新型1,3-苯并惡唑-2(3h)-酮及其作為藥物和化妝品的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新型1，3-苯并惡唑-2(3H)-酮類以及它們作為藥物，優(yōu)選作為皮膚病劑，和作為化妝品的應(yīng)用。這些新型化合物在治療和/或預(yù)防炎癥、刺激、瘙癢、皮膚瘙癢、疼痛、水腫和/或促過敏或過敏性病癥的患者時(shí)尤其有用。通常它們以包含所述化合物和藥學(xué)上和/或化妝品上可接受的載體的藥物或化妝品組合物的方式局部施用于皮膚或粘膜。
【專利說明】新型1，3-苯并惡唑-2 (3H)-酮及其作為藥物和化妝品的應(yīng) 用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新型1，3-苯并惡唑-2 (3H)-酮類以及它們作為藥物，優(yōu)選作為皮膚病 劑以及作為化妝品的應(yīng)用。這些新型的化合物以內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)為目標(biāo)，對(duì)于治療和/ 或預(yù)防炎癥、刺激、瘙癢、皮膚瘙癢、疼痛、水腫和/或促過敏或過敏病癥患者尤其適用。通 常它們以包含所述化合物和藥學(xué)上和/或化妝品上可接受的載體的藥物或化妝品組合物 局部地施用于哺乳動(dòng)物的皮膚或粘膜。

【背景技術(shù)】
[0002] 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（endocannabinoidsystem，ECS)包括大麻素受體（0^和CB2， TRPVl和可能的GPR55)、花生四烯酸衍生的配體和它們的調(diào)節(jié)酶。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在外 周組織中的重要性已經(jīng)在大量的近期研宄中得以證實(shí)（可參見：DiMarzoV.Targeting theendocannabinoidsystem：toenhanceorreduce?NatRevDrugDiscov. 2008May； 7(5) :438-55)。而外周內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的激活經(jīng)常與抗炎和免疫抑制作用相關(guān)，ECS 在皮膚中的作用更為復(fù)雜。CB2受體激活已被證明可引發(fā)起起局部鎮(zhèn)痛作用的內(nèi)咖肽 (可參見：IbrahimMM，PorrecaF，LaiJ，AlbrechtPJ，RiceFL，KhodorovaA，Davar G，MakriyannisA，VanderahTW，MataHP，MalanTPJr.CB2cannabinoidreceptor activationproducesantinociceptionbystimulatingperipheralreleaseof endogenousopioids.ProcNatlAcadSciUSA. 2005Feb22;102 (8) :3093-8)D通過 研究CB受體基因敲除小鼠，已經(jīng)觀察到ECS和081受體能夠抑制過敏性接觸性皮炎的發(fā) ?。蓞⒁姡篕arsakM，GaffalE，DateR，Wang-EckhardtL，RehneltJ，PetrosinoS， StarowiczK，SteuderR，SchlickerE，CravattB，MechoulamR，BuettnerR，WernerS， DiMarzoV，TiitingT，ZimmerA.Attenuationofallergiccontactdermatitisthrough tendocannabinoidsystem.Science. 2007Jun8 ;316(5830) :1494_7)d 有趣的是這項(xiàng)研 究顯示，以脂肪酸酰胺水解酶（fattyacidamidehydrolase，F(xiàn)AAH)作為大麻素降解抑 制劑可能是一種治療不同形式皮炎的有前途的方法?？傊つw中的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是 存在的，CBjPCB2受體在角質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中都已檢測到，并且內(nèi)源性大麻素釋放到 皮膚中，它們似乎在其中調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)的多個(gè)信號(hào)。大麻素（花生四烯酸乙醇胺）發(fā)揮 出強(qiáng)效的抗炎作用和抗過敏作用（可參見：LeontiM，CasuL，RadunerS，CottigliaF， FlorisC，AltmannKH，GertschJ.FalcarinolisacovalentcannabinoidCB1receptor antagonistsandinducespro-allergiceffectsinskin.Biochem.Pharmacol. 