本發(fā)明涉及可用于預防或治療便秘的藥物。更具體來說，本發(fā)明涉及可用于預防或治療便秘，并包含由下式表示的化合物(化學名：3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺，在下文中有時被稱為“化合物1”)或其可藥用鹽作為活性成分的藥物：[化學式1]

背景技術：
通常，排便習慣性地進行，并且不妨礙人們的日常生活。然而，出于某些原因，足夠量的舒適排便變得困難，并引起伴有身體痛苦的病癥。這被稱為便秘。便秘通常伴有排便吃力、便硬、排便頻率降低、排便不盡感、腹脹、整個消化道或結(jié)腸中食物/糞便通過時間延長等。便秘根據(jù)醫(yī)療史的時間長短分類為急性便秘和慢性便秘。此外，便秘根據(jù)病因?qū)W分類為器質(zhì)性便秘和功能性便秘。器質(zhì)性便秘是由于器質(zhì)性障礙例如由結(jié)腸癌、結(jié)腸息肉、子宮肌瘤等引起的胃腸道狹窄、梗阻等造成的排便困難的病癥。此外，功能性便秘進一步分類為癥狀性便秘、藥物誘發(fā)性便秘和其他便秘。癥狀性便秘是胃腸道疾病之外的疾病繼發(fā)的便秘。藥物誘發(fā)性便秘是由藥物繼發(fā)性引起的便秘，并且已知它由具有腸蠕動抑制劑效應的藥物例如阿片類藥物、抗膽堿能藥物等的給藥引起。不是癥狀性便秘或藥物誘發(fā)性便秘的功能性便秘是最常見的類型，它也被稱為慢性特發(fā)性便秘(CIC)，并且由各種不同原因例如飲食習慣和生活環(huán)境的改變、心理因素等引起。慢性便秘也可以根據(jù)便秘原因分為緩慢通過性便秘和出口阻塞。緩慢通過性便秘是由結(jié)腸平滑肌收縮減少、腸蠕動減少等造成糞便經(jīng)近端結(jié)腸到遠端結(jié)腸的通過受損的病癥，而出口阻塞是由排便功能受損造成的即使糞便被轉(zhuǎn)移到直腸也不可能排便的病癥。伴有便秘的過敏性腸綜合征(IBS-C)是持續(xù)發(fā)生以腹痛、腹部不適和糞便異常為主的胃腸癥狀而在胃腸道中沒有器質(zhì)性變化的便秘，某些功能性便秘的患者可能被分類為IBS-C(參見非專利文獻1-3)。便秘的治療包括生活療法、藥物療法、行為療法和手術療法。作為治療中的第一選擇，包括不規(guī)律飲食習慣的矯正、排便習慣的矯正和高纖維食物和水的足量攝入的生活療法是基本的治療。在使用生活療法時便秘癥狀沒有改善的患者中，實施藥物療法。原則上，藥物療法從具有溫和效果的藥物例如增加腸內(nèi)容物容積的滲透性通便劑和便體形成性通便劑開始。當上述藥物的效果不足時使用刺激性通便劑、胃腸蠕動促進劑等。滲透性通便劑和便體形成性通便劑成癮性較低，并且可以長時間給藥。然而，重要的是注意腎障礙、血液中電解質(zhì)水平異常、腎障礙的高鎂血癥等。此外，已知刺激性通便劑的連續(xù)給藥可能引起成癮和腸粘膜上的炎性變化。已知魯比前列酮是便秘的新的治療劑(參見非專利文獻4)。在日本，魯比前列酮作為慢性便秘(除了由器質(zhì)性疾病造成的便秘之外)的治療劑銷售。在美國，魯比前列酮也作為慢性特發(fā)性便秘和伴有便秘的過敏性腸綜合征的治療劑銷售，并且被批準作為阿片類藥物誘發(fā)性便秘(OIC)的治療劑。因此，可以說用于預防或治療便秘的藥物現(xiàn)在尚不夠，并且對具有新的作用機制、引起較少副反應的用于預防或治療便秘的藥物，存在強烈需求?；衔?或其可藥用鹽已知可用作預防或治療與高血糖相關的疾病例如糖尿病、異常葡萄糖耐受、禁食性葡萄糖受損、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥等的藥劑(參見專利文獻1-3)。然而，尚不知道化合物1或其可藥用鹽可用作預防或治療便秘的藥劑。