月7日【發(fā)明者】大衛(wèi)·戈德曼,凱瑟琳·道森,阿杰伊·尼魯拉申請人:比奧根艾迪克依蒙菲利亞公司