高劑量拉喹莫德(laquinimod)用于治療多發(fā)性硬化癥的用途
【專利摘要】本發(fā)明披露了治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的方法，通過向人類個體提供神經(jīng)保護來治療所述人類個體的方法，和通過在罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者中增加確定的疾病進展的時間、增加確定的復發(fā)的時間或減少腦萎縮來治療所述人類患者的方法，所述方法包含向所述人類患者或個體經(jīng)口投予約1.2mg日劑量的拉喹莫德(laquinimod)或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還提供一種具有約1.2mg拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載劑的醫(yī)藥口服單位劑型，其用于治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者。
【專利說明】高劑量拉喹莫德（LAQUINIMOD)用于治療多發(fā)性硬化癥的 用途
[0001] 在通篇本申請中，通過第一作者和公開年份提及各個公開。這些公開的完整引用 呈現(xiàn)在緊接權(quán)利要求書前的參考文獻部分中。參考文獻部分中以其全文引用的公開的披露 內(nèi)容特此以引用的方式并入本申請中，以便較充分地描述截至本文中所述的發(fā)明的現(xiàn)有技 術(shù)水平。

【技術(shù)領(lǐng)域】

【背景技術(shù)】
[0002] 多發(fā)性硬化癥（MS)是一種影響全世界超過1百萬人的神經(jīng)疾病。它是年輕人和 中年人神經(jīng)失能的最常見病因，并且對個體和其家人、朋友和負責健康照護的人具有重大 的身體、心理、社會和財務(wù)影響。（EMEA指南，2006)
[0003] -般認為，MS由可能受感染觸發(fā)并且與遺傳素質(zhì)疊加的某種自身免疫過程所介 導。它是破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)髓鞘的慢性發(fā)炎病狀。MS的發(fā)病機制的特征在于來自 針對髓鞘抗原的循環(huán)的自身反應(yīng)性T細胞浸潤到CNS中。（比亞特馬爾（Bjartmar)，2002) 除了 MS中的發(fā)炎階段之外，在疾病過程的早期發(fā)生軸突損失，并且所述軸突損失隨時間推 移可以是大范圍的，導致隨后發(fā)展成進行性、永久性神經(jīng)損傷，并且經(jīng)常是重度失能。（諾 伊豪斯（Neuhaus)，2003)與疾病相關(guān)的癥狀包括疲勞、痙攣、共濟失調(diào)、虛弱、膀胱和腸道 紊亂、性功能障礙、疼痛、顫抖、陣發(fā)性表現(xiàn)、視覺損傷、心理問題和認知功能障礙。（EMEA指 南，2006)
[0004] 多發(fā)性硬化癥治療劑(Multiple Sclerosis Therapeutics)(鄧蒂茲 (Duntiz)，1999)中描述了各種MS疾病階段和/或類型。其中，復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥 (RRMS)是初始診斷時的最常見形式。多數(shù)RRMS個體的初始復發(fā)緩解型過程持續(xù)5-15年， 它隨后進展成繼發(fā)進展型MS(SPMS)疾病過程。復發(fā)由炎癥和髓鞘脫失引起，然而神經(jīng)傳導 的恢復與緩解伴隨著炎癥的消退、鈉通道在髓鞘脫失的軸突上的再分布和髓鞘再生。（諾伊 豪斯， 2〇〇3 ;諾斯沃西（Noseworthy), 2〇00)
[0005] 在2001年4月，國際專家小組聯(lián)合美國國家MS協(xié)會（National MS Society of America)推薦了多發(fā)性硬化癥的診斷準則。這些準則后來被稱為麥克唐納準則（McDonald Criteria)。麥克唐納準則利用MRI技術(shù)，并且旨在代替波澤準則（Poser Criteria)和更 早的舒馬赫準則（Schumacher Criteria)。（麥克唐納，2001)麥克唐納準則在2005年3 月由國際專家小組修訂（波爾曼（Polman) ,2005)，并且在2010年（波爾曼，2011)再次修 訂。
[0006] 建議在MS的復發(fā)性階段用疾病改善療法進行干預以減少和/或預防累積神 經(jīng)退化。（霍菲爾德（Hohlfeld), 2000;德?斯特凡諾（De Stefano), 1999)目前存在 六種由各個國家的監(jiān)管機構(gòu)批準的用于MS的疾病改善治療：芬戈莫德（Fingolimod) (Gi丨enya? )、干擾素 β _la( Avonex?:、CirmoVex?.、ReciGcn3i.和 RcbiHK:)、干擾素 β -Ib ( Bctascron?和 Bctal'cron? )、乙酸格拉替雷（glatiramer acetate) ( Copaxone? )、 米托蒽醌（mitoxantronu) ( Novantrone? )和那他珠單抗（natalizumab) (Tysabri? ),,干 擾素和乙酸格拉替雷通過頻繁的注射傳遞，在每天一次乙酸格拉替雷到每周一次（但是肌 肉內(nèi)）Ανοικ、χ35之間變化。那他珠單抗和米托蒽醌通過靜脈內(nèi)輸注以每月一次的時間間隔 給予。它們中的大部分被認為充當免疫調(diào)節(jié)劑。米托蒽醌和那他珠單抗被認為充當免疫抑 制劑。然而，僅部分地闡明了每一種的作用機制。在常規(guī)療法失敗之后，在一些個體中使用 免疫抑制劑或細胞毒性劑。然而，由這些藥劑誘導的免疫反應(yīng)的變化與MS的臨床功效之間 的關(guān)系遠未解決。（EMEA指南，2006)
[0007] 其它治療方法包括癥狀治療，它是指適于改善由所述疾病造成的癥狀的所有療法 (EMEA指南，2006)和用皮質(zhì)類固醇治療急性復發(fā)。雖然類固醇并不影響MS隨時間推移的 過程，但是它們可以在一些個體中減少發(fā)作的持續(xù)時間和嚴重程度。
[0008] 拉喹莫德
[0009] 拉喹莫德鈉是一種具有高口服生物可用性的新穎合成化合物，它被建議作為用于 治療MS的口服配制品。（波爾曼，2005 ;桑德伯格?沃爾海姆（Sandberg-Wollheim), 2005) [0010] 研究已經(jīng)顯示，拉喹莫德降低了復發(fā)型MS中活動性MRI病灶的發(fā)展。（波爾 曼，2005)然而，MRI腦部病灶單獨降低的臨床意義仍未解決。雖然在一些研究中使用MRI病 灶作為主要結(jié)果度量，但是其他人已經(jīng)提出，RRMS患者的MRI異常與臨床疾病活動性之間 的相關(guān)性較弱并且這類度量結(jié)果應(yīng)該用作次要結(jié)果而不是作為臨床反應(yīng)的替代標記。（拉 迪克（Rudick), 1999 ;三木（Miki), 1999 ;巴克霍夫（Barkhof), 1999)此外，根據(jù)醫(yī)藥監(jiān)管 機構(gòu)，例如歐洲藥物管理局（European Medicines Agency ;EMEA) ,MRI結(jié)果與臨床結(jié)果之間 的相關(guān)性尚未得到足夠強大的證明以接受MRI結(jié)果作為關(guān)鍵研究中的經(jīng)驗證替代終點。因 此，根據(jù)ΕΜΕΑ，用于臨床試驗的相關(guān)功效參數(shù)是失能累積和復發(fā)率（關(guān)于RRMS)。（EMEA指 南，2006)因此，復發(fā)率和失能進展是目前公認的對于RRMS治療的有效性的指標，但是先前 尚未建立針對拉喹莫德的這些指示。
[0011] EMEA MS臨床試驗指南進一步指出，RRMS的年度復發(fā)率通常較低并且失能的進展 通常需要數(shù)年。因此，用旨在改善疾病過程的產(chǎn)品進行的證實性研究應(yīng)該是大規(guī)模并且足 夠長期的，從而使相當大比例的患者遭受復發(fā)或顯示失能進展。認為兩年是證實功效的最 少持續(xù)時間。（EMEA指南，2006)
[0012] 此外，現(xiàn)有文獻關(guān)于用于治療MS的拉喹莫德的有效劑量得出了不同結(jié)論。在一項 研究（波爾曼，2005)中，0.3毫克/天口服劑量顯示出降低了復發(fā)型MS(它包括RRMS和 SPMS)中活動性MRI病灶的發(fā)展，而另一項研究則顯示相比于安慰劑，相同劑量既沒有MRI 效應(yīng)也沒有臨床效應(yīng)。（科米（Comi)，2007)


