顯示nox4抑制活性的基于噻吩的化合物及其用于治療的用途
【專利摘要】一種用于治療與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶相關的病癥或疾病的式(I)的化合物。　　(I)。
【專利說明】顯示N0X4抑制活性的基于噻吩的化合物及其用于治療的 用途 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（Nox)相關的病癥或 疾病的噻吩衍生物。更具體地講，本發(fā)明涉及作為Nox抑制劑用于治療由提高的Nox活性 導致或引發(fā)的不同疾病的噻吩衍生物。具體地講，本發(fā)明涉及具有Nox4選擇性的化合物。
[0002] 發(fā)明背景 氧化應激的定義是活性氧生成和清除之間的體內(nèi)失衡。細胞或組織中的正常氧化還原 態(tài)變化可產(chǎn)生有害自由基，這些自由基可傷害細胞機構的成分，包括DNA、蛋白和脂質(zhì)。如果 化學改變細胞成分導致基因變化，一般認為這促進生患癌癥或其它嚴重疾病。
[0003] 鸞冷洽基源' -已確定可潛在引起氧化應激的很多體內(nèi)氧自由基（02'H202和0『） 的發(fā)生劑：線粒體中的復合體I和III、和NAD(P)H氧化酶、黃嘌呤氧化酶、細胞色素P450、 金屬離子（鈷、釩、鉻、銅和鐵）和可氧化還原循環(huán)的一些有機化合物。
[0004] -廣媒鸞眾游_也有很多內(nèi)源細胞抗氧化劑，例如過氧化物歧化酶（S0D)、過氧 化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化物氧化還原蛋白和硫氧化還原蛋白。也將食物提供的 維生素認為是保護有機體不受有害氧自由基侵害的重要部分，在很多食物源中存在的重要 抗氧化劑的最近發(fā)現(xiàn)已增大了抗氧化劑庫。
[0005] 夜窗眾襲/系為禮#系/ _很清楚，一些抗氧化劑可有助于預防疾病和促進健康。不 太清楚的是能夠使用哪種類型的抗氧化劑。天然食物中存在的很多抗氧化劑為氧化還原 活性。如果這些類型的氧化還原活性物質(zhì)分離并作為補充藥物提供一這可能最終更有害， 而不是有益。臨床試驗已顯示，非定向應用廣泛清除氧自由基的抗氧化劑，不僅低效，而且 可能更有害。這在用六十七個隨機試驗進行的研究中說明，其中232, 550個參與者包括 健康的人和有不同疾病的患者（BjelakovicG,NikolovaD,SimonettiRG,GluudC. CochraneDatabaseSystRev. 2008Jul16; (3):CD004183.Epub2008Jul16)〇
[0006] 因此，氧化還原活性的一般抗氧化劑可通過介導有害氧化還原循環(huán)實際增加細胞 損傷。其它一般抗氧化劑會有害地阻斷保持身體功能所必需的正常細胞體內(nèi)活性。
[0007] 活沒鸞激來齋廣/矣原-越來越清楚，在很多病理疾病中，例如炎癥、2型糖尿病、 糖尿病并發(fā)癥、多囊卵巢綜合征、中風、有害神經(jīng)疾病和癌癥，導致活性氧過量產(chǎn)生和積累 的不是一般滲漏氧自由基，例如線粒體中的復合體I或III，而是氧自由基上調(diào)的強有力的 生產(chǎn)者，即，正常細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的部分。因此，氧化應激的定義不一定是將不可逆改變 DNA、蛋白或脂質(zhì)的氧自由基，而應是漸增干擾（如果上調(diào)的）"正常"信號轉(zhuǎn)導，在細胞水平 產(chǎn)生不平衡，最終可改變其它組織和全身功能。其一般實例是與以下疾病相關的代謝綜合 征：血管疾病、2型糖尿病、中風、腎病、神經(jīng)病、心力衰竭和有胰島素抵抗作為起始因子的 中風（Reaven,"Roleofinsulinresistanceinhumandisease"（膜島素抵抗在人疾病 中的作用），Diabetes37(12)，1988)。胰島素抵抗本身也是作為能量直接選擇性儲存到 適合接收器官的工具的正常身體功能的部分。然而，在代謝變化發(fā)生時，例如在攝食過度或 其它失調(diào)中，例如在〇b/ob-小鼠中有過量生長激素產(chǎn)生或功能障礙瘦蛋白的肢端巨大癥， 這會誘導伴有無控制胰島素抵抗的有害疾病，這可導致與代謝綜合征相關的器官衰竭。無 控制胰島素抵抗的共同特點是過度產(chǎn)生局部和系統(tǒng)性氧自由基（Houstisetal.，Nature 440， 2006;Katakametal.，JcerebbloodFlowMetab， 2012Jan11)。
