Hsp90C端抑制劑的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)?zhí)峁〩sp90C端抑制劑和含有所述化合物的醫(yī)藥組合物。本公開(kāi)書(shū)的化合物可用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)退化病癥，例如糖尿病性周圍神經(jīng)病變。
【專利說(shuō)明】Hsp90C端抑制劑
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)作為PCT國(guó)際申請(qǐng)于2013年2月8日提交，并且要求2012年2月9日提交 的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/597, 004號(hào)的優(yōu)先權(quán)，所述美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)以引用的方式并入本文中。
[0003] 關(guān)于聯(lián)邦贊助的研究或研發(fā)的聲明
[0004] 本發(fā)明是在美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院所資助的基金號(hào)CA120458、CA109265、NS054847 和DK073594的政府支持下完成的。政府對(duì)本發(fā)明享有特定權(quán)利。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0005] 本發(fā)明涉及針對(duì)感覺(jué)神經(jīng)元葡萄糖毒性具有細(xì)胞保護(hù)活性的新穎熱休克蛋白 90(Hsp90)C端抑制劑。

【背景技術(shù)】
[0006] 大約有2千6百萬(wàn)美國(guó)人罹患1型或2型糖尿病。雖然使用了胰島素和口服抗 糖尿病藥物幫助維持血糖正常，但是這些個(gè)體中的約60-70%仍然發(fā)生糖尿病性周圍神 經(jīng)病變（DPN) (Veves，A. ;Backonja，M. ;Malik，R.A.，Painful diabetic neuropathy : Epidemiology, natural history, early diagnosis， and treatment options.Pain Med. 2008,9,660-674)。
[0007] 至今為止，用于治療DPN的方法都把目標(biāo)放在直接受限于高血糖的路徑/標(biāo) 靶（即多元醇和己糖胺路徑、晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE)、增強(qiáng)的氧化應(yīng)激、PKC活化）上 (Tomlinson, D. R. ；Gardiner, N. J. , Glucose neurotoxicity.Nat Rev Neurosci2008, 9(1) ,36-45)。
[0008] 不幸的是，這些標(biāo)靶/路徑對(duì)于DPN發(fā)展的貢獻(xiàn)在個(gè)體之間是不同的并且不存在 生化均一性，因此這些方法在管理DPN方面只獲得了很少的成功。作為一種替代方法，我們 探索了對(duì)分子伴侶蛋白進(jìn)行藥理學(xué)調(diào)節(jié)以促進(jìn)廣泛的細(xì)胞保護(hù)反應(yīng)，所述反應(yīng)可以增強(qiáng)患 者耐受高血糖損害的能力并且改善DPN的癥狀。
[0009] 例如熱休克蛋白90和70(HSp90、Hsp70)等分子伴侶蛋白對(duì)于新生多肽折疊 成其生物活性結(jié)構(gòu)和在細(xì)胞應(yīng)激時(shí)出現(xiàn)的經(jīng)過(guò)聚集和變性的蛋白進(jìn)行再折疊是必不可 少的(Mayer, Μ. P. ；Bukau, B. , Hsp70chaperones ：cellular functions and molecular mechanism. Cell Mol Life Sci2005,62(6),670-84 ；Peterson, L. B. ；Blagg, B.S., To fold or not to fold !modulation and consequences of Hsp90inhibition. Future Med Chem2009，l(2)，267-283)。
[0010] 引起細(xì)胞應(yīng)激的許多條件也會(huì)誘導(dǎo)"熱休克反應(yīng)"（HSR)，也就是抗氧化基因和伴 侶蛋白例如Hsp70的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。重要的是，Hsp90的小分子抑制足以誘導(dǎo)HSR。KU-32(圖 1)是基于新生霉素（novobiocin)的小分子Hsp90C端抑制劑，新生霉素是一種天然存在 的抑制DNA促旋酶的抗微生物劑。在Blagg等人的美國(guó)專利第7, 622, 451號(hào)和Blagg的 美國(guó)專利第7, 960, 353號(hào)中公開(kāi)了 KU-32。雖然DPN的病原學(xué)與一種特定的錯(cuò)誤折疊或聚 集的蛋白質(zhì)的積累無(wú)關(guān)，但是高血糖可以增加氧化應(yīng)激和氨基酸的氧化修飾（Obrosova， I. G. , Diabetes and the peripheral nerve. Biochim Biophys Acta2009,10,931-940 ; Akude, E. ；Zherebitskaya, E. ；Roy Chowdhury, S. K. ；Girling, K. ;Fernyhough，P.