吡唑衍生物及其作為lpar5拮抗劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I化合物，其中殘基R1至R5、V、G和M具有權(quán)利要求指明的含義。式I化合物是用于治療不同的機(jī)能障礙、例如心血管病癥樣血栓栓塞病或再狹窄的有價(jià)值的藥理活性化合物。本發(fā)明的化合物為血小板LPA受體LPAR5(GPR92)的有效拮抗劑且通?？蓱?yīng)用于以下病癥：在所述病癥中存在血小板LPA受體LPAR5、肥大細(xì)胞LPA受體LPAR5或小膠質(zhì)細(xì)胞LPA受體LPAR5的不期望的激活或者為了治愈或預(yù)防所述病癥意圖抑制血小板、肥大細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞LPA受體LPAR5。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法、它們的用途具體是作為藥物中活性成分的用途，以及包含它們的藥物組合物。
【專利說明】吡唑衍生物及其作為LPAR5拮抗劑的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及式I的吡唑衍生物，
[0002]

【權(quán)利要求】
1. 式I化合物，
其中 R1選自由氧、（CfC6)-燒基、（C3_C7)-環(huán)燒基、（C 3_C7)-環(huán)燒基-(CfCj -燒基-、Ar和 Ar_ (CfCj -燒基-; R2和R3彼此獨(dú)立地選自氧、齒素、-燒基、（C3_C7)-環(huán)燒基、（C 3_C7)-環(huán)燒 基 _ (C「C4)-燒基Ar、Ar- (C「C4)-燒基（C「C4)-燒基-0 -、（C3-C7)-環(huán)燒基 -0-、 (C3_C7)-環(huán)燒基-(CfCj -燒基-〇-、Ar-〇-和 Ar_ (CfCj -燒基-〇-， R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫、氟和（q-Q -烷基， 或者基團(tuán)R4和R5與攜帶它們的碳原子一起形成（C3-C7)-環(huán)烷烴環(huán)，其未被取代或被一 個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和（CfC4)-烷基的取代基取代； R11、R12、R13和R14彼此獨(dú)立地選自氫和（C rC4)-烷基； Ar選自苯基、萘基和包含一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子的芳族5 元或6元單環(huán)雜環(huán)，它們都未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素、（&-(；)-烷 基、（C3_C 7)-環(huán)燒基、（C3_C7)-環(huán)燒基-(Ci-C4)-燒基-、氛基和（Ci-C 4)-燒基-〇-的取代基 取代； V選自R12-N(R13)-，且在這種情況下G和Μ不存在，或者 V選自-N (R14) -、-Ν (R14) - (C「C4)-燒基和-〇- (C「C4)-燒基-，且在這種情況下 G選自直鍵和亞苯基，其中亞苯基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自齒素、 (Ci_C4)-燒基、氰基和（Ci_C4)-燒基-〇-的取代基取代，條件是如果V為_N(R 14)-或-〇-，則 G不是直鍵，且 Μ 選自 Rn-〇-C (0)-和 R12-N (R13) -C (0)-; 其中所有烷基基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代，且所有環(huán)烷基基團(tuán)未被取 代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和（CfC4)-烷基的取代基取代； 以其任意的立體異構(gòu)體形式或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物形式，或其可藥用鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中 R1 選自氫*、（CfC6)-燒基、（C3_C7)-環(huán)燒基、Ar 和 Ar_ (CfCj -燒基-; R2和R3彼此獨(dú)立地選自氫、（Q-C；) -烷基、（C3-C7) -環(huán)烷基、（C3-C7) -環(huán)烷 基 _ (C「C4)-燒基Ar、Ar- (C「C4)-燒基（C「C4)-燒基-0 -、（C3-C7)-環(huán)燒基 -0-、 (C3_C7)-環(huán)燒基-(CfCj -燒基-〇-、Ar-〇-和 Ar_ (CfCj -燒基-〇-， R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫和沁-(：6)-烷基， 或者基團(tuán)R4和R5與攜帶它們的碳原子一起形成（C3-C7)-環(huán)烷烴環(huán)，其未被取代或被一 個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和（CfC4)-烷基的取代基取代； R11、R12、R13和R14彼此獨(dú)立地選自氫和（C rC4)-烷基； Ar選自苯基、萘基和包含一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子的芳族5 元或6元單環(huán)雜環(huán)，它們都未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素、（&-(；)-烷 基、（C3_C 7)-環(huán)燒基、（C3_C7)-環(huán)燒基-(Ci-C4)-燒基-、氛基和（Ci-C 4)-燒基-〇-的取代基 取代； V 選自-N (R14)-N (R14)- (C「C4)-燒基-和(C「C4)-燒基且 G選自直鍵和亞苯基，其中亞苯基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自齒素、 (Ci_C4)-燒基、氰基和（Ci_C4)-燒基-〇-的取代基取代，條件是如果V為_N(R 14)-，則G不是 直鍵，且 Μ 選自 Rn-〇-C (0)-和 R12-N (R13) -C (0)-; 其中所有烷基基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代，且所有環(huán)烷基基團(tuán)未被取 代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和（CfC4)-烷基的取代基取代； 