抗菌的喹啉衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及根據(jù)通式(Ia)或通式(Ib)的新穎的取代的喹啉衍生物：包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式，其藥學(xué)上可接受的鹽、其N-氧化物形式或其溶劑化物。這些要求保護的化合物有用于治療細(xì)菌感染。還要求保護的是一種組合物，該組合物包括一種藥學(xué)上可接受的載體，以及作為活性成分的、治療有效量的這些要求保護的化合物，這些要求保護的化合物或組合物用于制造用于治療細(xì)菌感染的藥劑的用途以及制備這些要求保護的化合物的方法。
【專利說明】抗菌的喹啉衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及可用于治療細(xì)菌性疾病的新穎的取代的喹啉衍生物，包括但不限于由 病原性分枝桿菌，例如結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、鳥分枝桿菌以及海分枝 桿菌，或病原性葡萄球菌或鏈球菌引起的疾病。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 結(jié)核分枝桿菌是結(jié)核?。═B)的病原體，結(jié)核病是一種遍及全世界分布的嚴(yán)重且 潛在致命的感染。來自世界衛(wèi)生組織的估計值指示每年超過800萬人感染TB，并且每年200 萬人死于結(jié)核病。在過去的十年中，TB病例已經(jīng)在世界范圍增長20%成為最貧窮的社會的 最重負(fù)擔(dān)。如果這些趨勢繼續(xù)下去，那么TB發(fā)病率將在接下來的二十年增加41%。自從引 入一種有效的化學(xué)療法五十年來，TB仍然是位于AIDS之后的世界上成人死亡的主要感染 原因。使TB流行病復(fù)雜化的是多藥耐受菌株的漲潮（rising tide)，以及致死性的與HIV 的共生。HIV陽性并且感染TB的人比HIV陰性的人30倍地更可能患上活性TB，并且TB是 世界范圍每三分之一具有HIV/AIDS的人死亡的原因。
[0004] 用于治療結(jié)核病的目前途徑都涉及多種試劑的組合。例如，由美國公共衛(wèi)生署推 薦的方案是異煙肼、利福平和吡嗪酰胺的組合持續(xù)兩個月，隨后是單獨的異煙肼和利福平 再持續(xù)四個月。在感染HIV的患者中，這些藥物再繼續(xù)七個月。對于感染結(jié)核分枝桿菌的 多藥耐受菌株的患者而言，將試劑，例如乙胺丁醇、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、 乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、環(huán)丙沙星以及氧氟沙星，添加至這些組合療法中。在結(jié)核病的臨床 治療中既不存在有效的單一試劑，也不存在提供少于六個月持續(xù)時間的療法的可能性的試 劑的任何組合。
[0005] 對于通過使得實現(xiàn)有助于患者和提供者順應(yīng)性的方案而改進當(dāng)前治療的新藥存 在高度醫(yī)學(xué)需要。較短的方案以及需要較少監(jiān)督的那些方案是實現(xiàn)該需要的最佳方式。當(dāng) 一起給予四種藥物時，在加強期或殺菌期過程中，來自治療的大部分益處出現(xiàn)在前2個月； 細(xì)菌負(fù)擔(dān)在很大程度上被減少，并且患者變得不再有傳染性。需要4個月至6個月的繼續(xù) 或滅菌期來消除持久性桿菌并最小化復(fù)發(fā)的風(fēng)險。將治療縮短至2個月或更少的有效力的 滅菌藥物將是極其有益的。通過需要較少集中監(jiān)督而便利順應(yīng)性的藥物也是被需要的。顯 而易見地，減少治療的全長和藥物給予的頻率兩者的化合物將提供最大益處。
[0006] 并發(fā)TB流行病是多藥耐受菌株或MDR-TB的增加的發(fā)病率。世界范圍高達百分之 四的所有病例被認(rèn)為MDR-TB-耐受四藥標(biāo)準(zhǔn)（four-drug standard)的最有效藥物異煙肼 和利福平的那些。當(dāng)不治療時，MDR-TB是致命的，并且不可以通過標(biāo)準(zhǔn)療法而充分治療，所 以治療需要多達2年的"二線"藥物。這些藥物通常是有毒的、昂貴的且邊緣有效的。在缺 乏有效療法的情況下，傳染性MDR-TB患者繼續(xù)傳播疾病，通過MDR-TB菌株產(chǎn)生新的感染。 對于具有新的作用機制的新藥存在高度醫(yī)學(xué)需要，該新藥可能對耐藥，特別是MDR菌株展 現(xiàn)活性。