專利文獻1：國際公開號WO2004/018491專利文獻2：國際公開號WO2009/084531專利文獻3：國際公開號WO2009/128421非專利文獻1：TetsujiKitahora和其余4人，BessatsuNipponRinshoShinryouikibetsusyoukougunseries,2009,Vol.12,p.422-427非專利文獻2：KoujiKomori和其余4人，BessatsuNipponRinshoShinryouikibetsusyoukougunseries,2009,Vol.12,p.433-435非專利文獻3：GeorgeF.Longstreth等，Gastroenterology,2006,Vol.130,p.1480-1491非專利文獻4：S.Fukudo等，NeurogastroenterologyandMotility,2011,Vol.23,p.544-e205

技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明待解決的問題本發(fā)明的問題是提供可用于預防或治療便秘的藥物等。解決問題的手段本發(fā)明涉及用于預防或治療便秘的藥物，所述藥物包含化合物1或其可藥用鹽作為活性成分。也就是說，本發(fā)明涉及：[1]一種用于預防或治療便秘的藥物，所述藥物包含3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽作為活性成分；[2]上述[1]中所描述的藥物，其包含雙[3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺]單癸二酸鹽作為活性成分；[3]上述[1]或[2]中所描述的藥物，其中所述便秘是功能性便秘；[4]上述[3]中所描述的藥物，其中所述功能性便秘是慢性特發(fā)性便秘；[5]上述[3]中所描述的藥物，其中所述功能性便秘是藥物誘發(fā)性便秘；等等。本發(fā)明的效果本發(fā)明的藥物發(fā)揮提高排便頻率等的效果，并且可用于預防或治療便秘。附圖說明圖1示出了實施例1的結(jié)果，其包括給藥后24小時內(nèi)的排便頻率。在圖中，每個條形圖從左起分別示出了正常組(正常)、對照組(對照)、用1mg/kg化合物2給藥的組、用3mg/kg化合物2給藥的組、用10mg/kg化合物2給藥的組、用0.1mg/kg魯比前列酮給藥的組或用0.7mg/kg魯比前列酮給藥的組的值。豎直軸示出了排便頻率(其是指示了在一日三次的觀察中的排便的頻率)(數(shù)據(jù)指示每個組10個實例的平均值±標準誤差)。*示出了與對照組的顯著差異。本發(fā)明的實施方式作為化合物1的可藥用鹽，可以示例的是與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸等的酸加成鹽，與有機酸例如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、丁酸、草酸、丙二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、癸二酸、帕莫酸等的酸加成鹽等。更優(yōu)選地，可以示例的是化合物1的單癸二酸鹽(化學名：雙[3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺]單癸二酸鹽；在后文中有時被稱為“化合物2”)、化合物1的半延胡索酸鹽二水合物(化學名：3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺半延胡索酸鹽二水合物；在后文中有時被稱為“化合物3”)等。本發(fā)明的化合物1或其可藥用鹽也包括其與可藥用溶劑(例如水、乙醇等)的溶劑化物。本發(fā)明的化合物1或其可藥用鹽也可以通過專利文獻1-3中描述的方法或與其類似的方法來制備。本發(fā)明的化合物1可以被適合地轉(zhuǎn)化成前體藥物并使用。