[0008] 這種過度產(chǎn)生的最感興趣的候選者之一是跨膜蛋白（酶）族，也稱為NAD(P)H氧 化酶（Nox)。有確定的Nox七個家族成員（Nox1-5和Duox1-2)，它們很常被識別為活性 氧的主要或關鍵源，并且也在很多細胞事件中作為正常細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的部分起主要作 用，包括增殖（Braretal.，AmJPhysiolLungCellMolPhysiol，282，2002)、生長 (Braretal.，AmJPhysiolCellPhysiol，282，2002)、纖維變性（Grewaletal.， AmJPhysiol，276，1999)、遷移（Sundaresanetal.，Science，270，1995)、細胞凋亡 (Lundqvist-Gustafssonetal.,JLeukocBiol, 65，1999)、分化（Steinbecketal., JCellPhysiol，176，1998)、細胞骨架重排（Wuetal.，JVirol，78，2004)和收縮(Rueckschlossetal. ,ExpGerontol, 45，2010)〇
[0009] 必藤截疾減-已識別具有減小的NADPH氧化酶活性的一些遺傳疾病-缺損Nox2減小殺死和消除微生物侵害的免疫應答（慢性肉芽腫性疾?。?內(nèi)耳中缺損 Nox3導致缺陷重力感受，且在甲狀腺中具有不足酶活性的雙NAD(P)H氧化酶Duox2引起甲 狀腺功能減退。
[0010] 然而，有非常多的出版物也似乎以指數(shù)方式擴大增加的Nox活性為一些疾病的部 分或甚至成因的強有力證明的證據(jù)（LambethJD，ReviewArticleIfer洲好膨6*, 7-- andchronicdisease:Anexampleofantagonisticpleiotrpy''(Nox酶、ROS和慢性疾?。?游貧沒多廣禮你宴齊人FreeRadicalBiology&Medicine43，2007;TakacIetal.， ^TheNoxFamilyofNADPHOxidases:FriendorFoeoftheVascularSystem"(Nox家 NADPH^i^t^ ),CurrHypertensRep. 2011Nov10;Montezano AC,"NovelNoxhomologuesinthevasculature:focusingonNox4andNox5^(M管系統(tǒng)中的新Nox同系物：聚焦在Nox4和Nox5),ClinSciLondon2011;Bedard Ketal.，"TheNoxfamilyofROS-generatingNADPHoxidases:physiologyand pathophysiology"(Nox家族ROS-產(chǎn)生NADPH氧化酶：生理學和病理生理學） 2007;CamiciMetal. ,aObesity-relatedglomerulopathyandpodocyteinjury:a minireview"（肥胖癥相關的腎小球病和足狀突細胞損傷：微評），Yrowt 2Q\2\ NabeebaccusAetal. ,aNADPHoxidasesandcardiacremodeling^ (NADPH^it^^D)HeartFaiRev. 2011;KurodaJetal. ,aNADPHoxidaseandcardiac failure^ )JCardiovascTranslRes. 2010;KurodaJet al.， "NADPHoxidase4isamajorsourceofoxidativestressinthefailing heart"（NADPH氧化酶4是衰竭心臟中氧化應激的主要來源）ht\kdSci\]從2010;MaejimaYetal. ,"RegulationofmyocardialgrowthanddeathbyNADPH oxidaseNADPHMit^iM)JMolCellCardiol. 2011;Barnes JLetal. ,aMyofibroblstdifferentiationduringfibrosis:roleofNAD(P) Hoxidases"（纖維變性期間的肌成纖維細胞分化：NAD(P)H氧化酶的作用） international, 2011;AlisonCave"SelectivetargetingofNADPHoxidasefor cardiovascularprotection"（NADPH氧化酶對心血管保護的選擇耙向）OATTcent OpinioninPharmacology2009;AlbertvanderVliet"Nox enzymes in allergic airway inflammation "（過敏性呼吸道炎癥中的Nox酶）義 Acta1810， 2011;PendyalaSetal.，"Redox regulation of Nox proteins"（Nox )RespiratoryPhysiology&Neurobiology174, 2010;NairDetal.