線性肽抗生素的制作方法
【專利摘要】本文提供了抗細(xì)菌化合物，其中該化合物在一些實施方案中具有廣譜生物活性。本文提供的化合物在其他實施方案中可以克服由在細(xì)菌信號肽酶(SPase)的確定位置處的單氨基酸突變所賦予的抗性，并且在其他實施方案中提供廣譜的抗生素生物活性。還提供了使用本文所述的化合物進(jìn)行治療的藥物組合物和方法。
【專利說明】線性肽抗生素 奪叉引用
[0001] 本申請要求2012年11月28日提交的序列號為61/730,928的美國臨時申請和 2012年2月16日提交的序列號為61/599, 851的美國臨時申請的權(quán)益，這兩個臨時申請均 通過引用整體并入本文。 發(fā)明背景
[0002] 自從在二十世紀(jì)四十年代第一批抗生素抗性細(xì)菌菌株出現(xiàn)以來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少 十三種耐多種抗生素的菌株。根據(jù)美國傳染病學(xué)會的估計，抗一種或多種藥物的細(xì)菌導(dǎo)致 每年大約100, 〇〇〇例美國醫(yī)院死亡，并花費衛(wèi)生保健系統(tǒng)超過340億美元。迫切需要發(fā)現(xiàn) 新的抗生素，尤其是那些通過抑制新靶標(biāo)而起作用的抗生素。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本文描述了用于治療微生物感染，例如用于治療細(xì)菌感染的線性肽。在各種實施 方案中，本發(fā)明提供了用于治療細(xì)菌感染的脂肽化合物。在各種實施方案中，該脂肽化合物 通過抑制細(xì)菌中的必需蛋白質(zhì)即1型細(xì)菌信號肽酶（SpsB)而起作用。

【權(quán)利要求】
1. 一種具有式α)的結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：
其中： R1選自： R2、R4、R1。、R11、RU 和 R13 各自獨立地是-Η、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3) 3、-CH(CH3) (CH2C h3)、-ch2ch(ch3)2、-ch 2oh、-ch(oh) (ch3)、-ch2cf3、-ch2c(o)oh、-ch 2c(o)or25、-ch2ch2c(o) oh、-ch2ch2c(o)or25、-ch2c(o)nh 2、-ch2ch2c(o)nh2、-ch2ch 2c(o)n(h)c(h) (ch3) co2h、-ch2ch2c(o)n(h)c(h) (co2h)ch2co2h、-ch2nr 21r22、-(ch2)2nr21r 22、-(ch2)3nr21r22、-(ch 2) 4NR21R22、- (CH2) 4N (R25) 3、- (CH2) 4N ⑶ C (0) (2, 3-二羥基苯）、任選地取代的 Ci-cs 烷基、 任選地取代的Ci-Q雜烷基、任選地取代的c3-c8環(huán)烷基、任選地取代的-ch2-c 3-c8環(huán) 烷基、任選地取代的雜環(huán)烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、

R3是甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基； R5是H、甲基、乙基或-CH2OH ;或者R5和R24與硼原子一起形成5元或6元含硼環(huán)； R6 是-C( = 0)H、-CH2C( = 0)H、-C( = 0)NHCH2C( = 0)H、-C( = 0)C( = 0) N (R14) 2、-B (OR23) (OR24)或
或者R5和R6與碳原子一起形成
Rx是Η、任選地取代的Q-Q烷基、任選地取代的Q-Q雜烷基或任選地取代的C3-C8環(huán) 烷基；或者Rx和R2與氮原子一起形成任選地取代的含氮環(huán)； Ry是Η或甲基；或者Ry和R5與氮原子一起形成任選地取代的含氮環(huán)； Rz 是-NR15R16、-CH2-NR15R 16 或-(CH2)2-NR15R16 ; R7是任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜環(huán)烷基、任選地取代的 烯基或約1-22個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該直鏈或支鏈烷基鏈在烷基鏈內(nèi)或在烷基 鏈末端任選地包含任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜環(huán)烷基或任 選地取代的
其中Z是鍵、0、S、NH、CH2、NHCH 2或C ^ c ; R8是鍵、-〇-或-N(R17)-、任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；
R9 是 ch2oh、-ch2ch(ch3)2、 * ? R14、R15和R16各自獨立地是Η或CrC 4烷基； R17是H、甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基； R18、R19和R2°各自獨立地是Η或甲基； 各個R21獨立地是Η或烷基； 各個 R22 獨立地是 H、Q-C；烷基、-C( = ΝΗ) (ΝΗ2)或-CH( = ΝΗ); R23和R24各自獨立地是Η或烷基；或者R23和R24與硼原子一起形成任選地取代 的5元或6元含硼環(huán)； 各個R25獨立地是烷基； R26 是 H、C「C4 烷基、C「C4 烷氧基、-CH2C (0) OR25 或-〇CH2C (0) OR25 ; n是0或1 ;
Ρ是0或1 ;且 q是〇或1。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1 J
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R8是鍵。
4. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2、R4、R1Q、Rn、R 12和R13各自獨立地是-H、-CH3、-C H (CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH (CH3) (CH2CH3)、-CH2CH (CH3) 2、-CH20H、-CH (OH) (CH3)、-CH2CF3、-CH2C (0) OH、-ch2ch2c (0) OH、-ch2c (o) nh2、-ch2ch2c (o) nh2、-ch2nh2、- (ch2) 2nh2、- (ch2) 3nh2、- (ch2) 4n H
