作為alx受體激動劑的經(jīng)氟化橋聯(lián)的螺[2.4]庚烷衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明是關(guān)于式(I)的經(jīng)氟化橋聯(lián)的螺[2.4]庚烷衍生物，其中n及R1是如說明書所定義，其制備及其作為醫(yī)藥活性化合物的用途。
【專利說明】作為ALX受體激動劑的經(jīng)氟化橋聯(lián)的螺[2. 4]庚烷衍生物
[0001] 本發(fā)明是關(guān)于式（I)的經(jīng)氟化橋聯(lián)的螺[2. 4]庚烷衍生物及其作為醫(yī)藥的用途。 本發(fā)明亦是關(guān)于相關(guān)方面，包含制備該化合物的工藝、含有一或多種式（I)化合物的醫(yī)藥 組合物及尤其該化合物作為ALX受體（ALXR)激動劑的用途。
[0002] ALXR(別名脂氧素 A4 受體（Lipoxin A4 Rec印tor)、FPRL1、FPR2 ;以核苷酸序 列SEQ ID N0:1及氨基酸序列SEQ ID勵:2公開于冊2003/082314中）是6蛋白偶合 受體家族的成員。發(fā)現(xiàn)ALXR會響應(yīng)于高濃度甲?；?甲硫氨酸-亮氨酰-苯丙胺酸肽 而介導(dǎo)鈣的調(diào)動。此外，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝物脂氧素A4(LXA4)及其類似物會以高親和力結(jié) 合ALXR且在經(jīng)ALXR轉(zhuǎn)染的細胞中會使花生四烯酸產(chǎn)生及G蛋白活化增加（Ch i ang等 人，Pharmacol. Rev.，2006, 58, 463-487)。已在多種動物疾病模型中評估LXA4的效應(yīng)； 且LXA4經(jīng)證實具有有效抗發(fā)炎及促消退活性。展示LXA4或衍生物或穩(wěn)定類似物的活 體內(nèi)活性的疾病模型是（例如）真皮發(fā)炎、背側(cè)空氣囊、局部缺血/再灌注損傷、腹膜炎、 結(jié)腸炎、系膜增殖性腎炎、胸膜炎、氣喘、囊性纖維化、敗血癥、角膜損傷、血管生成、牙周 炎、角叉菜膠誘導(dǎo)的感覺過敏及移植物抗宿主疾病（GvHD) (Schwab及Serhan，Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420)。脂氧素八4抑制IL-6在人類纖維母細胞樣滑 膜細胞中的表現(xiàn)（Sodin-Semrl 等人，Int J Immunopathol Pharmacol (2004) 17:15-25)， 且穩(wěn)定FPR2激動劑BML-Ill減輕膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的嚴重程度（Zhang等人，（2008) Inflamm Res 57:157-162)，此表明FPR2激動劑可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。患有急性 肺損傷（ALI)的小鼠當經(jīng)穩(wěn)定脂氧素A4治療時顯示肺部發(fā)炎減輕（Jin等人，（2007) Anesth Analg 104:369-377)。已闡述在嚴重氣喘中脂氧素A4含量較低（Celik等人， (2007)Clin Exp Allergy 37:1494-1501 ;Planaguma等人，（2008)Am J Respir Crit Care Med 178:574-582)及在動物模型中通過穩(wěn)定脂氧素A4類似物改良氣喘反應(yīng)（Levy等人， (2002)Nat Med 8:1018-1023 ;Levy 等人，（2007)FASEB J 21:3877-3884)。在囊性纖維 化中顯示，肺部脂氧素A4的含量在囊性纖維化患者的肺及動物疾病模型中皆降低（Karp 等人，（2004)Nat Immunol 5:388-392);經(jīng)穩(wěn)定脂氧素類似物的治療改良患病的肺內(nèi)的 發(fā)炎細胞累積且減少相同動物的體重損失（Karp等人，（2004)Nat Immunol 5:388-392)。 經(jīng)脂氧素A4局部治療增加上皮再形成且減少干燥角膜表面的發(fā)炎（Gronert，（2005) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73:221-229 ;Gronert 等人，（2005) J Biol Chem 280:15267-15278)，此表明FPR2激動劑可用于治療干性角膜結(jié)膜炎。在小鼠發(fā)炎 性腸病模型中經(jīng)口施用脂氧素A4類似物減輕結(jié)腸炎的嚴重程度（Gewirtz等人，（2002) Eicosanoids and other Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Radiation Injury, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 229-236)〇
