利培酮或帕潘立酮植入物制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種可注射的肌肉內(nèi)長(zhǎng)效組合物，該組合物適用于在體內(nèi)形成原位固體植入物，所述組合物包含利培酮和/或帕潘立酮或其任何藥學(xué)上可接受的鹽以任意組合的藥物、基于乳酸和羥基乙酸的生物相容性共聚物(其中乳酸和羥基乙酸的單體配比為約50∶50)以及DMSO溶劑，其中所述組合物在作用開(kāi)始時(shí)立即釋放所述藥物并持續(xù)至少4周，并且其中所述組合物具有使其適于每4周或更長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行給藥的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性曲線。
【專(zhuān)利說(shuō)明】利培酮或帕潘立酮植入物制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 此發(fā)明涉及用于肌肉內(nèi)注射的藥物組合物，該藥物組合物包含藥物利培酮 (risperidone)、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其代謝物（如帕潘立酮（paliperidone))，其中 所述組合物在作用開(kāi)始時(shí)就釋放藥物并且持續(xù)至少4周，并且其中該組合物具有使其適于 每4周或更長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行給藥的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性曲線。具體而言，此發(fā)明涉及用于可注射原 位形成包含利培酮和/或帕潘立酮的可生物降解植入物的組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 利培酮和帕潘立酮是含有苯并異噁唑和哌啶官能團(tuán)的非典型抗精神病藥物，可作 為強(qiáng)效多巴胺拮抗劑和選擇性5-羥色胺受體拮抗劑使用。利培酮經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局 (FDA)批準(zhǔn)，自1993年便開(kāi)始用于精神分裂癥的治療。此藥是目前唯一獲準(zhǔn)用于18歲以 下未成年人精神分裂癥治療的藥物，與鋰聯(lián)合使用，可用于10-18歲少年兒童雙相型障礙 (bipolar disorders)的治療。雖然該藥同時(shí)提供溶液與口崩片兩種劑型，但使用利培酮治 療精神分裂癥的傳統(tǒng)方法仍是每日口服片劑。
[0003] 實(shí)際上，利培酮或帕潘立酮療法的目標(biāo)病人群體常常要面臨的間題之一是一些精 神分裂病人常常中斷治療，而且當(dāng)療法中包括每日藥物治療時(shí)，導(dǎo)致治療不規(guī)律或不連貫 的情況，且容易讓患者精神危機(jī)。此外，這種療法會(huì)導(dǎo)致患者血藥濃度出現(xiàn)較大波動(dòng)（通過(guò) 波峰濃度（Cmax)和波谷濃度（Cmin)之間的差測(cè)得），因而經(jīng)常影響患者的情緒。
[0004] 因此，利培酮和帕潘立酮是用于結(jié)合到持續(xù)遞送裝置中的良好的備選藥物，患者 只需用藥一次，就可以長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮藥效或接受治療，看護(hù)者也不需要注意每天為患者服藥， 而且患者體內(nèi)的血藥濃度也可以更為穩(wěn)定。其他適應(yīng)癥可以包括雙相躁狂癥和精神分裂 癥，并且其對(duì)自閉癥以及亞斯伯格綜合征（Asperger's syndrome)和妥瑞氏癥（Tourette's disorder)的可能應(yīng)用可以對(duì)患者有益。