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明提供了一種治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的 方法，所述方法包含以約1.2mg拉喹莫德的日劑量向人類患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其藥學 上可接受的鹽，以便進而治療人類患者。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種通過向人類個體提供神經(jīng)保護來治療人類個體的方法，所述 方法包含向人類個體經(jīng)口投予約I. 2mg日劑量的拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽，以便進 而通過向人類個體提供神經(jīng)保護來治療人類個體。
[0015] 本發(fā)明還提供了一種通過在人類患者中增加確定的疾病進展的時間、增加確定的 復發(fā)的時間或減少腦萎縮來治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的 方法，所述方法包含以約1.2mg拉喹莫德的日劑量向患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其藥學上可 接受的鹽，以便進而通過在人類患者中增加確定的疾病進展的時間、增加確定的復發(fā)的時 間或減少腦萎縮來治療人類患者。
[0016] 本發(fā)明還提供了一種具有約I. 2mg拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和藥學上可 接受的載劑的醫(yī)藥口服單位劑型，其用于治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的 人類患者；一種具有約I. 2mg拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載劑的 醫(yī)藥口服單位劑型，其用于通過向人類個體提供神經(jīng)保護來治療人類個體；和一種具有約 1.2mg拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載劑的醫(yī)藥口服單位劑型，其用 于通過在人類患者中增加確定的疾病進展的時間、增加確定的復發(fā)的時間或減少腦萎縮來 治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者。

【具體實施方式】
[0017] 本發(fā)明提供了一種治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的 方法，所述方法包含以約I. 2mg拉喹莫德的日劑量向人類患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其藥學 上可接受的鹽，以便進而治療人類患者。
[0018] 在一個實施例中，投予拉喹莫德可有效減輕多發(fā)性硬化癥的癥狀與其相關(guān)的病 狀。在另一個實施例中，投予拉喹莫德在人類患者中可有效增加確定的疾病進展的時間、增 加確定的復發(fā)的時間、減少腦萎縮、降低復發(fā)率、降低需要住院治療和/或靜脈內(nèi)類固醇的 確定的復發(fā)率、降低失能累積、降低疲勞程度或抑制其進展、改善功能狀態(tài)或抑制其劣化、 改善總體健康或抑制其劣化、降低MRI監(jiān)測的疾病活動性或降低認知障礙。
[0019] 在一個實施例中，投予拉喹莫德可有效增加人類患者中的確定的疾病進展的時 間。在另一個實施例中，確定的疾病進展是通過庫茨科（Kurtzke)擴展失能狀態(tài)量表 (Expanded Disability Status Scale ;EDSS)評分來測量。
[0020] 在一個實施例中，患者在投予拉喹莫德之前的EDSS評分是0-5. 5。在另一個實施 例中，患者在投予拉喹莫德之前的EDSS評分是5或更小。在另一個實施例中，確定的疾病 進展使EDSS評分增加至少1分。在一個實施例中，患者在投予拉喹莫德之前的EDSS評分 是5. 5或更大。在另一個實施例中，確定的疾病進展使EDSS評分增加至少0. 5分。
[0021] 在一個實施例中，確定的疾病進展的時間增加20-60%。在另一個實施例中，確 定的疾病進展的時間增加30-50%。在另一個實施例中，確定的疾病進展的時間增加至少 30%。在另一個實施例中，確定的疾病進展的時間增加至少40%。在又一實施例中，確定的 疾病進展的時間增加至少50%。
[0022] 在一個實施例中，投予拉喹莫德可有效增加人類患者中的確定的復發(fā)的時間。在 另一個實施例中，確定的復發(fā)的時間增加至少20%。在另一個實施例中，確定的復發(fā)的時 間增加至少30%。在另一個實施例中，確定的復發(fā)的時間增加至少40%。在另一個實施例 中，確定的復發(fā)的時間增加至少50%。
[0023] 在一個實施例中，投予拉喹莫德可有效減少人類患者中的腦萎縮。在另一個實施 例中，腦萎縮減少15-40 %。在另一個實施例中，腦萎縮減少至少20 %。在另一個實施例中， 腦萎縮減少至少30%。在另一個實施例中，腦萎縮減少至少40%。在又一實施例中，腦萎 縮減少至少50%。
[0024] 在一個實施例中，投予拉喹莫德可有效降低人類患者中的復發(fā)率。在另一個實施 例中，復發(fā)率降低至少20%。在另一個實施例中，復發(fā)率降低至少30%。在另一個實施例 中，復發(fā)率降低至少40%。在另一個實施例中，復發(fā)率降低至少50%。在另一個實施例中， 復發(fā)率降低至少60%。在又一實施例中，復發(fā)率降低至少70%。
[0025] 在一個實施例中，投予拉喹莫德可有效降低人類患者中的失能累積。在另一個實 施例中，失能累積是通過計時25英尺步行（T25FW)來評估。在另一個實施例中，失能累積 是通過個體的MS功能復合（MS Functional Composite ;MSFC)評分的進展來評估。在另一 個實施例中，患者的MSFC評分在第一次拉喹莫德治療3個月內(nèi)改善。在另一個實施例中， 患者的MSFC評分在第一次拉喹莫德治療6個月內(nèi)改善。在另一個實施例中，患者的MSFC 評分在第一次拉喹莫德治療12個月內(nèi)改善。在另一個實施例中，患者的MSFC評分在第一 次拉喹莫德治療18個月內(nèi)改善。在另一個實施例中，患者的MSFC評分在第一次拉喹莫德 治療24個月內(nèi)改善。
[0026] 在一個實施例中，相比于未接受拉喹莫德治療的患者，投予拉喹莫德使患者的確 定的疾病進展的風險降低至少30%。在另一個實施例中，相比于未接受拉喹莫德治療的患 者，投予拉喹莫德使患者的確定的疾病進展的風險降低至少35%。在另一個實施例中，相 比于未接受拉喹莫德治療的患者，投予拉喹莫德使患者的確定的疾病進展的風險降低至少 40%。在一個實施例中，風險降低發(fā)生在第一次拉喹莫德治療3個月內(nèi)。在另一個實施例 中，風險降低發(fā)生在第一次拉喹莫德治療6個月內(nèi)。在另一個實施例中，風險降低發(fā)生在第 一次拉喹莫德治療12個月內(nèi)。在另一個實施例中，風險降低發(fā)生在第一次拉喹莫德治療18 個月內(nèi)。在另一個實施例中，風險降低發(fā)生在第一次拉喹莫德治療24個月內(nèi)。
[0027] 在一個實施例中，投予拉喹莫德可有效降低人類患者中的疲勞程度或抑制其進 展。在一個實施例中，疲勞程度是通過患者的改良式疲勞影響量表（Modified Fatigue Impact Scale ;MFIS)評分來評估。在另一個實施例中，投予拉喹莫德使人類患者的MFIS 評分相比于未接受拉喹莫德治療的患者有所降低。在另一個實施例中，投予拉喹莫德使人 類患者的MFIS評分相比于在拉喹莫德治療開始時的患者有所降低。在又一實施例中，MFIS 評分在拉喹莫德治療開始24個月內(nèi)降低。
[0028] 在一個實施例中，投予拉喹莫德可有效改善人類患者中的功能狀態(tài)或抑制其劣 化。在另一個實施例中，患者的功能狀態(tài)是通過患者的簡式總體健康調(diào)查（SF-36)個體報 告問卷評分來測量。在另一個實施例中，相比于未接受拉喹莫德治療的患者，投予拉喹莫德 使人類患者的SF-36評分降低。在另一個實施例中，相比于在拉喹莫德治療開始時的患者， 投予拉喹莫德使人類患者的SF-36評分降低。在另一個實施例中，患者的SF-36精神健康 總分（mental component summary score ;MSC)降低。在另一個實施例中，患者的SF-36身 體健康總分（physical component summary score ;PSC)降低。在又一實施例中，SF-36 評 分在拉喹莫德治療開始24個月內(nèi)降低。