例如，化合物1的前體藥物可以如下制備：以通常方式，使用相應試劑將適合的形成前體藥物的基團引入到化合物1的選自羥基、氨基和吡唑環(huán)的氨基的一個或多個基團中，以產(chǎn)生前體藥物例如鹵化物等，然后在必要時，以通常方式進行適合的分離和純化。作為形成前體藥物的基團，可以示例的是在Hirokawashoten出版的《醫(yī)藥開發(fā)》(Developmentofmedicine,1990,Vol.7,p.163-198)中所描述的基團。本發(fā)明的藥物可以作為各種不同配制物給藥，其包括口服形式例如片劑、膠囊、顆粒劑、粉劑、細顆粒劑、干糖漿等，以及腸胃外形式例如液體形式、膏形式、栓劑等。本發(fā)明的藥物可以使用常規(guī)方法，通過將活性成分與適合的制藥載體混合或用其稀釋/溶解，制備成各種不同的配制物，所述制藥載體例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩沖劑、等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、增溶劑等。本發(fā)明的藥物也可以與在便秘的治療中使用的另外的藥物相組合給藥。作為另外的藥物，可以示例的是例如便體形成性通便劑例如羧甲基纖維素鈉等，滲透性通便劑例如氧化鎂等，刺激性通便劑例如水合匹可硫酸鈉等，灌腸劑例如甘油等，栓劑例如碳酸氫鈉/無水磷酸二氫鈉等，胃腸運動調(diào)節(jié)劑例如馬來酸曲美布汀等，氯離子通道激活劑例如魯比前列酮等，鳥苷酰環(huán)化酶受體激動劑例如利那洛肽等，μ-阿片樣受體拮抗劑例如甲基納曲酮等，膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑例如艾洛特(elobixibat)等，血清素4受體激動劑例如普盧卡必利等。當本發(fā)明的藥物與上述藥物相組合使用時，本發(fā)明包括所有作為單一配制物的同時給藥，作為分開的配制物通過相同的給藥途徑或不同途徑的同時給藥，以及作為分開的配制物通過相同給藥途徑或不同途徑在不同時間給藥。本發(fā)明的活性成分的劑量，根據(jù)每位患者的體重、性別、年齡、障礙程度等適合地確定。在成年人中的劑量，在口服給藥的情況下，可以在例如每天0.1至160mg、每天1至60mg、每天2至60mg、每天2至40mg、每天2至20mg或每天2至10mg的范圍內(nèi)決定，并且所述每日劑量可以被分成每天1、2或3次并給藥。此外，可以給藥例如1mg每日一次、1mg每日兩次、1mg每日三次、2mg每日一次、2mg每日兩次、2mg每日三次、2.5mg每日一次、2.5mg每日兩次、2.5mg每日三次、5mg每日一次、5mg每日兩次、5mg每日三次、10mg每日一次、10mg每日兩次、10mg每日三次、15mg每日一次、15mg每日兩次、15mg每日三次、20mg每日一次、20mg每日兩次、20mg每日三次、40mg每日一次、40mg每日兩次、80mg每日一次或80mg每日兩次。此外，第一劑量選自例如1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg或20mg，然后取決于每位患者的敏感性、障礙程度等，可以逐漸提高或降低劑量。在腸胃外給藥的情況下，劑量可以在例如在每天0.05至80mg的范圍內(nèi)決定。本發(fā)明的藥物也可以在餐前、餐后或與進餐同時給藥，優(yōu)選在餐后給藥。在本發(fā)明中，功能性便秘是便秘中除了器質(zhì)性便秘之外的便秘。慢性特發(fā)性便秘(CIC)是功能性便秘中除了癥狀性便秘和藥物誘發(fā)性便秘之外的便秘，并包括弛緩性便秘、痙攣性便秘、直腸性便秘等。此外，在本發(fā)明中，慢性便秘包括慢性器質(zhì)性便秘和慢性功能性便秘。因此，慢性便秘包括慢性特發(fā)性便秘(CIC)、癥狀性便秘、藥物誘發(fā)性便秘、伴有便秘的過敏性腸綜合征(IBS-C)和慢性器質(zhì)性便秘。