[0007] 如在上文或下文中所使用，術(shù)語"耐藥"是一個被微生物學(xué)的普通技術(shù)人員所很好 理解的術(shù)語。耐藥的分枝桿菌是以下分枝桿菌，該分枝桿菌不再易受至少一種先前有效的 藥物影響；該分枝桿菌已經(jīng)形成經(jīng)受被至少一種先前有效的藥物的抗生攻擊的能力。耐藥 菌株可以將該經(jīng)受能力傳遞給其子代。所述耐受性可以歸因于改變其對一種單一藥物或?qū)?不同藥物的敏感性的細(xì)菌細(xì)胞中的隨機遺傳突變。MDR結(jié)核病是歸因于至少耐受異煙肼和 利福平的細(xì)菌（耐受或不耐受其他藥物）的耐藥結(jié)核病的一種具體形式，異煙肼和利福平 是目前兩種最強大的抗-TB藥物。因此，無論何時在上文或下文中使用，"耐藥"包括多藥耐 受。
[0008] 控制TB流行病的另一個因素是潛伏性TB的問題。不管教十年的結(jié)核?。═B)防 治規(guī)劃如何，但是仍有約20億人無癥狀地被結(jié)核分枝桿菌感染。這些個體中約10%在其壽 命過程中處于發(fā)展為活性TB的風(fēng)險。TB的全球流行被HIV患者由TB的感染以及多藥耐受 TB菌株（MDR-TB)的出現(xiàn)所激化。潛伏性TB的再活化對于疾病發(fā)展而言是一個高風(fēng)險因素 并且導(dǎo)致32 %的HIV感染個體死亡。為了控制TB流行病，需要發(fā)現(xiàn)可以殺死休眠性或潛 伏性桿菌的新藥。休眠性TB可以被再活化，以通過若干因素引起疾病，像通過使用免疫抑 制劑而抑制宿主免疫力，這些免疫抑制劑是像抗腫瘤壞死因子α或干擾素- Y的抗體。在 HIV陽性患者的情況下，可用于潛伏性ΤΒ的唯一預(yù)防性治療是兩個月-三個月的利福平、批 嗪酰胺方案。該治療方案的療效仍不清楚并且此外，治療的長度在資源受限的環(huán)境中是一 種重要約束。由此可見，對于鑒定可以作為帶有潛伏性ΤΒ桿菌的個體的化學(xué)預(yù)防劑的新藥 存在強烈需要。結(jié)核桿菌通過吸入進入健康個體；它們被肺的肺泡巨噬細(xì)胞所吞噬。這導(dǎo) 致有效力的免疫應(yīng)答以及肉芽腫的形成，肉芽腫由Τ細(xì)胞包圍的被結(jié)核分枝桿菌感染的巨 噬細(xì)胞組成。在6-8周的期間后，宿主免疫應(yīng)答通過被巨噬細(xì)胞包圍的某些細(xì)胞外桿菌、類 上皮細(xì)胞和周圍淋巴組織層的壞死和干酪樣物質(zhì)的累積導(dǎo)致被感染細(xì)胞死亡。在健康個體 的情況下，大部分分枝桿菌在這些環(huán)境中被殺死，但小部分桿菌仍存活，并且認(rèn)為其以非復(fù) 制、低代謝（hypometabolic)狀態(tài)存在，并且對抗-ΤΒ藥物（像異煙肼）有耐藥力。這些桿 菌可以在改變的生理環(huán)境中維持甚至持續(xù)個體的一生，而不顯示疾病的任何臨床癥狀。然 而，在10%的這些病例中，這些潛伏性桿菌可以再活化而引起疾病。關(guān)于這些頑固性細(xì)菌發(fā) 展的假說之一是人類損害中的病理生理環(huán)境，也就是降低的氧張力、營養(yǎng)限制以及酸性pH。 已經(jīng)假定這些因素使得這些細(xì)菌對主要的抗分枝桿菌藥物顯型地有耐藥力。
[0009] 除了管理TB流行病之外，還存在耐受一線抗生試劑的急迫問題。一些重要的實例 包括耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、多藥耐受沙門 氏國。
[0010] 耐受抗生素的后果是嚴(yán)重的。由耐受性微生物引起的感染不能對治療做出應(yīng)答， 造成疾病的延長和更大的死亡風(fēng)險。治療失敗還導(dǎo)致更長期的傳染性，這增加了在社區(qū)中 活動的感染人數(shù)，并且因此使一般人群暴露于接觸耐受性菌株感染的風(fēng)險之中。醫(yī)院是世 界范圍抗微生物劑耐受性問題的關(guān)鍵構(gòu)成。高度易感的患者、集中且延長的抗微生物劑使 用和交互感染的組合已經(jīng)造成高度耐受性的細(xì)菌性病原體的感染。
[0011] 用抗微生物劑自我藥療是引起耐受性的另一主要因素。自我藥療的抗微生物劑可 能是不必要的，通常是不適當(dāng)?shù)亟o藥的，或可能不包含適當(dāng)量的活性藥物。
[0012] 患者對推薦治療的順應(yīng)性是另一主要問題?；颊咄浄帲?dāng)他們開始感覺變好 時中斷其治療，或可能不能負(fù)擔(dān)整個療程，由此創(chuàng)造了微生物適應(yīng)而非被殺死的理想環(huán)境。
[0013] 因為對多種抗生素出現(xiàn)耐受性，醫(yī)師面臨不存在有效療法的感染。此類感染的發(fā) 病率、死亡率和財務(wù)成本為世界范圍的衛(wèi)生保健系統(tǒng)強加了增加的負(fù)擔(dān)。
[0014] 因此，對于治療細(xì)菌性感染，尤其是分支桿菌感染（包括耐藥性和潛伏性分支桿 菌感染）以及還有其他細(xì)菌性感染，尤其是由耐受性細(xì)菌菌株引起的那些感染的新的化合 物存在高度需要。