[0029] 在一個實施例中，投予拉喹莫德可有效改善人類患者的總體健康或抑制其劣化。 在另一個實施例中，患者的總體健康是通過患者的EQ-OT標準化問卷評分來評估。在另一 個實施例中，投予拉喹莫德使人類患者的EQ-ro評分相比于未接受拉喹莫德治療的患者有 所增加。在另一個實施例中，投予拉喹莫德使人類患者的EQ-OT評分相比于在拉喹莫德治 療開始時的患者有所增加。在另一個實施例中，EQ-OT評分在拉喹莫德治療開始24個月內(nèi) 增加。
[0030] 在一個實施例中，投予拉喹莫德可有效降低人類患者中的MRI監(jiān)測的疾病活動 性。
[0031] 在一個實施例中，MRI監(jiān)測的疾病活動性是通過以下來評估：GdE-Tl病灶的數(shù)目、 新T2病灶的數(shù)目、新Tl低強度病灶（黑洞）的數(shù)目、T2病灶體積的變化、GdE-Tl病灶體積 的變化或Tl低強度病灶體積（黑洞）的變化。在另一個實施例中，MRI監(jiān)測的疾病活動性 是在Tl加權(quán)圖像上的增強病灶的累積數(shù)目、在Tl掃描上的新低強度病灶的累積數(shù)目和新 T2病灶的累積數(shù)目。在另一個實施例中，MRI監(jiān)測的疾病活動性是Gd增強病灶的平均累積 數(shù)目、Gd增強病灶計數(shù)、T2可見病灶的變化或腦體積的變化。
[0032] 在一個實施例中，投予拉喹莫德可有效降低人類患者中的認知障礙。在另一個實 施例中，認知障礙是通過符號數(shù)字模式測試（Symbol Digit Modalities Test ;SDMT)評分 來評估。
[0033] 在一個實施例中，患者在開始拉喹莫德治療之前的疾病持續(xù)時間是至少6個月。 [0034] 在一個實施例中，拉喹莫德以用于多發(fā)性硬化癥的單一療法形式投予。在另一個 實施例中，拉喹莫德以與其它多發(fā)性硬化癥治療的輔助療法形式投予。在另一個實施例中， 其它復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥治療是投予干擾素 β?-a、干擾素 β?-b、乙酸格拉替雷、米 托蒽醌、那他珠單抗、反丁烯二酸二烷基酯或芬戈莫德。在又一實施例中，人類患者罹患復 發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。
[0035] 本發(fā)明還提供了一種通過向人類個體提供神經(jīng)保護來治療人類個體的方法，所述 方法包含向人類個體經(jīng)口投予約I. 2mg日劑量的拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽，以便進 而通過向人類個體提供神經(jīng)保護來治療人類個體。
[0036] 在一個實施例中，投予拉喹莫德降低神經(jīng)元功能障礙、降低神經(jīng)元損傷、降低神經(jīng) 元退化和/或降低神經(jīng)元細胞凋亡。在另一個實施例中，投予拉喹莫德降低中樞神經(jīng)系統(tǒng) 中的神經(jīng)元功能障礙、降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元損傷、降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元 退化和/或降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元細胞凋亡。在又一實施例中，投予拉喹莫德降低 周邊神經(jīng)系統(tǒng)（PNS)中的神經(jīng)元功能障礙、降低周邊神經(jīng)系統(tǒng)（PNS)中的神經(jīng)元損傷、降 低周邊神經(jīng)系統(tǒng)（PNS)中的神經(jīng)元退化和/或降低周邊神經(jīng)系統(tǒng)（PNS)中的神經(jīng)元細胞凋 亡。
[0037] 在一個實施例中，以上中的任一者的方法包含以實質(zhì)上I. 2mg拉喹莫德的日劑量 向患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，所述方法包含以 I. 2mg拉喹莫德的日劑量向患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施 例中，拉喹莫德是以拉喹莫德鈉形式投予。
[0038] 在一個實施例中，投藥持續(xù)大于24周的時期。在本文所述方法中的任一者的另一 個實施例中，投藥持續(xù)大于36周的時期。在本文所述方法中的任一者的另一個實施例中， 投藥持續(xù)大于48周的時期。
[0039] 本發(fā)明還提供了一種通過在人類患者中增加確定的疾病進展的時間、增加確定的 復發(fā)的時間或減少腦萎縮來治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的 方法，所述方法包含以約I. 2mg拉喹莫德的日劑量向患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其藥學上可 接受的鹽，以便進而通過在人類患者中增加確定的疾病進展的時間、增加確定的復發(fā)的時 間或減少腦萎縮來治療人類患者。
[0040] 在一個實施例中，投予拉喹莫德可有效增加人類患者中的確定的疾病進展的時 間。在另一個實施例中，投予拉喹莫德可有效增加人類患者中的確定的復發(fā)的時間。在又 一實施例中，投予拉喹莫德可有效減少人類患者中的腦萎縮。
[0041] 在一個實施例中，拉喹莫德以用于多發(fā)性硬化癥的單一療法形式投予。在另一個 實施例中，拉喹莫德以與其它多發(fā)性硬化癥治療的輔助療法形式投予。在又一實施例中，其 它復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥治療是投予干擾素 β?-a、干擾素 β?-b、乙酸格拉替雷、米托 蒽醌、那他珠單抗、反丁烯二酸二烷基酯或芬戈莫德。
[0042] 在一個實施例中，人類患者罹患復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。在另一個實施例中，所 述方法包含以實質(zhì)上I. 2mg拉喹莫德的日劑量向患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其藥學上可接 受的鹽。在另一個實施例中，所述方法包含以1.2mg拉喹莫德的日劑量向患者經(jīng)口投予拉 喹莫德或其藥學上可接受的鹽。在又一實施例中，拉喹莫德是以拉喹莫德鈉形式投予。
[0043] 在一個實施例中，投藥持續(xù)大于24周的時期。在本文所述方法中的任一者的另一 個實施例中，投藥持續(xù)大于36周的時期。在本文所述方法中的任一者的另一個實施例中， 投藥持續(xù)大于48周的時期。
[0044] 在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽以片劑形式投予。在另一個實 施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽以膠囊形式投予。
[0045] 本發(fā)明還提供了一種具有約I. 2mg拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和藥學上可 接受的載劑的醫(yī)藥口服單位劑型，其用于治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的 人類患者。
[0046] 本發(fā)明還提供了一種具有約I. 2mg拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和藥學上可 接受的載劑的醫(yī)藥口服單位劑型，其用于通過向人類個體提供神經(jīng)保護來治療人類個體。
[0047] 本發(fā)明還提供了一種具有約I. 2mg拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和藥學上可 接受的載劑的醫(yī)藥口服單位劑型，其用于通過在人類患者中增加確定的疾病進展的時間、 增加確定的復發(fā)的時間或減少腦萎縮來治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的 人類患者。
[0048] 在一個實施例中，醫(yī)藥口服單位劑型含有實質(zhì)上I. 2mg拉喹莫德。在另一個實施 例中，醫(yī)藥口服單位劑型含有I. 2mg拉喹莫德。