癥狀性便秘是功能性便秘中胃腸道疾病之外的疾病繼發(fā)的便秘，并包括由內(nèi)分泌疾病例如甲狀腺機能減退、嗜鉻細胞瘤、垂體機能減退、甲狀旁腺機能亢進等，代謝疾病例如淀粉樣變性、尿毒癥等，中毒例如鉛中毒、砷中毒等，神經(jīng)疾病例如帕金森氏癥、腦血管障礙、腦腫瘤、多發(fā)性硬化癥等，結(jié)締組織疾病例如硬皮病等引起的便秘。藥物誘發(fā)性便秘是功能性便秘中由藥物繼發(fā)性引起的便秘，并包括由具有腸蠕動抑制效應的藥物例如阿片類藥物等、抗膽堿能藥物等的給藥引起的便秘(例如阿片類藥物誘發(fā)性便秘)。伴有便秘的過敏性腸綜合征(IBS-C)是持續(xù)發(fā)生以腹痛、腹部不適和糞便異常為主的胃腸癥狀而在胃腸道中沒有器質(zhì)性變化的便秘，并且被包括在上述的功能性便秘中。功能性便秘的診斷也可以例如通過RomeIII診斷標準(參見非專利文獻3，具體在1486頁中)來測量。IBS-C的診斷也可以例如通過所述RomeIII診斷標準(參見非專利文獻3，具體在1481-1482頁中)來測量。本發(fā)明的藥物可以改善一種或兩種或更多種便秘的癥狀(排便頻率、排便不盡感、吃力、糞便形式、腹脹、腹部不適等)。具體實施方式利用下面的實施例對本發(fā)明進行更詳細的進一步說明。然而，本發(fā)明不限于此。實施例1在便秘模型1中改善效果1.給藥溶液的制備程序(1)試驗化合物的制備程序?qū)⒒衔?稱重并以0.5、1.5和5mg/mL的制備濃度溶解在蒸餾水中，以制備試驗化合物。(2)對照物質(zhì)的制備程序?qū)Ⅳ敱惹傲型?TLCPharmaChem)稱重并以0.05和0.35mg/mL的制備濃度懸浮在0.5％甲基纖維素中，以制備對照物質(zhì)。(3)用于制備模型的試劑的制備程序?qū)⒙迮啥“符}酸鹽(Wakopurechemical)以每只動物0.3、0.5、1.0、2.0、4.0或8.0mg/kg的量稱重，并裝填到明膠膠囊中。(4)混合碳水化合物溶液的制備程序?qū)⒖扇苄缘矸?、蔗糖和單水乳糖?：3：1的比例稱重，并加熱溶解在蒸餾水中，其為制備量的約80％，然后向混合物加入蒸餾水以制備0.4g/mL的混合碳水化合物溶液。2.方法(1)洛派丁胺誘發(fā)的狗便秘模型將裝填到明膠膠囊中的洛派丁胺鹽酸鹽口服給藥到狗(比格犬，雄性，13-14月齡，10只狗，Kitayama-labesu)。劑量從0.3mg/kg開始增加，并根據(jù)每只狗的排便狀況設定在2.0、4.0或8.0mg/kg。將給藥洛派丁胺鹽酸鹽后24小時內(nèi)糞便濕重明顯低于未處理狗(正常組)在24小時內(nèi)的糞便濕重(給藥后糞便重量<(沒有給藥的平均糞便重量-2×標準偏差))的狗，作為便秘模型動物進行試驗。(2)實驗程序試驗作為全交叉試驗來進行。在每次試驗之間提供超過5天的清除期，并鑒定糞便形式的恢復，然后進行下一個試驗。在每個試驗的第一和第二天9a.m.左右，口服給藥裝填有洛派丁胺鹽酸鹽的明膠膠囊。在第二天4p.m.左右，使用玻璃注射器和經(jīng)口導管口服給藥化合物2(1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg)、魯比前列酮(0.1mg/kg或0.7mg/kg)或蒸餾水(2mL/kg)，然后以50mL/體重的量口服給藥0.4g/mL的混合碳水化合物溶液。在給藥后17小時、21小時和24小時觀察糞便，收集給藥后24小時內(nèi)的糞便并稱重，將它設定為糞便濕重。對于排便頻率來說，當在每個觀察點觀察到糞便時，將它計為一次排便，而不論糞便量的大小。糞便的便形根據(jù)Bristol糞便形式分類量表(BristolStoolFormScale)分7類進行評分。將收集到的糞便充分干燥，然后將糞便稱重，并將它設為糞便干重。