即可灌注的吉西他濱溶液的制作方法
【專利摘要】一種吉西他濱的大體積灌注劑型，其包括含水載體中的吉西他濱或其藥物學(xué)上可接受的鹽的穩(wěn)定的大體積溶液，所述含水載體被裝在大體積灌注容器中，其中所述溶液是即可灌注的。
【專利說(shuō)明】即可灌注的吉西他濱溶液

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供了吉西他濱的大體積灌注劑型，其包括含水載體中的穩(wěn)定的大體積的 吉西他濱或其藥物學(xué)上可接受的鹽的溶液，所述含水載體被裝入大體積灌注容器中，其中 所述溶液是即可灌注的。

【背景技術(shù)】
[0002] 吉西他濱，一種合成的嘧啶核苷抗腫瘤劑，其通過(guò)抑制核糖核苷酸還原酶和DNA 合成，引起細(xì)胞阻滯。單獨(dú)給予或與順鉬一起給予時(shí)，其被用于各種類型的癌癥治療中，如 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)，與紫杉醇一起給予時(shí)，其被用于胰腺癌、乳癌的治療中，與卡鉬一起 給予時(shí)，其被用于卵巢癌的治療中，以及與順鉬一起給予時(shí)，其被用于膀胱癌的治療中?，F(xiàn) 有的非腸道鹽酸吉西他濱注射可以作為無(wú)菌凍干粉末或濃縮溶液的形式來(lái)使用。這些形式 中，沒有一種可以直接給藥于病人，相反它們需要操作。在這種操作過(guò)程中沒有發(fā)生微生物 污染并且保持產(chǎn)品的無(wú)菌性質(zhì)是非常重要的。因此，該程序需要醫(yī)院工作人員遵循所推薦 的無(wú)菌技術(shù)。背離所推薦的無(wú)菌技術(shù)對(duì)病人有風(fēng)險(xiǎn)。此外，人工操作，如重建、稀釋和摻入 適用于靜脈灌注的無(wú)菌含水載體的步驟，可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的給藥劑量，乃至在其中給病人開 出了聯(lián)合化療和多種藥物處方的情況中，可能導(dǎo)致灌注不同藥物的錯(cuò)誤，或其他藥物錯(cuò)誤。
[0003] 非腸道給藥需要的吉西他濱制備物目前以凍干物形式（Gemzar? )可獲得，其在 給藥于病人之前必須重建。然而，這些凍干制備物具有相當(dāng)大的缺陷。首先，制備這些凍干 物的方法是復(fù)雜且高成本的。其次，重建需要其他工作步驟并且涉及不期望的人員的風(fēng)險(xiǎn)。 特別地，從干物質(zhì)中重建藥物溶液能夠?qū)е滤^的"回噴（spray-back)作用"，這可能導(dǎo)致 進(jìn)一步的污染和人員的風(fēng)險(xiǎn)。如上所述，操作中的其他錯(cuò)誤可能導(dǎo)致嚴(yán)重的問(wèn)題，如活性物 質(zhì)的濃度的偏差，或微生物污染。此外，據(jù)報(bào)道（參見Physician Desk Reference,Gemzar) 重建時(shí)Gemzar"1的最大濃度為40mg/mL。據(jù)報(bào)道在高于40mg/mL的濃度下，可能導(dǎo)致溶解 不完全，并且因此應(yīng)當(dāng)避免。此外，對(duì)于需要重建的Gcmza，樣產(chǎn)品，制備和處置灌注溶液 時(shí)，需要觀察正常的安全措施。這樣的產(chǎn)品的操作需要在安全箱中進(jìn)行。建議使用防護(hù)外 套和手套。特別地，包裝說(shuō)明書記載了如果沒有安全箱可用，應(yīng)當(dāng)給設(shè)備補(bǔ)充防護(hù)罩和保護(hù) 性玻璃。此外，包裝說(shuō)明書提供了使用濃縮產(chǎn)品過(guò)程中的預(yù)防警告，存在制備物接觸眼睛的 可能，這可能導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)炎。再者，由于存在人的干預(yù)，存在溶液濺到皮膚上的可能。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)的研究揭示了已經(jīng)嘗試解決上述問(wèn)題，但沒有一個(gè)形成大體積的吉西他 濱灌注劑型，其中所述劑型是在大體積灌注容器中的含水載體中的吉西他濱或其藥物學(xué)上 可接受的鹽的穩(wěn)定溶液。例如，美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)朥S20060089328描述了一種可注射的藥物 組合物，其包含具有約3. 5至約10的pH和約0. 5mg/ml至約16mg/ml吉西他濱濃度的吉西 他濱溶液。該專利申請(qǐng)描述了一種吉西他濱的溶液，其通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾制得，將2ml溶液無(wú)菌 灌裝至2ml可穿刺塞子小瓶中。另一篇現(xiàn)有技術(shù)，US20060154891，提及了即用吉西他濱溶 液和吉西他濱濃縮物。然而，注意到"即用"溶液不是在給藥于病人前，即時(shí)從固體（如，晶 體或無(wú)定形固體或凍干物）重建的溶液。因此，這種現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)了在給藥前具有稀釋或 混合的干預(yù)步驟的即用溶液。
[0005] 重要的是注意到現(xiàn)有技術(shù)的濃縮物，為了合適的劑量，需要撤回并且用適用于灌 注的載體稀釋。與這種操作相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，例如，灌注液中顆?；蚓w藥物的出現(xiàn)，仍然是可 能的。此外，對(duì)于較高劑量，如1500mg或更高，可能需要超過(guò)一瓶的現(xiàn)有技術(shù)的預(yù)濃縮物或 凍干粉，來(lái)獲得所述劑量，比較起來(lái)，本發(fā)明的只需要準(zhǔn)備單個(gè)灌注溶液，其可以以精確的 劑量立即給予病人。因此，本發(fā)明使得使用者能夠避免為了獲得與單瓶不等同的較高劑量 而使用超過(guò)一瓶的小體積非腸道容器的步驟。
[0006] PCT
【發(fā)明者】薩瑪什·庫(kù)馬爾, 普拉斯?jié)h特·凱恩, 埃蘭B·南杜, 撒布哈斯B·博米克, 基爾提·加納卡爾 申請(qǐng)人:太陽(yáng)醫(yī)藥工業(yè)有限公司