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R2、R4、R1Q、Rn、R 12和R13各自獨立地是-H、-CH3、-C H2CH (CH3) 2、-CH20H、-CH (OH) (CH3)、-CH2CH2C (0) OH、-CH2C (0) NH2、-CH2CH2C (0) NH2、-CH2NH2、- (C h2) 2nh2、- (ch2) 3nh2、- (CH2) 4NH2 或
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中n是1且p是0。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其具有式（lb)的結(jié)構(gòu)：
其中 R2、R4 和 R12 各自獨立地是-CH2CH (CH3) 2、- (CH2) 3NH2 或-(CH2) 4NH2。
8. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是
9. 如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2、R4、R12和R13各自獨立地是-H、-CH 3、-CH(C h3)2> -c(ch3)3> -ch(ch3) (CH2CH3), -ch2ch(ch3)2, -ch2oh, -ch(oh) (ch3) , -ch2cf3, -ch2c(o) oh、-ch2ch2c (o) oh、-ch2c (o) nh2、-ch2ch2c (o) nh2、-ch2nh2、- (ch2) 2nh2、- (ch2) 3nh2、- (ch2) 4n h2、
10. 如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2、R4、R12和R13各自獨立地是-H、-CH 3、-CH2CH(C
11. 如權(quán)利要求10所述的化合物，其中η是0。
12. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R8是鍵。
13. 如權(quán)利要求12所述的化合物，其具有式（Ic)的結(jié)構(gòu)：
其中 R2、R4 和 R12 各自獨立地是-CH2CH (CH3) 2、-CH (OH) (CH3)、-CH2C (0) NH2、-CH2CH2C (0) nh2、-ch2nh2、- (CH2) 2NH2、- (CH2) 3NH2 或-(CH2) 4NH2。
14. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1 j
15. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R2和R4各自獨立地是-H、-CH3、-CH(CH 3) 2、-c(ch3)3、-ch(ch 3) (CH2CH3)、-ch2ch(ch3) 2、-ch2oh、-ch(oh) (ch3)、-ch2cf3、-ch2c(o) oh、-ch2ch2c (o) oh、-ch2c (o) nh2、-ch2ch2c (o) nh2、-ch2nh2、- (ch2) 2nh2、- (ch2) 3nh2、- (ch2) 4n h2、
16. 如權(quán)利要求15所述的化合物，其中q是1 ;且R8是鍵。
17. 如權(quán)利要求16所述的化合物，其具有式（Id)的結(jié)構(gòu)：
其中 Rz 是 NH2 ;且 R2 和 R4 各自獨立地是-CH2CH(CH3)2、-CH(OH) (CH3)、-CH2C(0) NH2、-CH2CH2C (0) NH2、-CH2NH2、- (CH2) 2NH2、- (CH2) 3NH2 或-(CH山
18. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
19. 一種治療哺乳動物中的細(xì)菌感染的方法，其包括以足以對哺乳動物提供有益效果 的頻率和持續(xù)時間向哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述細(xì)菌感染是涉及銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)、突光假單胞菌（Pseudomonas fluorescens)、食酸假單胞菌（Pseudomonas acidovorans)、產(chǎn)喊假單胞菌（Pseudomonas alcaligenes)、惡臭假單胞菌（Pseudomonas putida)、嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌（Stenotrophomonas maltophilia)、洋蔥伯克霍爾德 氏菌（Burkholderia cepacia)、嗜水氣單胞菌（Aeromonas hydrophilia)、大腸桿 菌（Escherichia coli)、氟氏梓檬酸桿菌（Citrobacter freundii)、鼠傷寒沙門氏 菌（Salmonella typhimurium)、傷寒沙門氏菌（Salmonella typhi)、副傷寒沙門氏菌 (Salmonella paratyphi)、腸炎沙門氏菌（Salmonella enteritidis)、痢疾志賀氏菌 (Shigella dysenteriae)、弗氏志賀氏菌（Shigella flexneri)、索氏志賀氏菌（Shigella sonnei)、陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae)、產(chǎn)氣腸桿菌（Enterobacter aerogenes)、 肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae)、產(chǎn)酸克雷伯氏菌（Klebsiella oxytoca)、粘 質(zhì)沙雷氏菌（Serratia marcescens)、土拉熱弗朗西斯氏菌（Francisella tularensis)、 摩氏摩根氏菌（Morganella