[0049] 在一個實施例中，醫(yī)藥口服單位劑型呈片劑形式。在另一個實施例中，醫(yī)藥口服單 位劑型呈膠囊形式。
[0050] 本發(fā)明還提供了一種降低復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥人類患者在預定時段內(nèi)經(jīng)歷 確定的復發(fā)可能性的方法，所述方法包含以約1.2mg拉喹莫德的日劑量向患者經(jīng)口投予拉 喹莫德或其藥學上可接受的鹽，以便進而降低復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥人類患者在預定時 期內(nèi)經(jīng)歷確定的復發(fā)的可能性。在一個實施例中，預定時間段是12個月。在另一個實施例 中，預定時間段是24個月。
[0051] 在一個實施例中，相比于未接受拉喹莫德治療的患者，復發(fā)率或復發(fā)可能性（風 險）降低至少20%。在另一個實施例中，相比于未接受拉喹莫德治療的患者，復發(fā)率或復發(fā) 可能性（風險）降低至少25%。在另一個實施例中，相比于未接受拉喹莫德治療的患者，復 發(fā)率或復發(fā)可能性（風險）降低至少30%。在又一實施例中，相比于未接受拉喹莫德治療 的患者，復發(fā)率或復發(fā)可能性（風險）降低至少70%。
[0052] 在一個實施例中，復發(fā)是需要住院治療或靜脈內(nèi)類固醇治療的嚴重復發(fā)。在另一 個實施例中，相比于未接受拉喹莫德治療的患者，患者的需要住院治療的年度復發(fā)率降低 至少20 %或至少25%。
[0053] 本發(fā)明進一步提供了一種降低復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥人類患者中的復發(fā)的嚴 重程度或持續(xù)時間的方法，所述方法包含以約1.2mg拉喹莫德的日劑量向患者經(jīng)口投予拉 喹莫德或其藥學上可接受的鹽，以便進而降低復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥人類患者中的復發(fā) 的嚴重程度或持續(xù)時間。
[0054] 在一個實施例中，投予拉喹莫德增加患者不復發(fā)的機率。在另一個實施例中，相比 于未接受拉喹莫德治療的患者，接受拉喹莫德的患者具有約55%更佳的不復發(fā)機率。
[0055] 在本發(fā)明的其它實施例中，相比于未接受拉喹莫德治療的患者，對于治療第一年 的患者的年度復發(fā)率降低。在一個實施例中，降低至少20%。
[0056] 在一個實施例中，相比于未接受拉喹莫德治療的患者，患者經(jīng)歷嚴重到足以需要 住院治療的復發(fā)的風險降低。在另一個實施例中，風險降低至少20%或至少30%。在另一 個實施例中，相比于未接受拉喹莫德治療的患者，患者經(jīng)歷嚴重到足以需要靜脈內(nèi)類固醇 治療的復發(fā)的風險降低。在另一個實施例中，相比于未接受拉喹莫德治療的患者，風險降低 至少20 %或至少30%。
[0057] 本發(fā)明還提供了一種用于改善復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥人類患者的生活質(zhì)量和 總體健康的方法，所述方法包含以約I. 2mg拉喹莫德的日劑量向患者經(jīng)口投予拉喹莫德或 其藥學上可接受的鹽，以便進而改善患者的生活質(zhì)量和總體健康。
[0058] 在本發(fā)明的另一個實施例中，以約I. 2mg拉喹莫德的日劑量向復發(fā)緩解型多發(fā)性 硬化癥人類患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽改善所述患者擺脫疾病或疾病 活動性的機率。在一個實施例中，相比于未接受拉喹莫德治療的患者，患者擺脫疾病的機率 增加至少50%或至少55%。在另一個實施例中，相比于未接受拉喹莫德治療的患者,患者 擺脫疾病活動性的機率增加至少40%或至少45%。
[0059] 在一個實施例中，所述方法包含以實質(zhì)上I. 2mg拉喹莫德的日劑量向患者經(jīng)口投 予拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，所述方法包含以1.2mg拉喹莫德 的日劑量向患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，拉喹莫德 是以拉喹莫德鈉形式投予。
[0060] 在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽以片劑形式投予。在另一個實 施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽以膠囊形式投予。
[0061] 在一個實施例中，拉喹莫德的功效是與未接受拉喹莫德治療的患者相比較測量。 在另一個實施例中，拉喹莫德的功效是與在拉喹莫德治療開始時的患者相比較測量。
[0062] 本發(fā)明還提供了一種具有約I. 2mg拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和藥學上可 接受的載劑的醫(yī)藥口服單位劑型，其用于降低復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥人類患者在預定時 間段內(nèi)將經(jīng)歷確定的復發(fā)的可能性，用于降低復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥人類患者的復發(fā)的 嚴重程度或持續(xù)時間，用于改善復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥人類患者的生活質(zhì)量和總體健 康，或用于改善復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥人類患者擺脫疾病或疾病活動性的機率。在一個 實施例中，醫(yī)藥口服單位劑型含有實質(zhì)上I. 2mg拉喹莫德。在另一個實施例中，醫(yī)藥口服單 位劑型含有I. 2mg拉喹莫德。
[0063] 在一個實施例中，醫(yī)藥口服單位劑型呈片劑形式。在另一個實施例中，醫(yī)藥口服單 位劑型呈膠囊形式。
[0064] 關(guān)于前述實施例，本文中所披露的每一個實施例預期適用于其它所披露的實施例 中的每一者。
[0065] 如本申請中所用的拉喹莫德的藥學上可接受的鹽包括鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、錳、 銅、鋅、鋁和鐵。拉喹莫德的鹽配制品和其制備方法描述于例如美國專利申請公開第 2005/0192315號和PCT國際申請公開第WO 2005/074899號中，其在此以引用的方式并入本 申請中。
[0066] 劑量單位可以包含單一化合物或其化合物的混合物。劑量單位可以被制備成用于 口服劑型，例如片劑、膠囊、丸劑、散劑和顆粒。
[0067] 拉喹莫德可以與關(guān)于預期投藥形式適當選擇并且與常規(guī)醫(yī)藥規(guī)范一致的合適的 醫(yī)藥稀釋劑、增量劑、賦形劑或載劑（在本文中統(tǒng)稱為藥學上可接受的載劑）混合投予。所 述單位將呈適用于經(jīng)口投藥的形式。拉喹莫德可以單獨投予，但通常與藥學上可接受的載 劑混合投予，并且以片劑或膠囊、脂質(zhì)體形式或以聚結(jié)粉末形式共同投予。合適的固體載劑 的實例包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂。膠囊或片劑可以容易地配制并且可以被制備成易于吞 咽或咀嚼；其它固體形式包括顆粒和散裝粉末。片劑可以含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋 齊U、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、流動誘導劑和助熔劑。
[0068] 可以用于配制本發(fā)明的口服劑型的技術(shù)、藥學上可接受的載劑和賦形劑的特定實 例描述于例如美國專利申請公開第2005/0192315號、PCT國際申請公開第W02005/074899 號、第WO 2007/047863號和第WO 2007/146248號中。這些參考文獻在此以其全文引用的 方式并入本申請中。