， 4-Hydroxy-2-Nonenal Induces Mitochondrial Dysfunction and Aberrant Axonal Outgrowth in Adult Sensory Neurons that Mimics Features of Diabetic Neuropathy. Neurotox Res2009,1，28-38)，從而妨礙蛋白折疊（Muchowski，P. J. ;Wacker，J. L， Modulation of neurodegeneration by molecular chaperones. Nat Rev Neurosci2005， 6(l)，ll-22)，減少線粒體蛋白輸入（Baseler，W·A·;Dabkowski，E·R·;Williamson，C·L; Croston, T. L. ；Thapa, D. ；Powell, M. J. ；Razunguzwa, T. T. ；Hollander, J. M. , Proteomic alterations of distinct mitochondrial subpopulations in the type Idiabetic heart !contribution of protein import dysfunction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol2011，300(2)，R186-200)并且促進(jìn)線粒體功能失調(diào)（Tomlinson 等人，2008 版； Obrosova 等人，2009 版）。
[0011] 即使在不存在單一的疾病特異性蛋白聚集體的情況下，也已經(jīng)顯示細(xì)胞保護(hù) 性分子伴侶蛋白的藥理學(xué)誘導(dǎo)可以改善葡萄糖毒性應(yīng)激的細(xì)胞模型和DPN的動(dòng)物模 型中的有髓鞘和無(wú)髓鞘纖維的功能（Urban，M.J. ;Li，C. ;Yu，C. ;Lu，Y. Arise，J.M.; McIntosh, Μ. P. ；Rajewski, R. A. ；Blagg, B. S. J. ；Dobrowsky, R. T. , Inhibiting Heat Shock Protein90Reverses Sensory Hypoalgesia in Diabetic Mice. ASN Neuro2010,2， e00040D0I :189-199)。
[0012] 在機(jī)械學(xué)上，KU-32無(wú)法防止神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（neuregulin)誘導(dǎo)從Hsp70. I和70. 3 雙重基因敲除小鼠制備的感覺(jué)神經(jīng)元的有髓鞘培養(yǎng)物發(fā)生脫髓鞘反應(yīng)，表明Hsp70對(duì)于 KU-32所表現(xiàn)出的神經(jīng)保護(hù)活性是必需的。類似地，用KU-32每周治療使糖尿病野生型小鼠 的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能恢復(fù)正常，但是在糖尿病Hsp70基因敲除小鼠中不能逆轉(zhuǎn)DPN的多 項(xiàng)臨床指標(biāo)（Urban等人，2010,見(jiàn)上）。總地來(lái)說(shuō)，這些研究提供生物學(xué)和臨床基礎(chǔ)來(lái)支持 調(diào)節(jié)分子伴侶蛋白可以作為一種治療DPN的可行方法。
[0013] KU-32的一個(gè)有利方面在于其在遠(yuǎn)低于抑制Hsp90的蛋白折疊能力所需的濃度 誘導(dǎo)Η8ρ70(υΑαη等人，2010,見(jiàn)上）。因此，KU-32具有非常寬的治療窗，其將細(xì)胞保護(hù) 性質(zhì)與可能由Hsp90依賴性客戶蛋白的降解所引起的細(xì)胞毒性作用分開(kāi)（Peterson等人， 2009,見(jiàn)上）。這個(gè)實(shí)驗(yàn)室先前證明了含有苯甲酰胺（如在新生霉素中所發(fā)現(xiàn)的）的分子 展現(xiàn)出抗增殖活性，而含有乙酰胺的分子（例如KU-32)表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)特性。然而，這 些先前研究致力于評(píng)估新生霉素類似物作為抗癌劑的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（Burlison，J.A.; Avila, C. ；Vielhauer, G. ；Lubbers, D. J. ；Holzbeierlein, J. ；Blagg, B. S. , Development of novobiocin analogues that manifest anti-proliferative activity against several cancer cell lines.J Org Chem2008,73(6)，2130-7 ;Donnelly，A. C. ;Mays， J. R. ；Burlison, J. A. ；Nelson, J. T. ；Vielhauer, G. ；Holzbeierlein, J. ；Blagg, B. S. J., The Design， Synthesis， and Evaluation of Coumarin Ring Derivatives of the Novobiocin Scaffold that Exhibit Antiproliferative Activity. J. Org. Chem. 2008, 73(22) ,8901-8920)，而不是探索可以增強(qiáng)以新生霉素為基礎(chǔ)的類似物的神經(jīng)保護(hù)特性的 化學(xué)屬性。因此，探索了 KU-32骨架的多樣化以鑒別出新穎化合物，所述新穎化合物缺乏香 豆素環(huán)系統(tǒng)，但是仍然意外地增強(qiáng)Hsp90C端抑制劑所表現(xiàn)出的神經(jīng)保護(hù)特性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明涉及可用作Hsp90抑制劑并且尤其可用作神經(jīng)保護(hù)劑的新穎化合物。具體 來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及所述化合物用于在有需要的受試對(duì)象中治療和/或預(yù)防糖尿病性周圍神 經(jīng)病變或其它神經(jīng)退化病癥的治療用途。
[0015] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)書(shū)提供一種根據(jù)式（I)的化合物或藥學(xué)上可接受的 鹽：
[0016]
[0017] 其中

【權(quán)利要求】