[0015] W0 2004/011436、W0 2005/070924、W0 2005/070430、W0 2005/075428 以及 W0 2007/014885公開了某些具有抗分枝桿菌，特別是抗結(jié)核分枝桿菌活性的取代的喹啉衍 生物。W0 2005/117875描述了具有抗耐受性分枝桿菌菌株活性的取代的喹啉衍生物。TO 2006/067048描述了具有抗?jié)摲越Y(jié)核病活性的取代的喹啉衍生物。這些取代的喹啉衍生 物中的一種具體化合物描述于Science (科學(xué)）（2005)，307, 223-227中，并且其作用方式描 述于 TO 2006/035051 中。
[0016] TO 2006/131519、W0 2007/000434、W0 2007/000435、W0 2007/000436、W0 2007/014934、W0 2007/014940以及W0 2007/014941公開了某些具有抗細(xì)菌（例如葡萄球 菌和鏈球菌）活性的取代的喹啉衍生物。
[0017] W0 2008/068266, W0 2008/068267, W0 2008/068268, W0 2008/068269, W0 2008/068270以及W0 2008/068272公開了某些具有抗分枝桿菌，特別是抗結(jié)核分枝桿菌， 以及還有抗細(xì)菌（例如葡萄球菌和鏈球菌）活性的取代的喹啉衍生物。
[0018] 其他取代的喹啉公開于US-5, 965, 572 (美國）中，用于治療耐抗生素感染，并且公 開于W0 00/34265中，用于抑制細(xì)菌性微生物的生長。
[0019] 本發(fā)明的目的是提供新穎的化合物，具體是取代的喹啉衍生物，這些化合物具有 抑制細(xì)菌生長尤其是分枝桿菌的生長，但是還有其他細(xì)菌，例如鏈球菌和葡萄球菌的生長 的特性，并且這些化合物因此有用于治療細(xì)菌性疾病，特別是由以下病原性細(xì)菌引起的那 些疾病，例如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌或結(jié)核分枝桿菌（包括潛伏性疾病并且包括耐 藥性結(jié)核分枝桿菌菌株）、牛分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、鳥分枝桿菌以及海分枝桿菌。
[0020] 發(fā)明概述
[0021] 本發(fā)明涉及根據(jù)化學(xué)式（la)或（lb)的新穎的取代的喹啉衍生物：
[0022]
【權(quán)利要求】
1. 一種具有化學(xué)式（la)或（lb)的化合物：
包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中 P 是一個等于1、2、3或4的整數(shù)； R1是氫！、氛基、氛基Ci_6燒基、甲醜基、竣基、齒素、Ci_6燒基、C 2_6稀基、C2_6塊基、多齒代 CV6燒基、輕基、輕基(V6燒基、Ci_6燒氧基、Ci_6燒氧基Ci_ 6燒基、Ci_6燒硫基、Ci_6燒硫基(^_6 烷基、-C = N-〇Rn、氨基、單或二（C^烷基）氨基、氨基烷基、單或二（(^_6烷基）氨基(V 6 烷基、(^6烷基羰基氨基(^6烷基、R9bRltlbN-C( = 0)-、芳基(V6烷基、芳基羰基、Rl^N-Cn 烷基、二（芳基）(V6 烷基、芳基、C3_6 環(huán)烷基、R9aR1QaN-、R9aR1QaN-C( = 0)-、Ch 烷基-S(= 0)2-、或 Het ; R2是氫*、Ci_6燒氧基、芳基、芳氧基、輕基、疏基、Ci_6燒氧基Ci_ 6燒氧基、Ci_6燒硫基、單 或二（Cm烷基）氨基、氨基、吡咯烷子基或一個具有化學(xué)式
的基團，其中Y是CH2、 R3是氫、鹵素、k烷基、芳基或Het; R4是芳基1或Het; R6是氫、(：1_6烷基、芳基(：1_ 6烷基、!^、!^(：1_6烷基或-(：(=順)-順2; R7是氫、(^_6烷基或單或二（CV6烷基）氨基； R8是氧代；或 R7和R8 -起形成基團-CH = CH-N =; R9a和R1(la連同它們附接至其上的氮原子一起形成一個選自下組的基團，該組由以下各 項組成：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、4-硫代嗎啉基、2, 3-二氫異吲哚-1-基、噻唑 烷-3-基、1，2,3,6_四氫吡啶基、六氫-1H-吖庚因基、六氫-1H-1，4-二吖庚因基、六氫-1， 4_氧氮雜卓基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、批咯啉基、批咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪 唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基， 每個基團任選地被1、2、3或4個取代基取代，每個取代基獨立地選自（V 6烷基、多齒代(V6 燒基、齒素、芳基Ci_6燒基、輕基、Ci_6燒氧基、氣基、單或_ (Ci_6燒基）氣基、Ci_6燒硫基、(^_6 烷硫基Cm烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基； 儼和Ri〇b各自獨立地表示氫、q 6烷基、芳基或Het ; R11是氫或(V6烷基； 芳基是一個選自苯基、萘基、苊基或四氫萘基的同素環(huán)，各自任選地被1、2或3個取代 基取代，每個取代基獨立地選自輕基、輕基Ci_6燒基、齒素、氛基、氛基Ci_6燒基、硝基、氣基、 單或二（Cu烷基）氨基、(V 6烷基、任選地被苯基取代的C2_6烯基、多齒代(V6烷基、(^ 6烷 氧基、（V6燒氧基Ci_6燒基、多齒代Ci_6燒氧基、竣基、Ci_ 6燒氧基撰基、氣基撰基、嗎琳基或 單-或二（(^_6烷基）氨基羰基； 芳基1是一個選自苯基、萘基、苊基或四氫萘基的同素環(huán)，各自任選地被1、2或3個取 代基取代，每個取代基獨立地選自輕基、輕基Ci_6燒基、齒素、氛基、氛基Ci_6燒基、硝基、氣 基、單或二（Cm烷基）氨基、(V 6烷基、多鹵代(^6烷基、(V6烷氧基、Ca烷氧基(^6烷基、 (V 6烷硫基、多鹵代Cm烷氧基、羧基、(V6烷氧基羰基、氨基羰基、Het、單-或二（CV6烷基） 氨基羰基、或Ci_ 4烷基-S ( = 0) 2_ ; Het 是一個選自以下各項的單環(huán)的雜環(huán)：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、 4_硫代嗎啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑 基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或一個選自以下各項的二環(huán)的雜環(huán)：喹啉基、喹喔啉 基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃 基、苯并噻吩基、2,3_二氫苯并[1，4]二噁英基或苯并[1，3]二噁茂基；每個單環(huán)的和二環(huán) 的雜環(huán)任選地被1、2或3個取代基取代，每個取代基獨立地選自齒素、羥基、Cm烷基、（V 6 烷氧基或芳基Cm烷基； 其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是鹵素、(V4烷基-S( = 0)2-或Het。
3. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中p是1。
4. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R2是(V6烷氧基或一個具有化學(xué)式
的基團，其中Y是0。
5. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R3是氫。
6. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R4是被1個取代基任選取代的苯 基，所述取代基選自鹵素、氰基或(；_ 4烷基-S ( = 0) 2_。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R4是萘基。
8. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R6是氫、（^6烷基、苯基(V6烷基 或-C( = nh)-nh2。
9. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R7是氫并且R8是氧代。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中該化合物是一種具有化學(xué)式 (la)的化合物。
11. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R1被放置在該喹啉環(huán)的位置6中。
12. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中芳基是任選被一個或兩個取代基 取代的苯基，每個取代基獨立地選自齒素；氛基；燒基；或燒氧基。
13. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中Het是哌啶基、呋喃基、吡啶基、苯 并呋喃基或苯并[1，3]二噁茂基。
14. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中p是1 ; R1是鹵素；(V6烷硫基；Cg烷基-S ( = 0)2 ;或Het ; R2是(V6烷氧基或嗎啉基； R3是氫； R4是在3-或4-位中任選地被以下各項取代的苯基：齒素，氰基或Ci_4燒基-S ( = 0) 2_ ; 并且 R6是氫、(V6烷基、苯基(^_6烷基或-C( = NH)-NH2。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物選自以下化合物：