(3)數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計分析通過使用Bartlett方法試驗方差的一致性來進行，并且當方差一致時使用Dunnett方法，在給藥蒸餾水的組(對照組)與每個給藥組之間進行多重比較，當方差不一致時，使用Steel方法來進行多重比較。在每種情況下，顯著性水平<5％被認為是顯著差異。3.結(jié)果對從試驗獲得的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計評估。每個組中10位對象在給藥后24小時內(nèi)的糞便濕重、糞便干重和排便頻率的平均值，示出在表1-3和圖1中?；衔?和魯比前列酮兩者劑量依賴性地增加糞便濕重(表1)、干重(表2)和排便頻率(表3和圖1)，并且這些效應在給藥3mg/kg或更多化合物2和0.1mg/kg或更多魯比前列酮的組中比在對照組中明顯更高。在本試驗中，沒有觀察到稀爛便和腹瀉的增加。從實施例1的結(jié)果建議，化合物2在便秘模型中具有增加糞便量和排便頻率的效果，并且可用作預防或治療便秘的藥劑。[表1]表1給藥后24小時內(nèi)的糞便濕重組糞便濕重(g)正常組(未處理)136.2對照組(蒸餾水)2.8給藥1mg/kg化合物2的組29.5給藥3mg/kg化合物2的組60.9給藥10mg/kg化合物2的組77.2給藥0.1mg/kg魯比前列酮的組18.7給藥0.7mg/kg魯比前列酮的組55.4[表2]表2給藥后24小時內(nèi)的糞便干重組糞便濕重(g)正常組(未處理)47.1對照組(蒸餾水)1.0給藥1mg/kg化合物2的組10.4給藥3mg/kg化合物2的組21.6給藥10mg/kg化合物2的組27.3給藥0.1mg/kg魯比前列酮的組8.3給藥0.7mg/kg魯比前列酮的組21.5[表3]表3給藥后24小時內(nèi)的排便頻率組糞便濕重(g)正常組(未處理)2.1對照組(蒸餾水)0.2給藥1mg/kg化合物2的組0.5給藥3mg/kg化合物2的組1.2給藥10mg/kg化合物2的組1.5給藥0.1mg/kg魯比前列酮的組0.9給藥0.7mg/kg魯比前列酮的組1.0實施例2便秘模型2中的改善效果1.給藥溶液的制備過程(1)試驗化合物的制備程序?qū)⒒衔?作為游離藥物稱重并以3、10和30mg/mL的制備濃度溶解在蒸餾水中，以制備試驗化合物。(2)對照物質(zhì)的制備程序使用0.5％甲基纖維素(0.5％MC)作為制備魯比前列酮的介質(zhì)。將魯比前列酮稱重并以1、3和10mg/mL的制備濃度懸浮在0.5％MC中，以制備對照物質(zhì)。(3)陽性對照物質(zhì)的制備程序?qū)⒘蛩徭V(MgSO4)(Wakopurechemical)稱重，并以200mg/mL的制備濃度溶解在蒸餾水中，以制備陽性對照物質(zhì)。(4)混合碳水化合物溶液的制備程序?qū)⒖扇苄缘矸?、蔗糖和單水乳糖?：3：1的比例稱重，并加熱溶解在蒸餾水中，其為制備量的約80％，然后向混合物加入蒸餾水以制備0.4g/mL的混合碳水化合物溶液。2.低纖維飲食低纖維飲食根據(jù)文獻來制備(Kakino等，BMCComplementaryandAlternativeMedicine2010,10：68)。3.方法(1)低纖維飲食誘發(fā)的便秘的大鼠模型的制備將大鼠喂食低纖維飲食1-2周以誘發(fā)便秘。將24小時內(nèi)的糞便重量明顯低于正常喂食組(正常組)的24小時內(nèi)糞便重量(喂食低纖維飲食時的糞便量<(正常喂食組的平均糞便量-2×標準偏差))的大鼠，確定為便秘狀況，并將繼續(xù)喂食1周低纖維飲食的大鼠作為慢性便秘模型進行試驗。(3)實驗程序在9a.m.