1. 一種根據(jù)式I的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽：
其中 R1是氧、輕基、齒基、二氣燒基、燒基、稀基、塊基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、芳燒基、竣基、 酰胺基、氨基、烷氧基、齒基、三氟甲基、硫烷基、亞磺酰基、磺?；蛎?； R2是氧、齒基、輕基、二氣甲基、燒氧基、燒基、稀基、塊基、碳環(huán)基、燒基碳環(huán)基、燒基雜 環(huán)基、雜環(huán)基或-R9-OR'其中R9是共價(jià)鍵或烷基，并且Rltl是氫、烷基、C-酰胺基或?；换?者R 2和R3連同它們所連接的原子一起形成具有5到7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或具有4到8個(gè)環(huán) 成員的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有至少一個(gè)選自氧或氮的雜原子； R3是氫、羥基、鹵基、三氟烷基、烷基、烷氧基、硫烷基或-R11-O-R12,其中R n是共價(jià)鍵或 烷基，并且R12是烷基、C-酰胺基或酰基；或者R3和R2連同它們所連接的原子一起形成具有 5到7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或具有4到8個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有至少一個(gè)選自氧或氮的 雜原子； R4是氫、羥基、烷基、芳基烷氧基、羧基、-R13-O-R14或-R 13-R15;并且其中R13是共價(jià)鍵或 烷基，并且R14是氫、C-酰胺基或酰基，并且R15是N-酰胺基、-POR16R 17-SO2Ri8或磺酰胺基， 并且其中R16、R 17、R18獨(dú)立地是烷氧基； R5是氫、羥基、烷基、芳基烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳烷基； R6是氫、羥基、硫烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基 或具有4到8個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有至少一個(gè)選自氧或氮的雜原子； R7是氫、羥基、芳基烷氧基、烷基、酰基、羧基或不存在； R8是氫、羥基或芳基烷氧基； 是氫*、輕基、氣基、醜胺基、氛基、燒氧基、齒素、二氣燒基、燒基、稀基、塊基、醋、硝基、 羧基、芳烷基、芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、三氟甲基、磺?；?、硫烷基、亞磺?；?、醚、R25-OR26或 R25-NR26 ;其中R25是共價(jià)鍵或燒基，并且R26是氫、燒基、C-酰胺基或?；?； Rd是氫*、輕基、氣基、醜胺基、氛基、燒氧基、齒素、二氣燒基、燒基、稀基、塊基、醋、硝基、 羧基、芳烷基、芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、三氟甲基、磺?；?、硫烷基、亞磺?；?、醚、R27-OR28或 R27-NR28 ;其中R27是共價(jià)鍵或燒基，并且R28是氫、燒基、C-酰胺基或酰基；或者R23和R 24連 同它們所連接的原子一起形成具有5到7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或具有4到8個(gè)成員的雜環(huán)，所 述雜環(huán)具有至少一個(gè)選自氧或氮的雜原子； Rm是氫！、輕基、氣基、醜胺基、氛基、燒氧基、齒素、二氣燒基、燒基、稀基、塊基、醋、硝基、 羧基、芳烷基、芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、三氟甲基、磺酰基、硫烷基、亞磺?；?、醚、R29-OR3tl或 R29-NR3tl ;其中R29是共價(jià)鍵或烷基，并且R3tl是氫、燒基、C-酰胺基或?；?；或者R24和R 23連 同它們所連接的原子一起形成具有5到7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或具有4到8個(gè)成員的雜環(huán)，所 述雜環(huán)具有至少一個(gè)選自氧或氮的雜原子； X1是-CHR19-或-CR19 =，并且其中R19選自氫、鹵基、烷基、烯基或炔基；或者X2連同X1 一起形成具有3到7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)；或者其中X1-X2是-C = C-; X2是-CHR2tl-或=CR2°-，并且其中R2tl選自氫、鹵基、烷基、烯基或炔基；或者X 2連同X1 一起形成具有3到7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)；或者其中X1-X2是-C = C-; X3 是 0 或 CH2 ; X是=CR21-或=N-，其中R21是氫、鹵基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或羥基； R'是H或烷基； R"是燒基、燒氧基、齒代燒基、燒基環(huán)燒基或燒基醜胺基燒基； Y 是=CR3-或=N-; Z 是 CH，或者 Z-Z1 是-C = C-; Z1 是 CH、0、S、N，或者 Z-Z1 是-C = C-;以及 η 是 0、1、2 或 3。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中 X1是-CHR19-，并且R19是氫或烷基；或者X1連同X 2 -起形成具有3到7個(gè)環(huán)成員的碳 環(huán)；以及 X2是-CHR2°-，并且其中R2tl是氫或烷基；或者X2連同X 1 -起形成具有3到7個(gè)環(huán)成員 的碳環(huán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中 R' 是 H， R" 是 CH3, X1是CH2，以及 X2 是 CH2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中R4和R5獨(dú)立地是甲基或氫。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中R6選自氫、羥基、甲氧基、硫烷基或烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中R7和R8是羥基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其具有式（II): 其中