[0005] 利培酮開(kāi)始使用的商品名為Risperdal%最近已成為通用藥物。目前，利培酮長(zhǎng) 效注射劑Risperdal CoilSta是市場(chǎng)上首款長(zhǎng)效非典型抗精神病藥物。這是一種肌肉內(nèi) 含有利培酮的PLGA微粒制劑，旨在通過(guò)雙周給藥保持利培酮的治療水平。然而，由于多數(shù) 微粒型藥品固有的滯后期，在首次給藥后的第一周內(nèi)，病人需按量每日口服利培酮，作為補(bǔ) 充。在單次肌肉內(nèi)注射Risperdal Constau并每日按量口服利培酮后約3周，體循環(huán)中的 微球體才能釋放出足夠的利培酮，此時(shí)病人方可停止每日口服補(bǔ)充治療。然而，口服補(bǔ)充用 藥期間可能出現(xiàn)未能按方案進(jìn)行治療的風(fēng)險(xiǎn)。而且，體內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)這兩種劑量，可能會(huì)引起 不良反應(yīng)，如制劑作用不規(guī)律和藥物毒性。
[0006] 最近，帕潘立酮作為首個(gè)口服非典型抗精神病藥物取得了銷(xiāo)售審批，該藥物可通 過(guò)受控的藥物滲透釋放口服給藥系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋。緩釋帕潘立酮ER(W02006/17537) 作為Invega Sustenna?f_售并且其一種不飽和衍生物描述于W02008/128436。帕潘立 酮的其他緩釋口服劑型正處于研發(fā)階段。由于存在仲醇羥基，帕潘立酮還可用作前藥。 W02009/15828詳細(xì)說(shuō)明了對(duì)酸不穩(wěn)定的低分子量帕潘立酮前藥，該藥物將在胃部發(fā)生水解 作用。
[0007] 因此，在現(xiàn)有技術(shù)水平看來(lái)，開(kāi)發(fā)具有超長(zhǎng)作用時(shí)間的長(zhǎng)效利培酮和/或帕潘立 酮注射劑意義重大。這就迫切需要改善藥物依從性因素，尤其是治療精神分裂癥時(shí)的藥物 依從性。為這些藥物開(kāi)發(fā)出每周或更長(zhǎng)時(shí)間注射一次的長(zhǎng)效制劑，將標(biāo)志著我們?cè)诖_保連 續(xù)穩(wěn)定有效用藥方面取得長(zhǎng)足的進(jìn)展。US5965168申請(qǐng)介紹了配制在緩釋微粒中的式I化 合物。利培酮被視為一種優(yōu)選的化合物，并利培酮用作其中所涉所有試驗(yàn)的基礎(chǔ)。其中的 圖5顯示的是肌肉內(nèi)注射長(zhǎng)效利培酮后活性部分（利培酮和帕潘立酮的總量）的血藥濃 度-時(shí)間曲線。
[0008] W02008/153611介紹了利培酮和代謝產(chǎn)物的緩釋制劑。這里，利培酮與可溶熱塑 性聚合物混合，在注射后形成膠囊式殘留物，利培酮從殘留物中緩慢釋放。EP2234617公開(kāi) 了一種帕潘立酮酯連接的前藥。帕潘立酮棕櫚酸酯物質(zhì)已獲得審批，作為每月給藥一次的 非典型抗精神病肌肉內(nèi)注射藥物，可治療精神分裂癥，并可避免癥狀復(fù)發(fā)。帕潘立酮棕櫚酸 酯采用亞微晶形式的制劑。由于溶出速率限制吸收，帕潘立酮棕櫚酸酯展示了截然相反的 動(dòng)力學(xué)特性，其中表觀半衰期由吸收速率常數(shù)控制。此外，注射藥品的藥量也會(huì)影響表觀速 率常數(shù)。此外還發(fā)現(xiàn)，三角肌注射會(huì)導(dǎo)致初始血藥濃度出現(xiàn)更快上升，幫助快速達(dá)到潛在治 療濃度。