左右，使用1mL玻璃注射器和胃管口服給藥化合物2(3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg作為游離藥物)、魯比前列酮(1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg)、MgSO4(2000mg/kg)或介質(zhì)(蒸餾水：對照組1，0.5％MC：對照組2)。然后，向?qū)φ战M1和給藥化合物2的組，以2mL/身體的量口服給藥0.4g/mL的混合碳水化合物溶液。將蒸餾水給藥于正常進食組。試驗組和實例的數(shù)量示出在表4中。在給藥后4、8、12和24小時觀察糞便，收集糞便并稱重，并將它設為糞便重量。將收集時的糞便重量之和設為給藥后24小時時的糞便重量。[表4]表4試驗組和動物數(shù)量(4)數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計分析通過使用Bartlett方法試驗方差的一致性來進行，并且當方差一致時使用Dunnett方法，分別在對照組1與給藥化合物2的組或?qū)φ战M2與給藥魯比前列酮的組之間進行多重比較，當方差不一致時，使用Steel方法來進行多重比較。在每種情況下，顯著性水平<5％被認為是顯著差異。4.結(jié)果從正常喂食組(i)、化合物2和硫酸鎂給藥的試驗(ii)和魯比前列酮給藥的試驗(iii)獲得的合并和概述數(shù)據(jù)，示出在表5中。化合物2和魯比前列酮兩者劑量依賴性地增加給藥后24小時期間的糞便重量，并且這種效果在給藥10mg/kg或更多化合物2和10mg/kg魯比前列酮的組中比每個對照組中明顯更高。在作為陽性對照的給藥MgSO4的組中也顯示出糞便重量的增加。此外，在給藥10mg/kg或更多化合物2、3mg/kg或更多魯比前列酮和MgSO4的組中報告了水樣糞便。從實施例2的結(jié)果建議，化合物2在便秘模型中具有增加糞便量的效果，并且可用作預防或治療便秘的藥劑。[表5]表5給藥后24小時內(nèi)的糞便重量試驗組糞便重量(g)正常喂食組8.33對照組10.53給藥3mg/kg化合物2的組1.20給藥10mg/kg化合物2的組4.20給藥30mg/kg化合物2的組4.93給藥MgSO4的組3.70對照組20.58給藥1mg/kg魯比前列酮的組0.60給藥3mg/kg魯比前列酮的組0.95給藥10mg/kg魯比前列酮的組1.25實施例3健康成年男性中的單一藥劑研究1.方法在即將早餐前，向健康成年男性口服給藥單劑2、5、10、20、40、80或160mg(游離藥物當量)化合物2或安慰劑。對于化合物2的給藥來說，使用含有1、5或10mg游離藥物當量的片劑。試驗時間段被設定為在給藥與給藥后排出48小時之間。排便頻率在診查期間由醫(yī)生檢查，并且當觀察到異常發(fā)現(xiàn)(腹瀉或稀爛便)時根據(jù)便形和所述發(fā)現(xiàn)來定義不利事件(胃腸紊亂)。2.結(jié)果在給藥化合物2的組中，觀察到排便頻率的提高(表6)，并且對于80mg和160mg組中的許多對象來說，便形被確定為Bristol糞便形式分類量表(BristolStoolFormScale)6或7型。因此，顯示出化合物2在人類中使糞便變軟并提高排便頻率。具有被記錄為胃腸紊亂的腹脹、腹痛和腹瀉的對象的數(shù)量示出在表7中，但是在所有病例中嚴重性為輕度。[表6]表6給藥后的排便頻率[表7]表7具有胃腸障礙的對象的數(shù)量實施例4健康成年男性中的多藥劑研究1.方法將劑量為2、5、10或20mg(游離藥物當量)的化合物2、米格列醇、或劑量為50mg的安慰劑，在給藥第1和13天在即將早餐之前每日一次，并在給藥第3至12天在每次即將進餐之前每日三次重復地口服給藥于健康成年男性。對于化合物2的給藥來說，使用含有1、5或10mg游離藥物當量的片劑。試驗時間段被設定在給藥第1天與第15天之間。排便頻率在診查期間由醫(yī)生檢查，并且當觀察到異常發(fā)現(xiàn)(腹瀉或稀爛便)時根據(jù)便形和所述發(fā)現(xiàn)來定義不利事件(胃腸紊亂)。