2010? 79 :1815-1826)。而且，大麻素再吸收抑制劑已被證實(shí)產(chǎn)生一些有益效果，包括對(duì)于神經(jīng)性 疼痛和外周疼痛（可參見：YatesML，BakerELInactivationandBiotransformation oftheendogenouscannabinoidsanandamideand2-arachidonoylglycerol.Mol. Pharmacol. 2009,76 :11-17)。但是，潛在機(jī)理尚未被完全理解，并且仍然存在大量待解答的 問題D
[0003] W02010/136221公開了 2E，4E-十二碳二烯酰胺以及它們作為藥物和化妝品的應(yīng) 用。
[0004] 因此，本發(fā)明要求保護(hù)的1，3_苯并惡唑-2 (3H)-酮類并未在現(xiàn)有技術(shù)中公開，更 不用說適用于治療和預(yù)防皮膚疾病且有積極的表現(xiàn)。
[0005] 而且，即使現(xiàn)有技術(shù)中已知有大量治療各種皮膚不適的皮膚病制劑及制備方法， 發(fā)現(xiàn)更有效的、施用所需量更少的及具有更小的可預(yù)期副作用的新型活性劑仍然有強(qiáng)烈的 需求。
[0006] 因此，本發(fā)明的根本目的是提供適于作為藥物的新化合物。本發(fā)明的再一個(gè)目的 是提供適于作為皮膚病藥物的新化合物，所述皮膚病藥物可以治療和預(yù)防幾種病癥，包括 炎癥、刺激、瘙癢、皮膚瘙癢、疼痛、水腫，和/或促過敏或過敏病癥等，尤其是對(duì)于哺乳動(dòng)物 的皮膚和粘膜，這些化合物相較于現(xiàn)有技術(shù)中的化合物更有效，所需活性成分的量更少，并 且具有較少的不期望的副作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 根據(jù)本發(fā)明，上述問題已經(jīng)出人意外地得以解決。因此，本發(fā)明涉具體的1，3_苯 并惡唑-2 (3H)-酮，如下面的式（1)所示：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 式（1)所示的A化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥 學(xué)上可接受的鹽，
其中，R1選自由-(CH 2) nN (R4) C (O) R5和-C (O) NR 4R6構(gòu)成的組； R2選自由以下物質(zhì)構(gòu)成的組： 氫， -Cp6烷基，任選地被選自鹵素、0H、OC η烷基、OC 3_7環(huán)烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代， -C3_7環(huán)烷基，任選地被選自鹵素、0H、OC η烷基、OC 3_7環(huán)烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取 代， -(C3_7環(huán)烷基）-C K-烷基，任選地被選自齒素、0H、OCV6烷基、OC 3_7環(huán)烷基中的一個(gè)或 多個(gè)取代基取代； R3是氫、鹵素、甲氧基或-CN ; R4是氫或C K燒基； R5選自C 8_15燒基、C 8_15稀基、C 8_15炔基、（C 6_1Q芳基）-C 6_1Q燒基、（C 6_1Q芳基）-C 6_1Q稀基 和（C6_1(l芳基）-C 6_1(|炔基，其中芳基被任選地取代； R6選自C 9_16燒基、C 9_16稀基、C 9_16炔基、（C 6_1Q芳基）-C 7_n燒基、（C 6_1Q芳基）-C 7_n稀基 和（C6_1(l芳基）-C 7_n炔基，其中芳基被任選地取代； η是0、1或2。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中在式（1)中： R1 是-(CH2)nN(R4)C(O)R5,其中 η 是 0 或 1，優(yōu)選為 0 ; R2是氫或C η烷基，任選地被選自鹵素、0Η、OC η烷基、OC 3_7環(huán)烷基中的一個(gè)或多個(gè)取 代基取代； R3是氫或鹵素，優(yōu)選為氫； R4是氫；以及 R5選自C 8_15燒基、C 8_15稀基、（C 6_1Q芳基）-C 6_1Q燒基和（C 6_1Q芳基）-C 6_1Q稀基，其中芳 基被任選地取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中式（1)中： R1 是-C (O)NR 4R6; R2是氫或C η烷基，任選地被選自鹵素、0H、OC η烷基、OC 3_7環(huán)烷基中的一個(gè)或多個(gè)取 代基取代； R3是氫或鹵素，優(yōu)選為氫； R4是氫；以及 R6選自C9_16燒基、C9-Jt基、（C 