因此，要幫助患者快速達(dá)到帕潘立酮的快速治療濃度，優(yōu)選在三角肌內(nèi)提供帕潘立 酮棕櫚酸酯初始負(fù)荷劑量。負(fù)荷劑量應(yīng)約為100-150mg-eq.帕潘立酮，以帕潘立酮棕櫚酸 酯的形式提供?；颊哐獫{中的帕潘立酮濃度會(huì)在首次或更優(yōu)選第二次注射負(fù)荷劑量后逐 漸達(dá)到穩(wěn)定水平，隨后就可以在三角肌或臀肌注射。但優(yōu)選患者在臀肌接受進(jìn)一步注射。 US2009/163519簡(jiǎn)要說(shuō)明了長(zhǎng)效可注射棕櫚酸酯類(lèi)型的帕潘立酮酯的對(duì)應(yīng)給藥方案。
[0009] 其他抗精神病長(zhǎng)效藥物也需要搭配口服藥物或強(qiáng)化注射，以便獲得活性藥物的目 標(biāo)血藥濃度。例如，Risperdal 就要求在初期接受口服抗精神病藥物的治療。
[0010] 其他長(zhǎng)效制劑詳見(jiàn)國(guó)際申請(qǐng)W02011/42453。該說(shuō)明書(shū)介紹了皮下注射型包含帕潘 立酮化合物的藥物組合物。具體而言，該組合物是指一種通過(guò)酯鍵連接將帕潘立酮連接至 水凝膠的組合物。此制劑通過(guò)酯鍵的裂解來(lái)釋放帕潘立酮，宣稱(chēng)在作用一開(kāi)始時(shí)立即釋放 帕潘立酮，并持續(xù)延長(zhǎng)的釋放時(shí)間。此外，該說(shuō)明書(shū)還闡述了一種包含一定濃度的帕潘立酮 化合物的皮下注射藥物組合物。
[0011] 最后，另一種抗精神病長(zhǎng)效注射組合物描述于國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩02011/151355。此申請(qǐng) 針對(duì)的是一種組合物，其可用于遞送抗精神病藥物（例如利培酮），是一種可注射的原位形 成可生物降解的植入物，用于延長(zhǎng)釋放，從而從給藥后的第一天便可提供治療水平的血藥 濃度。該組合物采用在可生物降解且生物相容性共聚物或采用水溶性溶劑共聚物溶液上的 藥物懸混液的形式，以液體形式給藥。組合物與體液接觸后，聚合物基體硬化并留住藥物， 形成固體或半固體的植入物，這種植入物以連續(xù)方式釋放藥物。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] 因此，當(dāng)前技術(shù)中已有的組合物并不能滿足與精神疾病相關(guān)的利培酮和/或帕潘 立酮組合物、試劑盒和治療方面的現(xiàn)有需求，而且，仍然需要可以在較長(zhǎng)時(shí)間段（至少4周） 內(nèi)實(shí)現(xiàn)可控、恒定藥物釋放的組合物和裝置，且不需伴隨治療或使用初始劑量的利培酮和/ 或帕潘立酮。
[0014] 這種需求的解決方案就是提供一種肌肉內(nèi)可注射的長(zhǎng)效組合物，該組合物適于在 體內(nèi)形成原位固體植入物，其包含利培酮和/或帕潘立酮或其藥學(xué)上可接受的衍生物和/ 或鹽類(lèi)以任意組合的藥物；基于乳酸和羥基乙酸的生物相容性共聚物，其中乳酸和羥基乙 酸的單體配比范圍為45 : 55到55 : 45,并且優(yōu)選為約50 : 50;以及DMSO溶劑，其中所 述組合物在作用開(kāi)始時(shí)立即釋放藥物持續(xù)至少4周，并且其中所述組合物具有基本上沒(méi)有 藥物的突釋?zhuān)╞urst release)的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性曲線，其特征在于，所述生物相容性共聚物 的分子量范圍在30-46 kDa之間，優(yōu)選的分子量在30-36 kDa之間，并且具有的特性粘度范 圍在0.26-0. 31并且優(yōu)選在0.26-0. 29 dl/g± 10%之間。
[0015] 發(fā)明詳述