以其任意的立體異構(gòu)體形式或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物形式，或其可藥用鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其中 R1 選自（CfC6)-燒基、（C3_C7)-環(huán)燒基、Ar 和 Ar_ (CfC4)-燒基-; R2和R3彼此獨(dú)立地選自氫、（Q-C；)-烷基、Arar-^-C；)-烷基-、（Q-C；)-烷基-0-、 (C3_C7)-環(huán)燒基-〇-、Ar-〇-和 Ar_ (CfCj -燒基-〇-， R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫和沁-(：6)-烷基， 或者基團(tuán)R4和R5與攜帶它們的碳原子一起形成（C3-C7)-環(huán)烷烴環(huán)，其未被取代或被一 個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和（CfC4)-烷基的取代基取代； R11、R12、R13和R14彼此獨(dú)立地選自氫和（C rC4)-烷基； Ar選自苯基、萘基和包含一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子的芳族5 元或6元單環(huán)雜環(huán)，它們都未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素、（&-(；)-烷 基、（C3_C 7)-環(huán)燒基和（Ci_C4)-燒基-〇-的取代基取代； V 選自-N (R14)-和-N (R14) - (C「C4)-烷基-，且 G選自直鍵和亞苯基，其中亞苯基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自齒素、 (Q-C；)-烷基和（Q-C；)-烷基-0-的取代基取代，條件是如果V為-N (R14)-，則G不是直鍵， 且 Μ 選自 Rn-〇-C (0)-和 R12-N (R13) -C (0)-; 其中所有烷基基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代，且所有環(huán)烷基基團(tuán)未被取 代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和（CfC4)-烷基的取代基取代； 以其任意的立體異構(gòu)體形式或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物形式，或其可藥用鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其中 R1 選自（CrC4)-烷基、Ar 和 Ar- (CrC4)-烷基-; R2和R3彼此獨(dú)立地選自氫、（Q-C；)-烷基、Arar-KfC；)-烷基-，以及Ar-O-， R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫和沁-(：6)-烷基， 或者基團(tuán)R4和R5與攜帶它們的碳原子一起形成（C3-C7)-環(huán)烷烴環(huán)，其未被取代或被一 個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和（CfC4)-烷基的取代基取代； R11和R14彼此獨(dú)立地選自氫和（CrC4)-烷基； Ar選自苯基、萘基和包含一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子的芳族5 元或6元單環(huán)雜環(huán)，它們都未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素、（&-(；)-烷 基、（C3_C7)-環(huán)燒基和（Ci_C4)-燒基-〇-的取代基取代； V 選自-N (R14)-和-N (R14) - (C「C4)-烷基-，且 G選自直鍵和亞苯基，其中亞苯基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自齒素、 (Q-C；)-烷基和（Q-C；)-烷基-0-的取代基取代，條件是如果V為N (R14)-，則G不是直鍵， 且 Μ 為 R1 ^0-(:(0)-; 其中所有烷基基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代，且所有環(huán)烷基基團(tuán)未被取 代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和（CfC4)-烷基的取代基取代； 以其任意的立體異構(gòu)體形式或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物形式，或其可藥用鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其中 R1 選自（CrC4)-烷基、Ar 和 Ar- (CrC4)-烷基-; R2和R3彼此獨(dú)立地選自氫、（Q-C；)-烷基、Ar-和Ar-0-， R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫和沁-(：6)-烷基， 或者基團(tuán)R4和R5與攜帶它們的碳原子一起形成（C3-C7)-環(huán)烷烴環(huán)，其未被取代或被一 個(gè)或多個(gè)氟取代基取代； R11和R14彼此獨(dú)立地選自氫和（CrC4)-烷基； Ar選自苯基、萘基和包含一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子的芳族5 元或6元單環(huán)雜環(huán)，它們都未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素、（&-(；)-烷 基、（C3_C 7)-環(huán)燒基和（Ci_C4)-燒基-〇-的取代基取代； V 選自-N (R14)-和-N (R14) - (C「C4)-烷基-， G選自直鍵和亞苯基，其中亞苯基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自齒素、 (Q-C；)-烷基和（Q-C；)-烷基-0-的取代基取代，條件是如果V為N (R14)-，則G不是直鍵， 且 Μ 為 R1 ^0-(:(0)-; 其中所有烷基基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代； 以其任意的立體異構(gòu)體形式或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物形式，或其可藥用鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其選自 4-({2-[5-(4_氯-苯基）-1-(2, 4-二氯-苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧 基]-2-甲基-丙?