6_1Q芳基）-C7_n燒基和（C6_ 1Q芳基）-C7_n稀基，其中芳 基被任選地取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1和/或權(quán)利要求2所述的化合物，其中： R1 是-(CH2)nN(R4)C(O)R5,其中 η 是 O ; R2是氫或甲基； R3是氫； R4是氫；以及 R5選自C8_15燒基、含有1、2或3個(gè)雙鍵的(：8_ 15稀基、（C6_1Q芳基）-C6_1Q燒基和含有1或 2個(gè)雙鍵的（C6_1Q芳基）-C 6_1Q稀基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1和/或權(quán)利要求3所述的化合物，其中式（1)中： R1 是-C (O)NR 4R6; R2是氫或甲基； R3是氫； R4是氫；以及 R6選自C9_16燒基、含有1、2或3個(gè)雙鍵的C9_Jt基、（C 6_1Q芳基）-C7_n燒基和含有1或 2個(gè)雙鍵的（C6_1Q芳基）-C 7_n稀基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1、2和/或4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中： R1 是-(CH2)nN(R4)C(O)R5,其中 η 是 0 ; R2是氫或甲基； R3是氫； R4是氫；以及 R5選自C 8_12燒基、含有2個(gè)雙鍵的C 8_12稀基、（C 6_1Q芳基）-C 6_8烷基和含有2個(gè)雙鍵的 (C6_1Q 芳基）-C6_8 烯基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中： R5選自C8_12烷基、含有（2E，4E)_二烯基的(：8_ 12烯基、（C6_1Q芳基）-C6_8烷基和含有（2E， 4E)-二烯基的（C6_1Q芳基）-C 6_8烯基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1、3和/或5任一項(xiàng)所述的化合物，其中在式（1)中： R1 是-C (O)NR 4R6; R2是氫或甲基； R3是氫； R4是氫；以及 R6選自C 9_13燒基、含有2個(gè)雙鍵的C9_13稀基、（C 6_1Q芳基）-C 7_9烷基和含有2個(gè)雙鍵的 (C6_1Q 芳基）-C7_9 烯基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中： R6選自C9_13烷基、含有（2E，4E)_二烯基的(：9_ 13烯基、（C6_1Q芳基）-C7_9烷基和含有（2E， 4E)-二烯基的（C6_1Q芳基）-C 7_9烯基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1?9中任一項(xiàng)所述的化合物，可用作藥物，優(yōu)選用作皮膚病劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1?10中任一項(xiàng)所述的化合物，可用于治療和/或預(yù)炎癥、刺激、瘙 癢、皮膚瘙癢、疼痛、水腫和/或促過敏或過敏性病癥，優(yōu)選用于哺乳動(dòng)物的皮膚和/或粘膜 上，和/或禿發(fā)、脫發(fā)、皮脂腺疾病、良性和惡性皮膚腫瘤、過度增殖性皮膚病、毛發(fā)過度生 長、皮炎、皮膚干燥癥和/或全身性硬化癥。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1?11中任一項(xiàng)所述的化合物，被局部施用于哺乳動(dòng)物的皮膚或粘 膜上。
13. 權(quán)利要求1?9中任一項(xiàng)定義的化合物作為化妝品的非治療性應(yīng)用，優(yōu)選用于哺乳 動(dòng)物的皮膚和/或粘膜的美容護(hù)理。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的非治療性應(yīng)用，用于減輕炎癥、刺激、瘙癢、皮膚瘙癢、疼 痛、水腫和/或促過敏或過敏性病癥，和禿發(fā)、脫發(fā)、皮脂腺疾病、過度增殖性皮膚病、毛發(fā) 過度生長、皮炎、皮膚干燥癥和/或全身性硬化癥。
15. 包含權(quán)利要求1?12任一項(xiàng)定義的化合物和藥學(xué)上和/或化妝品上可接受的載 體，優(yōu)選為非極性載體的組合物，其中所述組合物優(yōu)選地是擦劑、護(hù)膚霜、凝膠或洗劑。
【文檔編號(hào)】A61P17/04GK104520279SQ201380025023
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月21日
【發(fā)明者】邁克爾·澤貝特, 烏利齊·科尼, 克里斯托夫·阿貝爾斯 申請(qǐng)人:奧古斯特沃爾夫博士有限兩合公司-醫(yī)藥