[0016] 本發(fā)明中的組合物包含至少一種聚合物或聚合物基質(zhì)、一種溶劑和一種藥物。
[0017] 所述聚合物或聚合物基質(zhì)優(yōu)選為生物相容且可生物降解的聚合物基質(zhì)。為避免 給藥后對(duì)身體造成任何嚴(yán)重傷害，優(yōu)選生物相容性、對(duì)人體無(wú)毒害、不會(huì)致癌且不會(huì)誘發(fā)嚴(yán) 重組織炎癥的聚合物。優(yōu)選可生物降解的聚合物，以便通過(guò)各種身體過(guò)程完成自然降解， 以使它們隨時(shí)可拋棄，不會(huì)堆積在體內(nèi)。在本發(fā)明的實(shí)際操作中，優(yōu)選的聚合物基質(zhì)選自 封端的端羧基聚乳酸（聚交酯，poly-lactide)與聚輕基乙酸共聚物，其混合比例范圍在 45 : 55和55 : 45之間，優(yōu)選的混合比例為約50 : 50,平均分子量介于30-45kDa之間， 優(yōu)選范圍在30-36kDa之間，而優(yōu)選的特性粘度在0. 25-0. 31dl/g之間，更優(yōu)選的范圍則是 0· 26-0. 29dl/g±10%。
[0018] 也可使用具有所需分子量的市售聚合物。但是，我們已經(jīng)確定，分子量范圍主要是 在30-46kDa之間，優(yōu)選范圍介于30-45kDa之間。此外，我們內(nèi)部自定義設(shè)計(jì)已確定，在低 于8°C的溫度下使用15-30kGy甚至更高的照射劑量對(duì)聚合物進(jìn)行照射時(shí)，其分子量會(huì)發(fā)生 變化，在現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)下，這種變化對(duì)技術(shù)人員而言并不明顯（參見(jiàn)圖11)。例如，市售聚合 物分子量的平均值在某些時(shí)候可以達(dá)到50kDa。我們已經(jīng)確定改變此分子量的方法，即采用 預(yù)先計(jì)算好的特定照射劑量對(duì)聚合物進(jìn)行照射。如果這一方法在受控條件下完成，有可能 獲得一個(gè)數(shù)學(xué)模型，其顯示聚合物分子量可隨著照射劑量的增加而減小。因?yàn)槿绻酆衔?分子量有所調(diào)整，其特性粘度也會(huì)相應(yīng)變化，所以可以通過(guò)用某些定義的照射劑量來(lái)照射 聚合物，我們實(shí)現(xiàn)了其分子量和特性粘度二者的調(diào)整。
[0019] 因此，例如：
[0020] -當(dāng)我們需要使用分子量在30-46kDa之間且特性粘度值在0. 25-0. 31dl/g范圍內(nèi) 的PLGA聚合物，而我們作為初始聚合物的聚合物分子量平均值為56kDa時(shí)，我們已確定需 使用25kGy的照射劑量將其分子量降低至上述30-46kDa范圍內(nèi)。
[0021] -當(dāng)我們需要使用分子量在30_40kDa之間（優(yōu)選范圍在30_36kDa之間）且特性 粘度值在0.25-0. 31dl/g范圍（優(yōu)選范圍是0.26-0. 29dl/g)內(nèi)的PLGA聚合物，而我們作 為初始聚合物的聚合物分子量平均值為50kDa時(shí)，我們已確定需使用25kGy的照射劑量將 其分子量降低至上述30-40kDa范圍內(nèi)，優(yōu)選降至36-40kDa之間。
[0022] -當(dāng)我們需要使用分子量在30_40kDa之間且特性粘度值在0. 25-0. 31dl/g范圍內(nèi) 的PLGA聚合物，而我們作為初始聚合物的聚合物分子量平均值為38kDa時(shí)，我們已確定無(wú) 需使用任何照射劑量。