，"Intermittent Hypoxia-Induced Cognitive Deficits Are Mediated by NADPH oxidase Activity in a Murine Model of Sleep Apnea"（在睡眠窒息鼠模型中 由NADPH氧化酶活性介導間歇低氧誘導的認知缺陷）VH xo\. h \ 年 5 月；Chia-HungHsiehetal.， Oxygen spedes Contribute to Cycling Hypoxia-Promoted Tumor Progression in Glioblastoma Multiforme "（NADPH氧化酶亞基4-介導的活性氧類物質(zhì)促成多形性膠 質(zhì)母細胞瘤的循環(huán)缺氧促進的腫瘤進程）xo\hissAxe% 2QW年9矜\ SedeekMetal.，aMolecular mechanisms of hypertension:role of nox family NADPH oxidase "（高血壓的分子機制：Nox家族NADPH氧化酶的作用）CwTQrvt如irviorv irv NephrologyandHypertension2009;AugustoCetal.,"Novel Nox homologues in the vasculature: focusing on Nox4 and Nox5 "（血管系統(tǒng)中的新Nox同系物：聚焦Nox4 和Nox5)ClinicalScience2011;BrionesAMetal.,"Differential regulation of Noxl，Nox2 and Nox4 in vascular smooth muscle cells from WKY and SHR "(來自WKY 和SHR的血管平滑肌細胞中Noxl、Nox2和Nox4的差別調(diào)節(jié)）of km&rio/dirv SocietyofHypertension5:3， 2011)。
[0011] 最近顯示，Nox酶，特別是Nox4和NAD(P)H-氧化酶，高度涉及肺纖維變性。現(xiàn)已 充分認識纖維變性中氧化應激的作用（KinnulaVL，F(xiàn)attmanCL,TanRJ，OuryTD(2005) Oxidativestressinpulmonaryfibrosis:apossibleroleforredoxmodulatory therapy(肺纖維變性中的氧化應激：氧化還原調(diào)節(jié)治療的可能作用）AmJRespirCrit CareMed172:417 - 422)，因為有重要的并且越來越多的證據(jù)表明，在肺纖維變性和多器 官系統(tǒng)纖維變性的病理發(fā)展中氧化應激起重要作用（KuwanoK，NakashimaN，Inoshima I，HagimotoN，F(xiàn)ujitaM，YoshimiM，MaeyamaT,HamadaN，WatanabeK，HaraN (2003)Oxidativestressinlungepithelialcellsfrompatientswithidiopathic interstitialpneumonias(有特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的患者的肺上皮細胞的氧化應激）Eur RespirJ21:232 - 240)。因此，Nox酶，特別是Nox4,似乎也涉及肺感染、急性肺損傷、肺動 脈高血壓、阻塞性肺病、纖維變性肺病和肺癌。
[0012] #仙/你翁必艨MT艨、漱敘沒、差穿旅功激_NADPH氧化酶的所有七種同工酶（已 識別）在具有NADPH和FAD結(jié)合位點和六個跨膜結(jié)構域方面是類似的，并且在于它們包括 兩種血紅素復合體。所有NADPH氧化酶形式使用產(chǎn)生活性氧的相同基本機制，但亞細胞定 位和作用方式顯著不同。
[0013] 酶的Nox-家族產(chǎn)生的活性氧類物質(zhì)為過氧化物02_或過氧化氫H202。Noxl和2在 組成上連接到p22phox，并且為了活化酶復合體，完全Noxl活性需要其它組分，例如Rac、 p47phox、p67phox。為了完全活化，Nox2 需要Rac、p40phox、p47phox和p67phox。在活化 時，Noxl和2產(chǎn)生02-。Nox3也需要裝配要活化的胞質(zhì)蛋白（Chengetal.，JBiolChem， 279 (33)，2004)。Nox4也與p22phox相關，并且以此形式在組成上是活性的。然而，Nox4活 性通過表達調(diào)節(jié)-不通過裝配或配體活化，這使此同工型區(qū)別于其它同工型（Serrander etal.，BiochemJ. 406，2007)。在誘導時，Nox4 -般在比Noxl和2更高的水平表達（Ago etal.，Circulation, 109，2004)0^x4似乎主要產(chǎn)生H2O2而不是0 ^作為其它Nox-變 體（Takacetal.，J.Biol.Chem. 286，2011)。這使此同工型非常獨特，因為H2O2有能 力跨過膜，并因此以比具有很短半衰期的〇2_更長的距離活動。N〇x5、D〇UXl和Doux2由Ca2+ 活化（DeDeken,Wangetal.，J.BiolChem.，275(30)，2000)。
