包含(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環(huán)己烷-1,1’-吡喃并-[3 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含選自(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺[環(huán)己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺及其生理學可接受的鹽的第一藥理活性成分和選自美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、屈惡昔康及其生理學可接受的鹽的昔康類的第二藥理活性成分的藥物組合物。
【專利說明】包含（1r,4r)-6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3'H-螺[環(huán)己烷-1,1'-吡喃并-[3,4, b]吲哚]-4-胺 和昔康類的藥物組合物
[0001] 本發(fā)明涉及包含選自（Ir, 4r) -6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3'H-螺[環(huán)己烷-l，r-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺及其生理學可接受的鹽的第一藥 理活性成分和選自美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、屈惡昔康及其生理學可接受 的鹽的昔康類的第二藥理活性成分的藥物組合物。
[0002] (Ir, 4r)-6'-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9'-二氫-3'H-螺[環(huán)己烷-1，1'-吡 喃并[3, 4，b]吲哚]-4-胺及其相應的生理學可接受的鹽以及它們的制備方法是公知的，例 如從W02004/043967和W02008/040481中獲知。這些化合物表現(xiàn)出止痛性質并特別適用于 治療急性痛、內臟痛、神經性疼痛或慢性(傷害性）疼痛。
[0003] 昔康類是優(yōu)選被視為NSAIDs，即非留體抗炎和抗風濕藥的烯醇酸，其具有抗炎、鎮(zhèn) 痛和退熱活性。
[0004] 盡管上述兩個物質類別都可用于預防和治療疼痛并因此是治療有效的，但可能發(fā) 生副作用，尤其是在長期使用時或在高劑量給藥時。
[0005] 進一步已知的是，藥理活性化合物的特定組合在給藥時發(fā)揮超相加（協(xié)同）療效。 這些特殊情況的一個優(yōu)點在于可以降低總劑量并相應降低不想要的副作用的風險。
[0006] 另一方面，發(fā)揮協(xié)同效應的兩種藥理活性化合物可結合在單個藥物劑型，例如片 劑中，由此增強患者依從性。
[0007] 本發(fā)明的一個目的是提供與現(xiàn)有技術的藥物組合物相比具有優(yōu)勢的藥物組合物。 特別地，該藥物組合物應提供快速療效，還應具有高耐受性、良好的依從性和安全性。
[0008] 通過本專利權利要求的主題實現(xiàn)這一目的。
[0009] 已經令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，包含（Ir, 4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3'H-螺[環(huán)己烷-l，r-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺和昔康類的藥物組合物可用于治 療疼痛，尤其是慢性炎性痛或急性或非慢性術后疼痛。
[0010] 還已經令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，所述組合物在給藥時表現(xiàn)出協(xié)同療效。因此，可以降低總 給藥劑量，以致發(fā)生更少的不想要的副作用。
[0011] 本發(fā)明的第一方面涉及一種藥物組合物，其包含： a) 第一藥理活性成分，其選自（Ir, 4r)-6'_氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9'-二 氫-3' H-螺[環(huán)己烷-1，1' -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺及其生理學可接受的鹽，和 b) 第二藥理活性成分，其是選自美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、屈惡昔康 及其生理學可接受的鹽的昔康類。
[0012] 本發(fā)明的藥物組合物包含選自（Ir, 4r)-6'-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9'-二 氫-3'H-螺[環(huán)己烷-l，r-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺及其生理學可接受的鹽的第一藥 理活性成分。
[0013] 對說明書而言，（Ir, 4r)-6'-氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9'-二氫-3'H-螺[環(huán) 己烷-1，1'-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺是根據(jù)式（I)的化合物，其也可被稱為1，1-(3-二 甲基氨基-3-苯基五亞甲基）-6-氟-1，3, 4, 9-四氫吡喃并[3, 4-b]吲哚(反式）
【權利要求】
1. 藥物組合物，其包含： 3)第一藥理活性成分，其選自（11'，41〇-6'-氟4，^二甲基-4-苯基-4'，9'-二 氫-3' H-螺[環(huán)己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺及其生理學可接受的鹽，和 b)第二藥理活性成分，其是選自美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、屈惡昔康 及其生理學可接受的鹽的昔康類。
2. 根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其中所述第一藥理活性成分是 (lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環(huán)己烷-1，1' -吡喃并 [3, 4, b] Π 引哚]-4-胺。
3. 根據(jù)權利要求1或2的藥物組合物，其中所述第二藥理活性成分是選自美洛昔康、批 羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康及其生理學可接受的鹽的昔康類。
4. 根據(jù)前述權利要求任一項的藥物組合物，其以使所述第一和第二藥理活性成分在給 藥于患者時發(fā)揮協(xié)同療效的重量比含有所述第一和第二藥理活性成分。
5. 根據(jù)前述權利要求任一項的藥物組合物，其中所述第一藥理活性成分與所述第二藥 理活性成分的相對重量比在1 : 2至1 : 10,000的范圍內。
6. 根據(jù)前述權利要求任一項的藥物組合物，其用于預防或治療疼痛。
7. 根據(jù)權利要求6的藥物組合物，其中所述疼痛是： -外周、中央或肌肉骨骼痛；和/或 -急性、亞急性或慢性痛；和/或 -中度至重度痛；和/或 -神經性或精神性或傷害性或混合性疼痛；和/或 -下背痛、內臟痛或頭痛；和/或 -術后疼痛、癌性疼痛或炎性痛。
8. 包含根據(jù)前述權利要求任一項的藥物組合物的藥物劑型。
9. 根據(jù)權利要求8的藥物劑型，其以10至1，200微克的劑量含有所述第一藥理活性成 分。
10. 根據(jù)權利要求8或9的藥物劑型，其以2至50毫克的劑量含有所述第二藥理活性 成分。
11. 根據(jù)權利要求8至10中任一項的藥物劑型，其中所述第一藥理活性成分的劑量在 與所述第二藥理活性成分的劑量等效的量的1:20至20:1的范圍內。
12. 根據(jù)權利要求8至11中任一項的藥物劑型，其用于口服、靜脈內、腹腔內、透皮、鞘 內、肌肉內、鼻內、透粘膜、皮下或直腸給藥。
13. 根據(jù)權利要求8至12中任一項的藥物劑型，其在體外條件下提供所述第一藥理活 性成分和/或所述第二藥理活性成分的速釋或控釋。
14. 藥盒，其含有包含如權利要求1或2中所述的第一藥理活性成分的第一藥物劑型和 包含如權利要求1或3中所述的第二藥理活性成分的第二藥物劑型。
15. 根據(jù)權利要求14的藥盒，其中所述第一和第二藥物劑型適合通過相同或不同給藥 途徑同時或相繼給藥。
【文檔編號】A61K31/5415GK104302288SQ201380025679
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年5月16日 優(yōu)先權日:2012年5月18日
【發(fā)明者】S.弗羅施, K.林茨, K.席內 申請人:格呂倫塔爾有限公司