[0003] ALXR亦識別為多種肽的功能受體，包含朊病毒蛋白（prion protein)片段、衍 生自人類免疫缺陷病毒（HIV)-ILAI病原株的gpl20的肽及淀粉狀蛋白-P 1-42 (Ab42) (參見Le等人，Protein P印t Lett. ,2007, 14, 846-853)，且已經(jīng)表明其以若干關(guān)鍵方 式參與阿茲海默氏?。ˋlzheimer's Disease, AD)的發(fā)病機制（Yazawa等人，F(xiàn)ASEB J.，2001，15, 2454-2462)。ALXR對巨噬細胞及微膠質(zhì)細胞的活化起始G蛋白介導(dǎo)的信號傳 導(dǎo)事件，該事件增加定向細胞遷移、吞噬作用及調(diào)介劑釋放。該等事件可解釋在Ab42過度 產(chǎn)生且累積的AD腦患病區(qū)域中單核細胞至老年斑附近的募集。盡管白血球在組織損傷位 點處的累積可視為旨在清除有毒劑的先天宿主反應(yīng)，但活化單核吞噬細胞亦釋放多種可能 對神經(jīng)元有毒的物質(zhì)，例如超氧化物陰離子。因此，ALXR可調(diào)介AD腦中由Ab42誘發(fā)的促 發(fā)炎反應(yīng)且加劇疾病進展。此外，優(yōu)馬寧素（humanin)是ALXR的高親和力配體且在阿茲海 默氏病的模型中具有神經(jīng)保護作用（Mamiya等人，（2001)Br J Pharmacol 134:1597-1599 ; Ying 等人，（2004)J Immunol 172:7078-7085 ;Miao 等人，（2008)Neuropeptides 42:557-567)。
[0004] ALXR激動劑的生物特性包含（但不限于）單核球/巨噬細胞/微膠質(zhì)細胞/樹突 細胞遷移/活化、嗜中性球遷移/活化、調(diào)控淋巴球活化、增殖及分化、調(diào)控發(fā)炎、調(diào)控細胞 介素產(chǎn)生和/或釋放、調(diào)控促發(fā)炎介質(zhì)產(chǎn)生和/或釋放、調(diào)控免疫反應(yīng)。
[0005] 本發(fā)明提供經(jīng)氟化橋聯(lián)的螺[2.4]庚烷衍生物，其是人類ALX受體的非肽類 激動劑。對人類ALX受體具有激動活性的其他橋聯(lián)的螺[2.4]庚烷衍生物已公開于WO 2010/134014、TO2011/163502、W02012/066488 及 W02013/009543 中。不同橋聯(lián)的螺[2.4] 庚烷衍生物已公開于W095/02587中。該等化合物可用于預(yù)防或治療響應(yīng)ALX受體調(diào)節(jié)的 疾病，例如發(fā)炎疾病、阻塞性氣道疾病、過敏病況、HIV介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、心血管病癥、 神經(jīng)發(fā)炎、神經(jīng)病癥、疼痛、朊病毒蛋白介導(dǎo)的疾病及淀粉狀蛋白介導(dǎo)的病癥（尤其阿茲海 默氏?。?；此外其可用于預(yù)防或治療自體免疫疾病及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)（尤其彼等由疫苗接種 誘發(fā)者）。
[0006] 與W02010/134014中所主張的相關(guān)化合物相比，本發(fā)明化合物當經(jīng)口施用時顯示 顯著較高的生物可用度及優(yōu)選活體內(nèi)血漿暴露。
[0007] 本發(fā)明的多個實施例呈現(xiàn)于下文中：
[0008] 1)本發(fā)明是關(guān)于式⑴化合物，
【權(quán)利要求】
1. 一種式⑴化合物，
其中 η代表1或2 ;且R1代表氫或氟； 或該化合物的鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物，其中 η代表1 ; 或該化合物的鹽。
3. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物，其中 η代表2 ; 或該化合物的鹽。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項所述的式（I)化合物，其中 R1代表氫； 或該化合物的鹽。
5. 如權(quán)利要求1至3中任一項所述的式（I)化合物，其中 R1代表氟； 或該化合物的鹽。
6. 如權(quán)利要求1至3中任一項所述的式（I)化合物，其中 R1代表氫，且附接至酰胺氮原子的雜環(huán)基上的兩個立體異構(gòu)中心相對于彼此是呈反式 構(gòu)型； 或該化合物的鹽。
7. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物，其是選自由以下組成的群： (IS, 2R，3R，4R) -N2- (4-溴-2-氟芐基）-N3- ((3S，4S) -3-氟哌啶-4-基）螺[二環(huán) [2. 2. 1]庚燒-7,Γ-環(huán)丙燒]-2, 3-二甲酰胺； (IS, 2R，3R，4R) -N2- (4-溴-2-氟芐基）-N3- ((3R，4R) -3-氟哌啶-4-基）螺[二環(huán) [2. 2. 1]庚燒-7,Γ-環(huán)丙燒]-2, 3-二甲酰胺； (IS, 2R, 3R, 4R) -N2- (4-溴 _2_ 氟節(jié)基）-N3-(順 _3_ 氟哌陡 _4_ 基）螺[二環(huán)[2. 2. 1] 庚烷-7,Γ-環(huán)丙烷]-2, 3-二甲酰胺； (IS, 2R，3R，4R) -N2- (4-溴-2-氟芐基）-N3- (3, 3-二氟哌啶-4-基）螺[二環(huán)[2· 2· 1] 庚烷-7,Γ-環(huán)丙烷]-2, 3-二甲酰胺； (IS, 2R, 3R, 4R) -N2- (4-溴-2-氟節(jié)基）-N3-(順-4-氟卩比咯燒-3-基）螺[二環(huán)[2· 2· 1] 庚烷-7,Γ-環(huán)丙烷]-2, 3-二甲酰胺；及 (IS, 2R, 3R, 4R)-N2-(4-溴-2-氟節(jié)基）-Ν3-(反-4-氟卩比咯燒-3-基）螺[二環(huán)[2. 2. 1] 庚烷-7,Γ-環(huán)丙烷]-2, 3-二甲酰胺； 或該化合物的鹽。
8. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物，其中該化合物是： (IS, 2R，3R，4R) -N2- (4-溴-2-氟芐基）-N3- ((3S，4S) -3-氟哌啶-4-基）螺[二環(huán) [2. 2. 1]庚燒-7,Γ-環(huán)丙燒]-2, 3-二甲酰胺； 或該化合物的鹽。
9. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物，其中該化合物是： (IS, 2R，3R，4R) -N2- (4-溴-2-氟芐基）-N3- ((3R，4R) -3-氟哌啶-4-基）螺[二環(huán) [2. 2. 1]庚燒-7,Γ-環(huán)丙燒]-2, 3-二甲酰胺； 或該化合物的鹽。
10. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物，其中該化合物是： (IS, 2R, 3R, 4R) -N2- (4-溴-2-氟節(jié)基）-N3-(順-3-氟哌陡-4-基）螺[二環(huán)[2. 2. 1] 庚烷-7,Γ-環(huán)丙烷]-2, 3-二甲酰胺； 或該化合物的鹽。
11. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物，其中該化合物是： (IS, 2R, 3R, 4R)-N2-(4-溴-2-氟節(jié)基）-Ν3-(反-4-氟卩比咯燒-3-基）螺[二環(huán)[2. 2. 1] 庚烷-7,Γ-環(huán)丙烷]-2, 3-二甲酰胺； 或該化合物的鹽。
12. 如權(quán)利要求1至11中任一項所述的式（I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其用作 藥劑。
13. -種醫(yī)藥組合物，其含有作為有效成分的如權(quán)利要求1至11中任一項所述的式 (I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
14. 一種如權(quán)利要求1至11中任一項所述的式（I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的 用途，其用于制造用來預(yù)防或治療選自以下疾病中的疾病的藥劑：發(fā)炎疾病、阻塞性氣道疾 病、過敏病況、HIV介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、心血管病癥、神經(jīng)發(fā)炎、神經(jīng)病癥、疼痛、朊病毒 蛋白介導(dǎo)的疾病及淀粉狀蛋白介導(dǎo)的病癥；及用于調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。
15. 如權(quán)利要求1至11中任一項所述的式（I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其用于 預(yù)防或治療選自以下疾病中的疾?。喊l(fā)炎疾病、阻塞性氣道疾病、過敏病況、HIV介導(dǎo)的逆 轉(zhuǎn)錄病毒感染、心血管病癥、神經(jīng)發(fā)炎、神經(jīng)病癥、疼痛、朊病毒蛋白介導(dǎo)的疾病及淀粉狀蛋 白介導(dǎo)的病癥；及用于調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。
【文檔編號】A61P31/12GK104321309SQ201380025040
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2013年5月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月16日
【發(fā)明者】奧利維爾·考米波夫, 達維德·波齊 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司