[0014] 搜疾減_與其它同工型相比，Nox4的獨特性也與作為治療靶的獨特性相關， 因為它似乎在過量表達時涉及多種不同的疾病。
[0015] Nox4普遍在很多細胞類型中表達，雖然在很低水平，直至誘導。然而，它主要發(fā)現(xiàn) 于腎、內(nèi)皮細胞、血管外膜成纖維細胞、胎盤、平滑肌細胞、破骨細胞，并且是腫瘤中表達的 主要Nox(Chamseddineetal.，AmJPhysiolHeartCircPhysiol. 285，2003;Ellmark etal. ,CardiovascRes. 65, 2005;VanBuuletal. ,AntioxidRedoxSignal. 7, 2005;Kawaharaetal. ,BMCEvolBiol. 7, 2007;Krauseetal. ,JpnJInfectis. 57(5), 2004;Griendling,AntioxidRedoxSignal. 8(9), 2006)。已發(fā)現(xiàn)，Nox4 過量 表達于大部分乳腺癌細胞系和主要乳腺腫瘤。Nox4在已轉(zhuǎn)化的乳腺腫瘤細胞中過量表達顯 示增加的致瘤性，并在線粒體中識別Nox4。建議Nox4作為祀治療乳腺癌（Grahametal.， CancerBiolTher10(3), 2010)〇
[0016] Nox4介導腦血管內(nèi)皮細胞中TNF-a誘導的氧化應激和細胞凋亡（Basuroyetal., AmJPhysiolCellPhysiolvol. 296，2009)。在缺血性中風后它的副作用充分在動物模 型和人組織中證明。Nox4的擊倒（Knockdown)試驗顯著減小神經(jīng)元損傷的面積（Sedwick, PLosBiology,vol. 8issue9, 2010;Kleinschnitzetal. ,vol. 8issue9, 2010)。
[0017] 缺血性中風占中風所有病例的約80%，并且是世界上死亡的第二導因。利用KO 小鼠已顯示，Nox4是急性中風中的有效治療祀。在最近的報告（Kleinschnitzetal, W也sopra)中公開了令人信服的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)顯示，Nox4活性顯著增加是缺血性中風 中出現(xiàn)的神經(jīng)元細胞死亡的主要原因。已顯示，在局部缺血時，在人和小鼠腦中誘導提高 的Nox4活性。高特異性Nox4抑制劑有作為安全藥物的可能性。在小鼠中Nox4的總剔除 (Knock-out)證明沒有明顯的表型。然而，KO在誘導缺血性中風中顯著改善神經(jīng)元細胞存 活，與野生型比較大于70%。對于其它類型的中風，例如出血性中風，中風患者的治療也可在 沒有任何風險下進行，因此，可無需CAT掃描開始治療。
[0018] 另外，在微血管和臍靜脈內(nèi)皮細胞二者中通過擊倒和過量表達研究證明，增加的 Nox4活性在內(nèi)皮細胞增殖和遷移中起重要作用（Datlaetal.，ArteriosclerThrom VascBiol. 27(11)，2007)。最初相信，Nox2是造成糖尿病中血管生成缺陷的原因，但焦 點已更多地移向Nox4(Zhangetal.，PNAS, 107，2010;Garriodo-Urbanietal.，Plos One2011;Takacetal. ,CurrHypertensRep, 14, 2012)。
[0019] 在肺纖維變性發(fā)展期間，在上皮細胞死亡中Nox4起重要作用（Camesecchiet al. ,AntioxRedoxSignal. 1:15(3), 2011)。
[0020] 經(jīng)證明，Nox4的SiRNA-介導的擊倒顯著減小來自系膜細胞和腎皮質(zhì)的純化線粒 體中的NADPH氧化酶活性。擊倒阻止葡萄糖誘導的線粒體過氧化物產(chǎn)生。有人提出Nox4作 為氧化應激的中心介質(zhì)，它可導致糖尿病中的線粒體功能紊亂和細胞損傷（Blocketal.， PNASvol. 106，no. 34，2009)。
[0021] 經(jīng)證明，Nox4在飲食引起的大鼠肥胖癥中系統(tǒng)性上調(diào)（Jiang,redoxrep, 16(6)，2011)。