[0069] 用于制造適用于本發(fā)明的劑型的一般技術(shù)和組合物描述于以下參考文獻中： 7現(xiàn)代制藥學（Modern Pharmaceutics)，第9章和第10章（班克（Banker)和羅茲 (Rhodes)編，I979);醫(yī)藥劑型：片劑（Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)(利 伯曼（Lieberman)等人，1981);安塞爾（Ansel),醫(yī)藥劑型的介紹（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms),第 2 版（1976);雷明頓氏醫(yī)藥科學（Remington，s Pharmaceutical Sciences),第 17 版（馬克出版公司（Mack Publishing Company),賓 夕法尼亞州伊斯頓（Easton, Pa. ),1985);醫(yī)藥科學的進展（Advances in Pharmaceutical Sciences)(大衛(wèi)?甘德頓（David Ganderton)、特雷弗?瓊斯（Trevor Jones)編，1992); 醫(yī)藥科學的進展第7卷（大衛(wèi)?甘德頓、特雷弗?瓊斯、詹姆斯?麥吉尼蒂（James McGinity)編，1995);用于醫(yī)藥劑型的水性高分子包衣（Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)(藥物和醫(yī)藥科學，系列 36 (Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Series 36))(詹姆斯?麥吉尼蒂編，1989);醫(yī)藥微粒載劑 的治療應(yīng)用：藥物和醫(yī)藥科學（Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences),第 61 卷（阿蘭?羅蘭（Alain Rolland)編，1993);向胃腸道的藥物傳遞（Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)(生物科學中的埃利斯?霍伍德叢書：醫(yī)藥技術(shù)系列（Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology) ;J. G.哈迪（J. G. Hardy)、 S.S.戴維斯（S.S. Davis)、克萊夫G.威爾遜（Clive G. Wilson)編）；現(xiàn)代醫(yī)藥藥物與醫(yī)藥 科學（Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences),第 40 卷（吉 爾伯特 S.班克（Gilbert S. Banker)、克里斯多佛 T.羅茲（Christopher T.Rhodes)編）。 這些參考文獻在此以其全文引用的方式并入本申請中。
[0070] 片劑可以含有合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、流動誘導劑和助熔 齊U。舉例來說，對于呈片劑或膠囊的單位劑型的經(jīng)口投予，活性藥物組分可以與口服、無毒、 藥學上可接受的惰性載劑組合，所述惰性載劑例如乳糖、明膠、瓊脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲 基纖維素、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素等。合適的粘合劑包括淀粉、 明膠、天然糖（例如葡萄糖或β_乳糖）、玉米淀粉、天然和合成膠（例如阿拉伯膠、黃芪或 海藻酸鈉）、聚維酮（povidone)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。用于這些劑型中的潤滑劑 包括油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂酰反丁烯二酸鈉、滑石等。 崩解劑包括（但不限于）淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羥基 乙酸淀粉鈉等。
[0071] 術(shù)語
[0072] 如本文所用并且除非另外說明，否則以下術(shù)語中的每一者應(yīng)具有以下所闡述的定 義。
[0073] "拉喹莫德"意指拉喹莫德酸或其藥學上可接受的鹽。"鹽"是已通過制造化合物 的酸或堿鹽改質(zhì)的本發(fā)明化合物的鹽。就此而言，術(shù)語"藥學上可接受的鹽"是指本發(fā)明化 合物的相對無毒的無機和有機酸加成鹽或堿加成鹽。
[0074] "約"在數(shù)值或范圍的情況下意指所述或所要求的數(shù)值或范圍的±10%。"實質(zhì)上" 在數(shù)值或范圍的情況下意指所述或所要求的數(shù)值或范圍的± 5 %。
[0075] "1.2mg拉喹莫德的劑量"意指不論制劑的形式，所述制劑中拉喹莫德酸的量是 1.2mg。因此，當呈鹽（例如拉喹莫德鈉鹽）形式時，由于存在其它鹽離子，提供1.2mg拉喹 莫德的劑量所需的鹽形式的重量將大于I. 2mg。
[0076] "向個體投予"意指向個體給予、分配或施用藥品、藥物或治療物以減輕、治愈或降 低與疾病、病癥或病狀相關(guān)的癥狀。
[0077] 如本文所用，如可有效達成目標的量中的"可有效"意指當以本發(fā)明方式使用時， 足以得到指示治療反應(yīng)并無不當不良副作用（例如毒性、刺激性或過敏反應(yīng)）并且與合理 的效益/風險比相匹配的組分的量。舉例來說，可有效治療多發(fā)性硬化癥的量。特定的有 效量將隨例如以下因素而變化：經(jīng)受治療的特定病狀、患者的身體狀況、經(jīng)受治療的哺乳動 物類型、治療持續(xù)時間、并行療法（如果存在）的性質(zhì)和所用特定配制品和化合物或其衍生 物的結(jié)構(gòu)。
[0078] 如本文所用，"治療（treat) "或"治療（treating) "涵蓋例如誘導疾病和/或病 狀的抑制、消退或停滯、或改善或減輕疾病和/或病狀的癥狀。如本文所用，"抑制"個體中 的疾病進展或并發(fā)癥意指預防或降低個體中的疾病進展和/或并發(fā)癥。如本文所用的"改 善"或"減輕"病狀或病況應(yīng)意指減輕或減少所述病狀或病況的癥狀。另外，如本文所用的 "治療（treat)"或"治療（treating)"是指物質(zhì)（即拉喹莫德）持續(xù)至少一個月的時期的 周期性投藥并且具體來說排除小于一個月的周期性投藥。
[0079] 如適于呈現(xiàn)CIS的患者的"治療"可以意指在已經(jīng)歷與多發(fā)性硬化癥一致的 第一次臨床發(fā)作并且具有發(fā)展臨床確定多發(fā)性硬化癥（clinically definite multiple sclerosis ;CDMS)的高風險的患者中延遲CDMS的發(fā)作，延遲CDMS的進展，降低轉(zhuǎn)化為CDMS 的風險或降低復發(fā)頻率。
[0080] 如本文所用的"罹患"，如在罹患疾病或病狀的患者中，意指已確診具有疾病或病 狀的患者。舉例來說，罹患多發(fā)性硬化癥的患者意指已確診具有多發(fā)性硬化癥的患者。疾病 或病狀的診斷可以使用本領(lǐng)域中已知的適當方法中的任一者來實現(xiàn)。對于多發(fā)性硬化癥， 診斷是如通過修訂的麥克唐納準則（波爾曼，2011)所定義。因此，在本發(fā)明的一個實施例 中，所述方法包括確定患者是否是多發(fā)性硬化癥患者的步驟。
[0081] 如本文所用的"有發(fā)展MS的風險的患者"（即臨床確定MS)是呈現(xiàn)MS的已知 風險因素中的任一者的患者。MS的已知風險因素包括以下中的任一者：臨床孤立綜合 癥（CIS)、在無病灶情況下暗示MS的單一發(fā)作、在無臨床發(fā)作情況下存在病灶（在CNS、 PNS或髓鞘中的任一者中）、環(huán)境因素（地理位置、氣侯、飲食、毒素、日光）、遺傳學（編 碼HLA-DRB1、IL7R-a和IL2R-a的基因的變異）和免疫組分（例如經(jīng)艾伯斯坦?巴爾 病毒（Epstein-Barr virus)病毒感染、高親合力⑶4+T細胞、Q)8+T細胞、抗NF-L、抗CSF IH(Glc))。
[0082] 如本文所用的"臨床孤立綜合癥（CIS) "是指：1)暗示MS的單一臨床發(fā)作（此處可 以與"第一臨床事件"和"第一髓鞘脫失事件"互換使用），其例如呈現(xiàn)為以下的發(fā)作：視神 經(jīng)炎、視力模糊、復視、非自主快速眼球移動、失明、平衡缺失、震顫、共濟失調(diào)、眩暈、肢體笨 拙、缺乏協(xié)調(diào)、一或多個肢端虛弱、肌肉張力改變、肌肉僵硬、痙攣、發(fā)麻、感覺異常、灼熱感、 肌肉痛、面痛、三叉神經(jīng)痛、刺痛（stabbing sharp pain)、灼痛（burning tingling pain)、 說話遲緩、吐字不清、說話節(jié)奏改變、吞咽困難、疲勞、膀胱問題（包括尿急、尿頻、排尿不盡 和失禁）、腸道問題（包括便秘和腸道控制缺失）、陽萎、性喚起減少、感覺缺失、對熱敏感、 短期記憶缺失、集中力缺失、或判斷或推理力缺失，和2)至少一個暗示MS的病灶。在一個 特定實例中，CIS診斷將基于單一臨床發(fā)作和至少2個經(jīng)測量直徑是6_或更大的暗示MS 的病灶。