[0023] -當(dāng)我們需要使用分子量在30_36kDa之間且特性粘度值在0. 25-0. 31dl/g范圍 (優(yōu)選范圍是0. 26-0. 29dl/g)內(nèi)的PLGA聚合物，而我們作為初始聚合物的聚合物平均值為 38kDa時(shí)，我們已確定需使用16kGy的照射劑量將其分子量降低至上述30-36kDa范圍內(nèi)。
[0024] -當(dāng)我們需要使用分子量在30_36kDa之間且特性粘度值在0. 25-0. 31dl/g范圍 (優(yōu)選范圍是0. 26-0. 29dl/g)內(nèi)的PLGA聚合物，而我們作為初始聚合物的聚合物分子量平 均值為31kDa時(shí)，我們確定無(wú)需使用任何照射劑量。
[0025] -當(dāng)我們需要使用分子量在30_46kDa之間且特性粘度值在0· 25-0. 31范圍（優(yōu) 選特性粘度范圍為〇. 26-0. 29dl/g)內(nèi)的PLGA聚合物，而我們作為初始聚合物的聚合物 分子量平均值為63kDa時(shí)，我們確定，需使用30kGy的照射劑量將其分子量降低至所述的 30-46kDa范圍內(nèi)，優(yōu)選范圍為30-36kDa。
[0026] 在這些試驗(yàn)測(cè)試中，聚合物在照射期間的溫度條件約為8°C。然而，也可使用其他 溫度，例如35°C以下或25°C以下，但這些條件下的照射劑量與所得分子量之間的關(guān)系可能 不同。
[0027] 該過(guò)程特別適合于本發(fā)明中所述組合物的生產(chǎn)。而且，就注射制劑生產(chǎn)而言，將固 體聚合物填充至注射器內(nèi)是一項(xiàng)真正的挑戰(zhàn)。作為有菌產(chǎn)品生產(chǎn)的聚合物，要獲得可對(duì)人 體進(jìn)行注射的制劑，需要進(jìn)行滅菌處理。讓聚合物接受Y或β照射滅菌可能是解決此技 術(shù)間題的最佳方法。照射代表在使用可生物降解聚合物面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)，因?yàn)檎丈淇赡軐?分子鏈破壞為較小的部分。滅菌過(guò)程結(jié)束后，聚合物分子量的控制看起來(lái)又成為控制產(chǎn)品 最終特性的關(guān)鍵參數(shù)。
[0028] 如上所述，為預(yù)測(cè)用作原材料的聚合物的最終分子量（其分子量高于要求值），可 對(duì)應(yīng)用照射法后分子鏈的減小進(jìn)行數(shù)學(xué)建?；蚩刂?。因此，在確定容器中要填充的聚合物 填充重量（例如注射器中的聚合物填充重量）和作為原材料的聚合物中的生物負(fù)載后，選 擇獲得所需填充重量的無(wú)菌聚合物（依據(jù)ISO 11137規(guī)定）需要的照射劑量。從反映特定 聚合物分子量損失相對(duì)于照射劑量的數(shù)學(xué)模型中可以確定用作原材料的聚合物所需的初 始分子量（照射過(guò)程后獲得的聚合物達(dá)到制劑要求的最終分子量）。由于可能不易獲得具 有特定分子量的聚合物，備選地，我們選擇的聚合物的分子量高于根據(jù)確定的照射劑量所 需的分子量，然后將照射劑量調(diào)至較高值，以獲得具有所需分子量的無(wú)菌聚合物。
[0029] 本發(fā)明的組合物中，聚合物成分的濃度優(yōu)選在24-50%之間（表示為聚合物重量 占組合物總重的百分比），優(yōu)選范圍為25-27 %。
[0030] 出于本發(fā)明的目的，在本說(shuō)明書(shū)中，聚合物的固有或特性粘度（Π inh)這一名詞被 定義為相對(duì)粘度nr的自然對(duì)數(shù)和聚合物質(zhì)量濃度c之比，即：
[0031] ninh= (Innr)/c
[0032] 并且相對(duì)粘度（L)為溶液粘度η與溶劑粘度ns之比，即：
[0033] nr = n/ ns