[0022] Nox4 已強力關連衰竭心臟的病理。（NabeebaccusAetal."NADPHoxidases andcardiacremodeling"（NADPH氧化酶和心臟重塑）HeartFaiRev. 2011;KurodaJ etal.，"NADPHoxidaseandcardiacfailure(NADPH氧化酶和心力衰竭）Cardiovasc TranslRes. 2010;KurodaJetal. ,"NADPHoxidase4isamajorsourceof oxidativestressinthefailingheart"（NADPH氧化酶4是衰竭心臟中氧化應激的主 要來源）ProcNatlAcadSciUSA2010)。已提出增加的線粒體Nox4活性和"心臟衰老" 功能障礙之間的聯(lián)系（TetsuroAgoetal.，AGING, 2010 年 12 月，vol. 2No12)。
[0023] 胞外基質(zhì)積累促成慢性腎病的病理。生長因子IGF-I活性是此過程的主要促成 因素，Nox4 是在此過程中的介質(zhì)（Newetal.，AmJPhysiolCellPhysiol. 302(1)， 2012)。在此過程中，腎素-血管緊張素慢性活化和腎損傷系統(tǒng)過程之間的關系用Nox4和 血管緊張素II作為合作者充分建立（Chenetal.，MolCellBiol. 2012)。
[0024] 因此，從上面可以看出，Nox酶在活體中有數(shù)種作用，并且它們也可涉及多種疾病。 這些疾病和障礙的實例為心血管疾病、呼吸障礙、代謝紊亂、內(nèi)分泌紊亂、皮膚病、骨病、神 經(jīng)炎性疾病和/或神經(jīng)變性疾病、腎病、生殖障礙、影響眼和/或晶狀體的疾病和/或影響 內(nèi)耳的病癥、炎性疾病、肝病、疼痛、癌癥、變應性疾病、創(chuàng)傷、敗血性、出血性和過敏性休克、 胃腸系統(tǒng)疾病或紊亂、血管生成、血管生成依賴性病癥。也似乎尤其發(fā)現(xiàn)Nox4涉及這些疾 病。因此認為能夠抑制Nox的化合物（特別是能夠選擇性抑制Nox4的化合物）會非常有 利地用于治療涉及Nox酶（特別是Nox4)的疾病和紊亂。
[0025] 來自GenKyoTexSA的幾個專利申請涉及用作Nox抑制劑的不同批唑并和批 唑啉衍生物。因此，PCT申請WO2010/035217、WO2010/035219、WO2010/035220、WO 2010/035221、WO2011/036651、W02011/101804 和W02011/101805 描述涉及Nox的幾種疾 病和紊亂，并提供關于主題的不同文獻來源的參考。所述申請中包含的信息和其中涉及的 文獻通過引用結(jié)合到本文中。
[0026] 國際申請WO2005/033102,標題為 "Thiophene-basedcompoundsexhibiting ATP-utilizingenzymeinhibitoryactivity,andcompositions,anduses thereof"（顯示ATP利用酶抑制活性的基于噻吩的化合物及其組合物和用途），涉及用于治 療與"ATP利用酶"相關的不同疾病和紊亂的噻吩衍生物，所述申請將ATP利用酶定義為"催 化磷酸基從ATP分子轉(zhuǎn)移到生物分子（例如蛋白質(zhì)或糖）的酶"，即，激酶。WO2005/033102 中提到的一些化合物落在本發(fā)明的通式（I)的范圍內(nèi)。
[0027] 發(fā)明概述 根據(jù)一個方面，本發(fā)明提供用于治療的為Nox抑制劑的化合物。更具體地講，本發(fā)明提 供用于治療的為Nox4抑制劑的化合物。
[0028] 根據(jù)另一個方面，本發(fā)明提供有效治療與提高的Nox活性（更具體地講，提高的 Nox4活性）相關的疾病的化合物，例如由提高的Nox活性（更具體地講，提高的Nox4活性） 導致或引發(fā)。
[0029] 根據(jù)另一個方面，本發(fā)明提供為Nox抑制劑（更具體地講，Nox4抑制劑）的化合 物，用于治療與提高的Nox活性（更具體地講，提高的Nox4活性）相關的疾病。
[0030] 因此，根據(jù)本發(fā)明，提供式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，
【權利要求】
1. 一種用于治療與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶相關的病癥或疾病的式（I)的 化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中 A為5-元或6-元雜環(huán)或碳環(huán)； B選自5-元或6-元單環(huán)雜環(huán)基或碳環(huán)基和9-元或10-元雙環(huán)雜環(huán)基或碳環(huán)基； 各R1 獨立選自鹵素、R4〇(CH2)q、R4S(CH2)q、R4R5N(CH2)q、CN(CH2)q、C1-C6 烷基、C2-C6 烯 