[0083] "復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥"或"RRMS"的特征在于具有完全恢復或在恢復時具有 后遺癥和剩余缺陷的清楚定義的急性發(fā)作，其中疾病復發(fā)之間的時期的特征在于無疾病進 展。（盧布林（Lublin) ,1996)
[0084] "確定的復發(fā)"被定義為一或多種新的神經(jīng)異常的出現(xiàn)或一或多種先前觀測到的 神經(jīng)異常的再現(xiàn)或惡化，其中臨床狀態(tài)的變化持續(xù)至少48小時并且之后立即為從前述復 發(fā)的發(fā)作起至少三十（30)天的改善的神經(jīng)狀態(tài)。此準則不同于僅需要24小時癥狀持續(xù)時 間的復發(fā)的臨床定義。（EMEA指導原則，2006)因為"研究性"復發(fā)定義必須得到如下所討 論的客觀神經(jīng)評估的支持，所以神經(jīng)缺陷必須維持足夠長的時間以消除偽復發(fā)。
[0085] 事件是僅當個體的癥狀伴隨著觀測到的與以下中的至少一者一致的客觀神經(jīng)變 化時的復發(fā)：EDSS評分與前述評估相比增加至少0. 5, 7項FS功能中的2項或更多項的評 分與前述評估相比增加一級，或一項FS的評分與前述評估相比增加2級。
[0086] 另外，個體必須未經(jīng)歷任何急性代謝變化，例如發(fā)熱或其它醫(yī)學異常。腸道/膀胱 功能或認知功能的變化必定不是完全造成EDSS或FS評分變化的原因。
[0087] "復發(fā)率"是每單位時間確定的復發(fā)的數(shù)目。"年度復發(fā)率"是每一個患者的確定 的復發(fā)的數(shù)目平均值乘以365并且除以患者服用研究藥物的天數(shù)。
[0088] "擴展失能狀態(tài)量表"或"EDSS"是常常用于將具有多發(fā)性硬化癥的人的狀況分類 并且使其標準化的評級系統(tǒng)。評分范圍是〇. 〇到10. 〇,其中〇. 〇表示正常神經(jīng)檢查，10. 〇 表示由于MS造成的死亡。評分是基于功能系統(tǒng)（FS)的神經(jīng)測試和檢查，其是控制身體功 能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的領(lǐng)域。功能系統(tǒng)是：錐體（步行能力）、小腦（協(xié)調(diào)）、腦干（說話和吞 咽）、感官（觸覺和疼痛）、腸道和膀胱功能、視覺、精神等（包括歸因于MS的任何其它神經(jīng) 學研究結(jié)果）。（庫茨科JF，1983)
[0089] 如通過EDSS評分所測量的EDSS的"確定的進展"或"確定的疾病進展"被定義為 對于具有< 5. 0的基線EDSS的個體，EDSS從基線增加> 1分；或?qū)τ诰哂?. 5的基線EDSS 的個體，EDSS從基線增加>0.5分。為了視為確定的進展，增加必須持續(xù)至少3個月。另 夕卜，在復發(fā)期間不能確定進展。
[0090] "不良事件"或"AE"意指投予藥品的臨床試驗個體的任何不適當?shù)尼t(yī)學事件并且 其與治療不具有因果關(guān)系。因此，不良事件可以是任何不利的并且非計劃中的征象，無論是 否認為與研究用藥品相關(guān)，所述征象包括與研究用藥品的使用暫時相關(guān)的異常的實驗室研 究結(jié)果、癥狀或疾病。
[0091] "步行指數(shù)"或"AI"是由豪澤（Hauser)等人研發(fā)以通過評估步行25英尺所需的 時間和輔助程度來評價移動性的評級量表。評分范圍是〇 (無癥狀并且充分活躍）到10 (臥 床不起）。要求患者盡可能快速并且安全地步行所標記的25英尺路線。審查員記錄所需時 間和輔助類型（例如手杖、步行器、拐杖）。（豪澤，1983)
[0092] "EQ-5D"是用作適用于一系列健康狀況和治療的健康結(jié)果的度量的標準化問卷儀 器。它提供健康狀況的簡單描述性概況和單一指數(shù)值，其可用于健康照護的臨床和經(jīng)濟評 估以及人口健康調(diào)查。EQ-OT由"EuroQoL"團體研發(fā)，其包含最初來自英格蘭、芬蘭、荷蘭、 挪威和瑞典的七個中心的國際性、多語言、多學科研究人員的網(wǎng)絡(luò)。EQ-OT問卷處于公有領(lǐng) 域并且可以從EuroQoL獲得。
[0093] "Gd增強病灶"是指由血腦障壁破壞而引起的病灶，其出現(xiàn)在使用含釓對比劑的對 比研究中。釓增強提供關(guān)于病灶年齡的信息，因為Gd增強病灶通常出現(xiàn)在病灶形成六周時 期內(nèi)。
[0094] "符號數(shù)字模式測試"或"SDMT"是使用借助于簡單替換任務(wù)快速篩檢大腦功能 障礙的五分鐘評估進行的認知功能度量。SDMT描述于例如史密斯（Smith)，1982;克里斯 杜盧（Christodoulou), 2003 ;本尼迪克特（Benedict), 2004 ;本尼迪克特，2005 ;本尼迪克 特，2006 ;霍欽斯（Houtchens), 2007 ;本尼迪克特，2007 ;沃爾洛普（Warlop), 2009和托萊 多（Toledo), 2008 中。
[0095] "磁化傳遞成像"或"MTI"是基于松散水質(zhì)子與大分子質(zhì)子之間的磁化相互相用 (通過偶極和/或化學交換）。通過對大分子質(zhì)子施加偏共振射頻脈沖，這些質(zhì)子的飽和度 隨后傳遞到松散水質(zhì)子。取決于組織大分子與松散水之間的MT量值，結(jié)果是信號降低（可 見質(zhì)子的凈磁化降低）。"MT"或"磁化傳遞"是指縱向磁化從運動受限制的水的氫原子核 傳遞到具有許多自由度移動的水的氫原子核。用MTI可以看到存在或不存在大分子（例如 在膜或腦組織中）。（梅塔（Mehta), 1996 ;格羅斯曼（Grossman), 1994)
[0096] "磁化共振光譜法"或"MRS"是與磁共振成像（MRI)相關(guān)的專業(yè)化技術(shù)。使用MRS 來測量身體組織中不同代謝物的含量。MR信號產(chǎn)生對應(yīng)于受"激發(fā)"的同位素的不同分子 排列的共振光譜。使用此標記圖來診斷某些代謝障礙，尤其是那些影響腦的代謝障礙（羅 森（Rosen)，2007)以及提供關(guān)于腫瘤代謝的信息。（戈爾德（Golder)，2007)
[0097] "改良式疲勞影響量表"或"MFIS"是研發(fā)以評估疲勞對具有MS的人的生活的影響 的經(jīng)驗證的特定個體報告結(jié)果度量。此儀器提供疲勞對身體、認知和社會心理功能方面的 影響的評估。完整長度的MFIS由21個項目組成而簡化版本具有5個項目。（菲斯克（Fisk) 等人，1994)
[0098] "MS功能復合"或"MSFC"是MS的臨床結(jié)果度量。MSFC包含MS的三種關(guān)鍵臨床尺 度的定量功能度量：腿功能/步行、臂/手功能和認知功能。將關(guān)于組分度量的評分轉(zhuǎn)化成 標準評分（z評分），使其平均化以形成單一 MSFC評分。（費希爾（Fischer)，1999)
[0099] "SF-36"是具有36個問題的多用途簡式的健康調(diào)查，其得到功能健康和幸福評分 的8-量表概況以及基于心理測量學的身體和精神健康概括性度量和基于偏好的健康效用 指數(shù)。相較于以特定年齡、疾病或治療組為目標的度量，它是通用度量。所述調(diào)查由羅得島 州普羅維登斯（Providence, RI)的質(zhì)量度量公司（QualityMetric, Inc.)研發(fā)并且可以從 它獲得。
[0100] "T1加權(quán)MRI圖像"是指強調(diào)Tl對比的MR圖像，可由其觀測到病灶。Tl加權(quán)MRI 圖像中的異常區(qū)域是"低強度"并且呈現(xiàn)為暗點。這些點通常是早期病灶。
[0101] "T2加權(quán)MRI圖像"是指強調(diào)T2對比的MR圖像，可由其觀測到病灶。T2病灶表示 新的發(fā)炎活動性。
[0102] "藥學上可接受的載劑"是指適用于人類和/或動物并無不當不良副作用（例如毒 性、刺激性和過敏反應(yīng)）而與合理效益/風險比匹配的載劑或賦形劑。它可以是用于向個 體傳遞本發(fā)明化合物的藥學上可接受的溶劑、懸浮劑或媒劑。