morganii)、奇異變形菌（Proteus mirabilis)、普通變形菌 (Proteus vulgaris)、產(chǎn)喊普羅威登斯菌（Providencia alcalifaciens)、雷氏普羅威登 斯菌（Providencia rettgeri)、斯氏普羅威登斯菌（Providencia stuartii)、鮑氏不動 桿菌（Acinetobacter baumannii)、乙酸隹丐不動桿菌（Acinetobacter calcoaceticus)、 溶血不動桿菌（Acinetobacter haemolyticus)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌（Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶爾森氏菌（Yersinia pestis)、假結(jié)核耶爾森氏菌（Yersinia pseudotuberculosis)、中間耶爾森氏菌（Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌 (Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌（Bordetella parapertussis)、支氣管炎 博德特氏菌（Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌（Haemophilus influenzae)、副流 感嗜血菌（Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌（Haemophilus haemolyticus)、副 溶血嗜血菌（Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌（Haemophilus ducreyi)、多 殺巴斯德氏菌（Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌（Pasteurella haemolytica)、 卡他布蘭漢氏球菌（Branhamella catarrhalis)、幽門螺桿菌（Helicobacter pylori)、 胚胎彎曲桿菌（Campylobacter fetus)、空腸彎曲桿菌（Campylobacter jejuni)、大腸 彎曲桿菌（Campylobacter coli)、布氏疏螺旋體（Borrelia burgdorferi)、霍亂弧菌 (Vibrio cholerae)、副溶血弧菌（Vibrio parahaemolyticus)、侵肺軍團(tuán)菌（Legionella pneumophila)、單核細(xì)胞增生利斯特氏菌（Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌 (Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟氏球菌（Neisseria meningitidis)、金氏菌屬 (Kingella)、米勒氏菌屬（Moraxella)、陰道加德納氏菌（Gardnerella vaginalis)、脆弱 擬桿菌（Bacteroides fragilis)、吉氏擬桿菌（Bacteroides distasonis)、擬桿菌 3452A 同源組（Bacteroides 3452A homology group)、普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus)、 卵形擬桿菌（Bacteroides ovalus)、多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron)、單 行擬桿菌（Bacteroides uniformis)、埃氏擬桿菌（Bacteroides eggerthii)、內(nèi)臟擬 桿菌（Bacteroides splanchnicus)、艱難梭菌（Clostridium difficile)、結(jié)核分枝桿 菌（Mycobacterium tuberculosis)、鳥分枝桿菌（Mycobacterium avium)、胞內(nèi)分枝桿 菌（Mycobacterium intracellulare)、麻風(fēng)分枝桿菌（Mycobacterium leprae)、白喉棒 桿菌（Corynebacterium diphtheriae)、潰瘍棒桿菌（Corynebacterium ulcerans)、月市 炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae)、無乳鏈球菌（Streptococcus agalactiae)、 釀胺鏈球菌（Streptococcus pyogenes)、幾腸球菌（Enterococcus faecalis)、屎腸球 菌（Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球 菌（Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌（Staphylococcus saprophyticus)、 中間葡萄球菌（Staphylococcus intermedius)、豬葡萄球菌豬亞種（Staphylococcus hyicus subsp.Hyicus)、溶血葡萄球菌（Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌 (Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌（Staphylococcus saccharolyticus)的感染。 21.如權(quán)利要求19所述的方法，其進(jìn)一步包括施用第二治療劑。
【文檔編號】A61P31/00GK104254518SQ201380020376
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年2月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月16日
【發(fā)明者】羅伯特·I·希古奇, 塔克·柯倫·羅伯茨, 彼得·安德魯·史密斯, 大衛(wèi)·坎貝爾, 普拉蘇納·帕拉塞利 申請人:阿奇克斯制藥公司