R1是氫！、齒基、輕基、二氣燒基、燒氧基或硫燒基； R2是氫*、齒基、輕基、二氣燒基、燒氧基、硫燒基或燒基，或者R2和R3連同它們所連接的 原子一起形成具有5到7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或具有4到8個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有至 少一個(gè)選自氧或氮的雜原子； R3是氫*、齒基、輕基、二氣燒基、燒氧基、硫燒基、燒基；或者R3和R2連同它們所連接的原 子一起形成具有5到7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或具有4到8個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有至少 一個(gè)選自氧或氮的雜原子； X是=CR21-或=N-，其中R21是氫、齒基或二氟甲基；以及 Y 是=CR3-或=N-。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或鹽，其中 R1是氫！、齒基、燒氧基或硫燒基； R2是氧、輕基、齒基、二氣燒基、燒氧基或硫燒基； R3是氧、輕基、齒基、二氣燒基、燒氧基或硫燒基； X是=CR21-，其中R21是氫、齒基或二氟甲基；以及 Y 是=CR3-。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其具有式（III):
其中R22、R23和R24中的一個(gè)不是H。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其選自由以下各項(xiàng)組成的組 N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）_[1，1' _聯(lián)苯]_2_基）乙基）乙醜胺（Ila); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilb); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-4'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilc); N- (2- (2，-氯-5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡 喃-2-基）氧基）_[1，1'-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ild); N- (2- (3，-氯-5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡 喃-2-基）氧基-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（lie); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-(二氟甲基）-[1，1'-聯(lián)苯]_2_基）乙基）乙醜胺（Ilf); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-4'-(三氟甲基）-[1，1'-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilg); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）'-(甲硫基）- [1，1'-聯(lián)苯]_2_基）乙基）乙醜胺（Ilh); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-甲氧基- [1，1'-聯(lián)苯]_2_基）乙基）乙醜胺（Ili); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-甲氧基- [1，1'-聯(lián)苯]_2_基）乙基）乙醜胺（11 j); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-甲基-[1，1'-聯(lián)苯]_2_基）乙基）乙醜胺（Ilk); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）_3'-(嗎啉基甲基-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（111); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-4'-羥基-[1，1'-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilm); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-4'-羥基-[1，1'-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilm); ^(2-(苯并[(1][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基）-4-(((31?，45,51〇-3,4-二羥基-5-甲 氧基-6,6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）苯乙基）乙酰胺（Iln); ^(4-(((31?，45,51〇-3,4-二羥基-5-甲氧基-6,6-二甲基四氫-2!1-吡喃-2-基）氧 基）-2-(批陡-3-基）苯乙基）乙酰胺（Ilo); N- (4- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基）氧 基）-2-(批陡-4-基）苯乙基）乙酰胺（Ilp); N-(4' -(((31?