[0103] 應(yīng)了解，當提供一個參數(shù)范圍時，本發(fā)明也提供了在所述范圍內(nèi)的所有整數(shù)和其 十分位。舉例來說，"20-60%"包括 20. 0%、20· 1%、20· 2%、20· 3%、20· 4%等直到 60. 0%。
[0104] 參考以下實驗細節(jié)將更好地理解本發(fā)明，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將易于了解， 所詳述的特定實驗僅是說明本發(fā)明，本發(fā)明在以下權(quán)利要求書中更充分描述。
[0105] 實駘細節(jié)
[0106] 實例I :ALLEGR0和BRAVO臨床試駘（階段III)
[0107] ALLEGRO和BRAVO是在例如PCT國際申請公開第W0/2010/147665號（塔西斯 (Tarcic)等人）中所報告的兩種臨床試驗。
[0108] ALLEGRO是在具有RRMS的個體中進行的研究，在雙盲設(shè)計中評估0. 6mg拉喹莫德 優(yōu)于安慰劑的功效、安全性和耐受性。在此研究中的治療持續(xù)時間是24個月，并且其招收 了 1，106名患者，平均分布在0. 6mg拉喹莫德組與安慰劑組之間。
[0109] 主要終點（primary endpoint)是年度復發(fā)率（ARR)。次要終點（secondary endpoint)是釓增強（GdE)-Tl和新T2病灶、在3個月時確定的擴展失能狀態(tài)量表（EDSS) 進展的時間，和多發(fā)性硬化癥功能復合（MSFC) z評分。在ALLEGRO中，滿足所述主要終點 (ARR)和三種關(guān)鍵次要終點。
[0110] 拉喹莫德治療對不同終點的影響總結(jié)在以下表1中。
[0111]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的方法，所述方法包 含以約1.2mg拉喹莫德（laquinimod)的日劑量向所述人類患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其藥 學上可接受的鹽，以便進而治療所述人類患者。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予可有效減輕多發(fā)性硬化癥的 癥狀或與其相關(guān)的病狀。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予在所述人類患者中可有效增 加確定的疾病進展的時間、增加確定的復發(fā)的時間、減少腦萎縮、降低復發(fā)率、降低需要住 院治療和/或靜脈內(nèi)類固醇的確定的復發(fā)率、降低失能累積、降低疲勞程度或抑制其進展、 改善功能狀態(tài)或抑制其劣化、改善總體健康或抑制其劣化、降低MRI監(jiān)測的疾病活動性或 降低認知障礙。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予可有效增加所述人類患者中 的所述確定的疾病進展的時間。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中確定的疾病進展是通過庫茨科（Kurtzke)擴展失 能狀態(tài)量表（EDSS)評分來測量。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述患者在投予拉喹莫德之前的EDSS評分是5或 更小。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述患者在投予拉喹莫德之前的EDSS評分是5. 5 或更大。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中確定的疾病進展使所述EDSS評分增加至少1分。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中確定的疾病進展使所述EDSS評分增加至少0. 5 分。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4到9中任一項所述的方法，其中所述確定的疾病進展的時間增加 20-60%。
11. 根據(jù)權(quán)利要求4到9中任一項所述的方法，其中所述確定的疾病進展時間增加至少 50%。
12. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予可有效增加所述人類患者 中的所述確定的復發(fā)的時間。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述確定的復發(fā)的時間增加至少20%。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述確定的復發(fā)的時間增加至少30%。
15. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予可有效減少所述人類患者 中的腦萎縮。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中腦萎縮減少至少20%。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中腦萎縮減少至少30%。
18. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予可有效降低所述人類患者 中的復發(fā)率。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述復發(fā)率降低至少30%。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述復發(fā)率降低至少70%。
21. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予可有效降低所述人類患者 中的所述失能累積。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述失能累積是通過計時25英尺步行（T25FW) 來評估。
23. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予可有效降低所述人類患者 中的疲勞程度或抑制其進展。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述疲勞程度是通過所述患者的改良式疲勞影 響量表（MFIS)評分來評估。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予使所述人類患者的MFIS評 分相比于未接受所述拉喹莫德治療的患者有所降低。
26. 根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予使所述人類患者的 MFIS評分相比于在所述拉喹莫德治療開始時的患者有所降低。
27. 根據(jù)權(quán)利要求24到26中任一項所述的方法，其中所述MFIS評分在拉喹莫德治療 開始24個月內(nèi)降低。
28. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予可有效改善所述人類患者 中的所述功能狀態(tài)或抑制其劣化。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述患者的所述功能狀態(tài)是通過所述患者的簡 式總體健康調(diào)查（SF-36)個體報告問卷評分來測量。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予使所述人類患者的SF-36 評分相比于未接受所述拉喹莫德治療的患者有所降低。
31. 根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予使所述人類患者的 SF-36評分相比于在所述拉喹莫德治療開始時的患者有所降低。
32. 根據(jù)權(quán)利要求29到31中任一項所述的方法，其中所述患者的SF-36精神健康總分 (MSC)降低。
33. 根據(jù)權(quán)利要求29到32中任一項所述的方法，其中所述患者的SF-36身體健康總分 (PSC)降低。
34. 根據(jù)權(quán)利要求29到33中任一項所述的方法，其中所述SF-36評分在拉喹莫德治療 開始24個月內(nèi)降低。
35. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予可有效改善所述人類患者 中的所述總體健康或抑制其劣化。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述患者的所述總體健康是通過所述患者的 EQ-OT標準化問卷評分來評估。
37. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予使所述人類患者的EQ-5D 評分相比于未接受所述拉喹莫德治療的患者有所增加。
38. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予使所述人類患者的 EQ-OT評分相比于在所述拉喹莫德治療開始時的患者有所增加。
39. 根據(jù)權(quán)利要求36到38中任一項所述的方法，其中所述EQ-OT評分在拉喹莫德治療 開始24個月內(nèi)增加。
40. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予可有效降低所述人類患者 中的MRI監(jiān)測的疾病活動性。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述MRI監(jiān)測的疾病活動性是通過以下來評估： GdE-Tl病灶的數(shù)目、新T2病灶的數(shù)目、新T1低強度病灶（黑洞）的數(shù)目、T2病灶體積的變 化、GdE-Tl病灶體積的變化或Τ1低強度病灶體積（黑洞）的變化。
42. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予可有效降低所述人類患者 中的認知障礙。
43. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述認知障礙是通過符號數(shù)字模式測試（SDMT) 評分來評估。
44. 根據(jù)權(quán)利要求1到43中任一項所述的方法，其中所述患者在開始拉喹莫德治療之 前的疾病持續(xù)時間是至少6個月。
45. 根據(jù)權(quán)利要求1到44中任一項所述的方法，其中所述拉喹莫德是以用于多發(fā)性硬 化癥的單一療法形式投予。
46. 根據(jù)權(quán)利要求1到44中任一項所述的方法，其中所述拉喹莫德是以與其它多發(fā)性 硬化癥治療的輔助療法形式投予。
47. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述其它復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥治療 是投予干擾素 βΙ-a、干擾素 β?-b、乙酸格拉替雷（glatiramer acetate)、米托蒽 醌（mitoxantrone)、那他珠單抗（natalizumab)、反丁烯二酸二燒基酯或芬戈莫德 (fingolimod) 〇
48. 根據(jù)權(quán)利要求1到47中任一項所述的方法，其中所述人類患者罹患復發(fā)緩解型多 發(fā)性硬化癥。
49. 一種用于治療人類個體的方法，所述方法是通過向所述人類個體提供神經(jīng)保護，所 述方法包含向所述人類個體經(jīng)口投予約1. 2mg日劑量的拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽， 以便進而通過向所述人類個體提供神經(jīng)保護來治療所述人類個體。
50. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予降低神經(jīng)元功能障礙、降 低神經(jīng)元損傷、降低神經(jīng)元退化或降低神經(jīng)元細胞凋亡。
51. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神 經(jīng)元功能障礙、降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元損傷、降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元退化或 降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元細胞凋亡。
52. -種治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的方法，所述方法 是通過在所述人類患者中增加確定的疾病進展的時間、增加確定的復發(fā)的時間或減少腦萎 縮，所述方法包含以約1.2mg拉喹莫德的日劑量向所述患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其藥學上 可接受的鹽，以便進而通過在所述人類患者中增加所述確定的疾病進展的時間、增加所述 確定的復發(fā)的時間或減少腦萎縮來治療所述人類患者。
53. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予可有效增加所述人類患者 中的所述確定的疾病進展的時間。
54. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予可有效增加所述人類患者 中的所述確定的復發(fā)的時間。
55. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述拉喹莫德的投予可有效減少所述人類患者 中的腦萎縮。
56. 根據(jù)權(quán)利要求52到55中任一項所述的方法，其中所述拉喹莫德是以用于多發(fā)性硬 化癥的單一療法形式投予。
57. 根據(jù)權(quán)利要求52到55中任一項所述的方法，其中所述拉喹莫德是以與其它多發(fā)性 硬化癥治療的輔助療法形式投予。
58. 根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述其它復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥治療是投予 干擾素 β?-a、干擾素 β?-b、乙酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠單抗、反丁烯二酸二烷基酯 或芬戈莫德。
59. 根據(jù)權(quán)利要求52到58中任一項所述的方法，其中所述人類患者罹患復發(fā)緩解型多 發(fā)性硬化癥。
60. 根據(jù)權(quán)利要求1到59中任一項所述的方法，其包含以1. 2mg拉喹莫德的日劑量向 所述人類患者或個體經(jīng)口投予拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽。
61. 根據(jù)權(quán)利要求1到60中任一項所述的方法，其中所述拉喹莫德是以拉喹莫德鈉形 式投予。
62. 根據(jù)權(quán)利要求1到61中任一項所述的方法，其中所述投予持續(xù)大于24周的時期。
63. 根據(jù)權(quán)利要求1到62中任一項所述的方法，其中拉喹莫德是以片劑或膠囊形式投 予。
64. -種具有約1.2mg拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載劑的醫(yī)藥 口服單位劑型，其用于治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者。
65. -種具有約1.2mg拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載劑的醫(yī)藥 口服單位劑型，其用于通過向人類個體提供神經(jīng)保護來治療所述人類個體。
66. -種具有約1.2mg拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載劑的醫(yī)藥 口服單位劑型，其用于通過在罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者中增加 所述確定的疾病進展的時間、增加所述確定的復發(fā)的時間或減少腦萎縮來治療所述人類患 者。
67. 根據(jù)權(quán)利要求64到66中任一項所述的醫(yī)藥口服單位劑型，其呈片劑或膠囊形式。
【文檔編號】A61K31/47GK104284663SQ201380022530
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年5月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月2日
【發(fā)明者】丹·巴-佐哈爾 申請人:泰華制藥工業(yè)有限公司