就此而言，表8中的排便頻率示出了15天期間的每日平均值(次/天)。2.結(jié)果具有排便和Bristol糞便形式分類量表(BristolStoolFormScale)6型或7型的對象的數(shù)量及其頻率，存在著劑量依賴性增加的趨勢。具有被記錄為胃腸障礙的腹瀉和腹痛的對象的數(shù)量示出在表9中。然而，每位對象的嚴重性為輕度，并且障礙不需治療即消失或恢復。[表8]表8給藥后的每日排便頻率[表9]表9具有胃腸障礙的對象的數(shù)量實施例5患有慢性便秘的患者中的臨床試驗1.方法在觀察2周后，將化合物2或安慰劑在餐后口服給藥于79位患有慢性便秘的患者，共4周。使用基于RomeIII的功能性便秘診斷標準作為參照，選擇具有長期穩(wěn)定癥狀的患者作為便秘患者。每個給藥組如下：2mgTID組：給藥2mg化合物2，每日三次(早餐后，午餐后，晚餐后)20mgQD組：給藥20mg化合物2，每日一次(早餐后)20mgBID組：給藥20mg化合物2，每日兩次(早餐后，晚餐后)20mgTID組：給藥20mg化合物2，每日三次(早餐后，午餐后，晚餐后)安慰劑組：給藥安慰劑，每日三次(早餐后，午餐后，晚餐后)對于化合物2的給藥來說，使用含有1或10mg游離藥物當量的化合物2的片劑。如果對象抱怨由自發(fā)排便頻率增加或軟化便形引起日常生活問題而造成難以進行每次2顆片劑的進一步給藥，則可以由醫(yī)生在第1周隨訪或第2周隨訪中將劑量改變成1顆片劑并繼續(xù)進行給藥。2.評估項目評估自發(fā)排便頻率、完全排便頻率(沒有排便不盡感的自發(fā)排便的頻率)、在第一次給藥后24小時內(nèi)有排便的患者的百分率、在第一次給藥后48小時內(nèi)有排便的患者的百分率、直至第一次自發(fā)排便的時間、便形(Bristol糞便形式分類量表(BristolStoolFormScale))等。3.結(jié)果(1)對象1已顯示，每日三次給藥2mg化合物2(2mgTID組)的對象1的每周自發(fā)排便頻率，在觀察期、給藥第1周、第二周、第三周和第四周期間分別為1.1、7.0、7.0、11.0和10.5(次/周)。此外，已顯示，對象1的Bristol糞便形式分類量表(BristolStoolFormScale)，在觀察期、給藥第1周、第二周、第三周和第四周期間分別為1.5、3.7、3.7、4.1和3.8(平均值/周)。此外，直至第一次排便的時間為5小時20分鐘。(2)對象2已顯示，每日一次給藥20mg化合物2(20mgQD組)的對象2的每周自發(fā)排便頻率，在觀察期、給藥第1周、第二周和第三周期間分別為1.8、12.0、13.0和8.0(次/周)。此外，已顯示，對象2的Bristol糞便形式分類量表(BristolStoolFormScale)，在觀察期、給藥第1周、第二周和第三周期間分別為3.0、4.6、4.0和3.4(平均值/周)。此外，直至第一次排便的時間為24小時20分鐘。(3)對象3已顯示，每日兩次給藥20mg化合物2(20mgBID組)，然后在1周給藥后的當天將劑量改變?yōu)槊咳諆纱?0mg化合物2的對象3的每周自發(fā)排便頻率，在觀察期、給藥第1周、第二周、第三周和第四周期間分別為2.2、21.0、6.0、6.0和5.0(次/周)。此外，已顯示，對象3的Bristol糞便形式分類量表(BristolStoolFormScale)，在觀察期、給藥第1周、第二周、第三周和第四周期間分別為2.0、5.9、4.0、4.3和4.2(平均值/周)。此外，直至第一次排便的時間為1小時20分鐘。從實施例5的結(jié)果顯示，化合物2在患有慢性便秘的患者中促進自發(fā)排便并對便形具有改善效果，并且可用作治療慢性便秘的藥劑。就此而言，在給藥化合物2的組中沒有報告具有低血糖的對象。工業(yè)實用性本發(fā)明的藥物對于便秘的預防或治療非常有用。