，45,51〇-3,4-二羥基-5-甲氧基-6,6-二甲基四氫-2!1-吡喃-2-基） 氧基）-3 "-氟_1，2,3,6_ 四氫-[1，]/ :2^，1"-二聯(lián)苯]_2_ 基）乙醜胺（20a); N- (4' - (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基）氧 基）_3"-(二氟甲基）_1，2,3,6_ 四氫-[1，1' :2'，1"-二聯(lián)苯]_2_基）乙醜胺（20b); N-(2-(5-((4-(節(jié)氧基）環(huán)己基）氧基）_3'-氟-[1，1'-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙 酰胺（24); N-(2-(5-((4-(芐氧基）環(huán)己-2-烯-1-基）氧基）-3'-氟-[1，1'-聯(lián)苯]-2-基） 乙基）乙酰胺（36); N-(2-(5-((4_(節(jié)氧基）_2,3_二輕基環(huán)己基）氧基）_3'-氣-[1，1'-聯(lián)苯]_2_基） 乙基）乙酰胺（37); N-(2_(5_((4_(叔丁基）環(huán)己基）氧基）_3'-氣-[U -聯(lián)苯]_2_基）乙基）乙 酰胺（39); N-(2-(3'-氟-5-((4-(哌啶-4-基）環(huán)己基）氧基-聯(lián)苯]-2-基）乙基） 乙酰胺（40); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）_3'-氟-6-羥基-[1，1'-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（41); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-氟-3-甲氧基- [1，1'-聯(lián)苯]_2_基）乙基）乙醜胺（42);以及 N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-氟-4-甲基-[1，1'-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（43)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物或鹽，其是 N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilb); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-4'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilc); N- (2- (2，-氯-5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡 喃-2-基）氧基）_[1，1'-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ild); N- (2- (3，-氯-5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡 喃-2-基）氧基-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（lie); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-(三氟甲基）-[1，1'-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilf);或 N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-4'-(二氟甲基）-[1，1'-聯(lián)苯]_2_基）乙基）乙醜胺（llg)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或鹽，其是 N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilb); N- (2- (3，-氯-5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡 喃-2-基）氧基-聯(lián)苯]-2-基）乙基）乙酰胺（lie);或 N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-(二氟甲基）-[1，1'-聯(lián)苯]_2_基）乙基）乙醜胺（Ilf)。
13. -種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或藥學(xué)上可 接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
14. 一種用于治療或預(yù)防有需要的受試對(duì)象的神經(jīng)退化病癥的方法，其包括對(duì)所述受 試對(duì)象施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述神經(jīng)退化病癥是糖尿病性周圍神經(jīng)病變。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物通過(guò)上調(diào)Hsp70來(lái)展現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作 用。
17. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制造用以治療有 需要的受試對(duì)象的神經(jīng)退化病癥的組合物的用途；其中所述組合物將會(huì)以可有效緩解或預(yù) 防神經(jīng)元葡萄糖毒性的癥狀的量施用。
【文檔編號(hào)】A61P25/02GK104271587SQ201380019057
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2013年2月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月9日
【發(fā)明者】B·S·J·布萊格, B·R·庫(kù)蘇馬, T·森德斯特倫 申請(qǐng)人:堪薩斯大學(xué)