包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式；其N-氧化物，其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
16. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，用作一種藥物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的化合物，用作一種用于治療細(xì)菌感染的藥物。
18. -種藥物組合物，該組合物包括一種藥學(xué)上可接受的載體以及作為活性成分的、一 種治療有效量的化合物，該化合物是如在權(quán)利要求1至15中任一項所定義的。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的化合物用于生產(chǎn)一種用于治療細(xì)菌感染的藥 物的用途。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中該細(xì)菌感染是一種革蘭氏陽性細(xì)菌的感染。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中該革蘭氏陽性細(xì)菌是金黃色葡萄球菌。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中該革蘭氏陽性細(xì)菌是耐甲氧西林金黃色葡萄球 菌。
23. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中該細(xì)菌感染是一種分枝桿菌感染。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途，其中該分支桿菌感染是一種結(jié)核分枝桿菌的感染。
25. (a)根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的化合物以及（b) -種或多種其他抗細(xì)菌 劑的組合。
26. -種產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含（a)根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的化合物，以及（b) 一種或多種其他抗細(xì)菌劑，該產(chǎn)品作為一個組合的制劑，用于在細(xì)菌感染的治療中同時的、 分別的或順序的使用。
27. -種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其特征在于： a) 將一種具有化學(xué)式（Π -a)的中間體脫保護，其中P1是一種適合的保護基團
以制備具有化學(xué)式（la)的化合物，其中R6是氫，所述化合物由化學(xué)式（Ia-Ι)表示； b) 用一種適合的酸將具有化學(xué)式（Ila)的中間體脫保護
以制備具有化學(xué)式（lb)的化合物，其中R6是氫，R7是氫并且R8是氧代，所述化合物由 化學(xué)式（Ib-2)表不； c) 使具有化學(xué)式（Va)的中間體與具有化學(xué)式（Via)的化合物反應(yīng)
以制備具有化學(xué)式（la)的化合物； 或，如果希望的話，遵循本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化將具有化學(xué)式（la)或（lb)的化合物相互轉(zhuǎn) 化，并且另外，如果希望的話，通過用一種酸處理將具有化學(xué)式（la)或（lb)的化合物轉(zhuǎn)化 為一種治療活性的無毒的酸加成鹽，或通過用一種堿處理轉(zhuǎn)化為一種治療活性的無毒的堿 加成鹽，或相反地，通過用堿處理將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿，或通過用酸處理將堿加成 鹽轉(zhuǎn)化為游離酸；并且，如果希望的話，制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式或N-氧化物形式。
【文檔編號】A61K31/4709GK104254527SQ201380021790
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年4月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月27日
【發(fā)明者】J.E.G.圭勒蒙特, M.M.S.莫特, D.F.A.蘭科伊斯, W.M.A.巴勒曼斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司