基、C2-C6炔基和C3-C6環(huán)烷基，所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基任選用至少一個齒素取代； R2選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6環(huán)烷基，所述烷基、烯基、炔基 和環(huán)烷基任選用至少一個鹵素取代； 各R3選自鹵素、R6〇(CH2)w、R6S(CH上、R6C(0) (CH上、R6S(0)2(CH上、R60C(0) (CH2)w、 r6c(0)o(ch2)w、r6oc(0)o(ch2)w、r6oc(o) (ch2)w、r6c(0)o(ch2)w、r6oc(0)o(ch2)w、r8r9n(ch2) w、 R8R9NC(0) (CH2)W、R8R9NS(0)2(CH2)w、CN(CH2)W、R7(CH2)W、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基和C2-C6 炔 基，所述燒基、稀基和塊基任選用至少一個齒素取代； 各R4獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6環(huán)烷基，所述烷基、烯 基、炔基和環(huán)烷基任選用至少一個鹵素取代； 各R5獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6環(huán)烷基，所述烷基、烯 基、炔基和環(huán)烷基任選用至少一個鹵素取代； 各R6選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和5-元或6-元雜環(huán)基或碳環(huán)基，所述 燒基、稀基、塊基、雜環(huán)基和碳環(huán)基任選用至少一個齒素取代； 各R7選自5-元或6-元單環(huán)雜環(huán)基或碳環(huán)基或9-元或10-元雙環(huán)雜環(huán)基或碳環(huán)基， 所述雜環(huán)基和碳環(huán)基任選用至少一個鹵素取代； 各R8獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6環(huán)烷基； 各R9獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6環(huán)烷基；m、n、p、各q和各w獨立選自0、1、2和3 ; 所述病癥或疾病選自內(nèi)分泌紊亂、心血管疾病、呼吸障礙、代謝紊亂、皮膚病、骨病、神 經(jīng)炎性疾病和/或神經(jīng)變性疾病、腎病、生殖障礙、影響眼和/或晶狀體的疾病和/或影響 內(nèi)耳的病癥、炎性疾病、肝病、疼痛、例如肺癌的癌癥、變應性疾病、創(chuàng)傷、敗血性、出血性和 過敏性休克、胃腸系統(tǒng)疾病或紊亂、血管生成、血管生成依賴性病癥、肺感染、急性肺損傷、 肺動脈高血壓、阻塞性肺病、腦血管意外和纖維變性肺病。
2. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A為單不飽和5-元或6-元雜環(huán) 或碳環(huán)。
3. 權利要求1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中B選自5-元或6-元單環(huán)雜 環(huán)基和9-元或10-元雙環(huán)雜環(huán)基。
4.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中B為5-元或6-元單環(huán)雜環(huán)基。
5. 權利要求1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中B為5-元或6-元單環(huán)雜環(huán) 基或碳環(huán)基。
6.權利要求1至5中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中各R1獨立選自鹵 素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6環(huán)烷基，所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基任 選用至少一個鹵素取代。
7.權利要求1至6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6環(huán)烷基，所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基任選用至少一個 鹵素取代。
8.權利要求1至7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中各R3選自鹵素、 R60 (CH2) q、R6S (CH上、R6C (0) (CH上、R7 (CH2) q、C1-C6烷基、C2_C6烯基和C2_C6炔基，所述烷 基、烯基和炔基任選用至少一個鹵素取代。