；被鶀-甲基）-苯甲酸， 4- ({2- [1- (2, 4-二氯-苯基）-4-甲基-5- (4-三氟甲基-苯基）-1H-吡唑-3-基甲氧 基]-2-甲基-丙酰基氨基}-甲基）-苯甲酸， 4- ({2- [5- (4-氯-苯基）-1- (2, 4-二氯-苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-乙 酰氨基}_甲基）_苯甲酸， 4-({2-[5-(4-氯-苯基）-1-(2,4-二氯-苯基）-4-甲基-1!1-吡唑-3-基甲氧基]-丁 酰氨基}_甲基）_苯甲酸， 4-({2-[1-(2_氯-苯基）-4-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-吡唑-3-基甲氧 基]-2-甲基-丙?；被鶀-甲基）-苯甲酸， 4-({2-[1-(4_氯-苯基）-4-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-吡唑-3-基甲氧 基]-2-甲基-丙?；被鶀-甲基）-苯甲酸， 4-({2-[5-(4-氯-苯基）-1-(2,4-二氯-苯基）-4-甲基-1!1-吡唑-3-基甲氧基]-丙 ?；被鶀_甲基）_苯甲酸， 4- {2- [1- (2, 4-二氯-苯基）-4-甲基-5- (4-三氟甲基-苯基）-1H-吡唑-3-基甲氧 基]-丙?；被鶀_苯甲酸， 4- {2-[5- (4-氯-苯基）-1- (2, 4-二氯-苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-3-甲 基-丁酰氨基}_苯甲酸， 4-{2-[1-(4-氯-苯基）-4-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-吡唑-3-基甲氧基]-丙 酰基氨基}_苯甲酸， 4-[2- (3-萘-2-基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲氧基）-丙酰基氨基]-苯甲酸， 4-{2-[1-(2_氯-苯基）-4-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-吡唑-3-基甲氧基]-丙 ?；被鶀_苯甲酸， 4-[2- (3, 5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲氧基）-丙?；被鵠-苯甲酸， 4-[2- (1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基甲氧基）-丙酰基氨基]-苯甲酸， 4- {2-[1-芐基-3- (3-甲氧基-苯基）-1H-吡唑-4-基甲氧基]-丙?；被鶀-苯甲 酸， 4-{2-[5-(4_氟-苯氧基）-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲氧基]-丙?；?基}_苯甲酸， 4- {2-[3- (4-環(huán)己基-苯基）-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲氧基]-丙酰基氨基}-苯甲 酸， 4-[2- (1-苯基-3-噻吩-2-基-1H-吡唑-4-基甲氧基）-丙酰基氨基]-苯甲酸，和 4-[2-(1，5-二苯基-1H-吡唑-3-基甲氧基）-丙?；被鵠-苯甲酸， 以其任意的立體異構(gòu)體形式或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物形式，或其可藥用鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，用作藥物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，用于治療對LPA受 體LPAR5的抑制或血小板聚集或血栓形成的降低或抑制、或肥大細(xì)胞激活的降低或抑制、 或小膠質(zhì)細(xì)胞激活的降低或抑制有響應(yīng)的疾病。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽用于治療血栓栓塞 病、深靜脈血栓形成、靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞、血栓性靜脈炎、冠狀動(dòng)脈或腦動(dòng)脈血栓形成、腦 栓塞、腎栓塞、肺栓塞、彌漫性血管內(nèi)凝血、心血管病癥、短暫性缺血發(fā)作、中風(fēng)、急性心肌梗 塞、不穩(wěn)定型心絞痛、慢性穩(wěn)定型心絞痛、外周血管病、驚厥前期/驚厥、血栓減少性紫癜、 炎癥、痛覺過敏、哮喘、多發(fā)性硬化癥、炎性疼痛、血管生成、動(dòng)脈粥樣化血栓形成、變態(tài)反 應(yīng)、或再狹窄。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，用于治療異常血栓 形成、急性心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、血栓栓塞、與溶血栓治療或經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形 術(shù)（PTCA)有關(guān)的急性血管閉塞、短暫性缺血發(fā)作、中風(fēng)、間歇性跛行、冠狀動(dòng)脈或外周動(dòng)脈 的旁路接枝、血管管腔變窄、冠狀靜脈血管成形術(shù)后再狹窄、長期血液透析患者中血管通路 開放的維持、發(fā)生在腹部、膝或髖外科手術(shù)之后下肢靜脈的病理性血栓形成、肺血栓栓塞癥 的危險(xiǎn)、或膿毒性休克、病毒感染或癌癥期間發(fā)生在血管系統(tǒng)中的彌散性系統(tǒng)性血管內(nèi)血 凝病。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，用于治療炎性疼 痛、哮喘、血管生成、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化癥、橫貫性脊 髓炎、視神經(jīng)炎、德維克氏病、格-巴二氏綜合征或慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病。
12. -種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其可藥用 鹽和可藥用載體。
【文檔編號】A61K31/415GK104302625SQ201380025967
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月18日
【發(fā)明者】M·納扎雷, D·科齊安, A·埃弗斯, W·切赫蒂澤凱 申請人:賽諾菲