9. 權利要求1至8中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為0或1。
10. 權利要求9的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為1。
11. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 A為5-元或6-元單不飽和雜環(huán)或碳環(huán)； B選自5-元或6-元單環(huán)雜環(huán)基或碳環(huán)基和9-元或10-元雙環(huán)雜環(huán)基； 各R1獨立選自鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6環(huán)烷基，所述烷基、 烯基、炔基和環(huán)烷基任選用至少一個鹵素取代； R2選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6環(huán)烷基，所述烷基、烯基、炔基和 環(huán)烷基任選用至少一個鹵素取代； R3選自鹵素、R6〇(CH2)q、R6S(CH2)q、R6C(0) (CH上、R7(CH2)q、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選用至少一個鹵素取代；并且 n為0或1。
12. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自 2-(2-(4-芐基哌嗪-1-基）乙酰氨基）-4, 5, 6, 7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯， 2- (2- (4-(呋喃-2-羰基）哌嗪-1-基）乙酰氨基）-5, 6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯， 2_(苯并呋喃-2-甲酰氨基）-5, 5-二甲基-5, 7-二氫-4H-噻吩并[2, 3-c]吡喃-3-甲 酸乙酯， 5, 5-二甲基-2-(2-苯基乙酰氨基）-5, 7-二氫-4H-噻吩并[2, 3-c]吡喃-3-甲酸乙 酯，和 2_ (4-甲氧基苯甲酰氨基）-5, 5-二甲基-5, 7-二氫-4H-噻吩并[2, 3-c]吡喃-3-甲 酸乙酯。
13.權利要求1至12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述疾病或病癥 為糖尿病。
14.權利要求1至12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述疾病或病癥 為腦血管意外。
15. -種用于治療的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自 2-(2-(4-芐基哌嗪-1-基）乙酰氨基）-4, 5, 6, 7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯， 2- (2- (4-(呋喃-2-羰基）哌嗪-1-基）乙酰氨基）-5, 6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯， 2_(苯并呋喃-2-甲酰氨基）-5, 5-二甲基-5, 7-二氫-4H-噻吩并[2, 3-c]吡喃-3-甲 酸乙酯， 5, 5-二甲基-2-(2-苯基乙酰氨基）-5, 7-二氫-4H-噻吩并[2, 3-c]吡喃-3-甲酸乙 酯，和 2_ (4-甲氧基苯甲酰氨基）-5, 5-二甲基-5, 7-二氫-4H-噻吩并[2, 3-c]吡喃-3-甲 酸乙酯。
16.-種藥物組合物，所述藥物組合物包含選自以下的化合物： 2-(2-(4-芐基哌嗪-1-基）乙酰氨基）-4, 5, 6, 7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯， 2- (2- (4-(呋喃-2-羰基）哌嗪-1-基）乙酰氨基）-5, 6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯， 2_(苯并呋喃-2-甲酰氨基）-5, 5-二甲基-5, 7-二氫-4H-噻吩并[2, 3-c]吡喃-3-甲 酸乙酯， 或其藥學上可接受的鹽，和任選的至少一種藥學上可接受的賦形劑。
【文檔編號】A61K31/381GK104487070SQ201380025277
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2013年3月14日 優(yōu)先權日:2012年3月16日
【發(fā)明者】維科 M., 瓦魯姆 E., 維克斯特雷姆 P. 申請人:格盧科克斯生物科技有限公司