[0034] 除非另有說(shuō)明，在本說(shuō)明書(shū)中，固有粘度值和分子量值視為是使用實(shí)施例1中所 述方法測(cè)得的值。正如本領(lǐng)域普遍接受的情況一樣，本說(shuō)明書(shū)中固有粘度值被視為聚合物 分子量的一個(gè)間接指標(biāo)。這樣，在具有相同單體組成和末端基的情況下，在特定溶劑中的 規(guī)定濃度下測(cè)得的聚合物固有粘度下降表示聚合物分子量下降（IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers(涉及聚合物的術(shù)語(yǔ)的基本定義）1974. Pure Appl. Chem. 40,477-491(1974)〇
[0035] 優(yōu)選的溶劑是無(wú)毒性、具有生物相容性，且適合非腸道注射?？赡墚a(chǎn)生毒性的溶劑 不可用于向任何活體內(nèi)注射任何物質(zhì)。更優(yōu)選的情況是，所選溶劑具有生物相容性，以便不 會(huì)使注射部位出現(xiàn)任何嚴(yán)重的組織刺激或壞死。因此，根據(jù)ICH指南，所述溶劑優(yōu)選歸為II 級(jí)或III級(jí)溶劑，III級(jí)溶劑更為優(yōu)選。為了形成原位植入物，當(dāng)溶劑暴露在生理體液中時(shí)， 所述溶劑應(yīng)優(yōu)選從聚合物溶液向周?chē)M織快速擴(kuò)散。因此，所述溶劑優(yōu)選為DMS0。
[0036] 所述藥物優(yōu)選為利培酮和/或帕潘立酮及其所有藥學(xué)上可接受的鹽或組合。該藥 物優(yōu)選至少部分地懸浮在溶劑中。藥物在溶劑中的溶解度優(yōu)選低于90mg/ml，更優(yōu)選低于 65mg/ml，最優(yōu)選在10mg/ml以下。這種低溶解度的優(yōu)勢(shì)在于，可在溶劑擴(kuò)散至外部水介質(zhì) 時(shí)，大幅降低藥物的初始突釋。此外，在本發(fā)明的最終組合物中，藥物以4至16wt%的優(yōu)選 濃度（表示為藥物占組合物總重的百分比）提供。藥物含量占組合物總重量的7%到15% 更為優(yōu)選，最優(yōu)選為約13%。
[0037] 此說(shuō)明中使用的"約50 : 50"的表述是指基于乳酸和乙醇酸的生物相容性共聚物 的乳酸和乙醇酸的單體配比，該比例是以標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)誤差為±10%應(yīng)用于本
【發(fā)明內(nèi)容】
中，用 于單體配體量度。
[0038] 有助于控制本發(fā)明組合物的初始釋藥的因素之一是聚合物溶液的粘度。"聚合物 溶液"（定義為聚合物與使其溶解的溶劑的混合物）的優(yōu)選粘度范圍在I. 5-2. IPa. s之間， 更優(yōu)選范圍為I. 6-1. 9Pa. s，更為優(yōu)選的范圍在I. 7-1. 8Pa. s± 10%之間。
[0039] 第二個(gè)有助于控制本發(fā)明組合物的初始釋藥的因素是生物相容性共聚物分子量 必須介于30-46kDa之間，優(yōu)選范圍為30-45kDa。該組合物中藥物在溶劑中的溶解度與植入 物中聚合物的分子量之間的充分均衡（控制聚合物沉淀過(guò)程和植入物的最終結(jié)構(gòu)特性）允 許制劑限制在肌肉內(nèi)注射后在溶劑擴(kuò)散階段可以釋放的利培酮的量。制劑注射到肌肉內(nèi)組 織中后，DMSO快速溶解在周?chē)乃原h(huán)境中。DMSO中聚合物濃度相對(duì)溶劑中聚合物溶解度 的相對(duì)增加導(dǎo)致形成聚合物沉淀，其包埋在溶劑中未溶解的利培酮。這一關(guān)鍵步驟中，聚合 物的分子量關(guān)系重大，因?yàn)榕c鏈的分子量在適當(dāng)范圍內(nèi)相比，鏈的分子量過(guò)低會(huì)延長(zhǎng)沉淀 時(shí)間。延長(zhǎng)的沉淀會(huì)增加藥物與周?chē)后w的接觸，有助于藥物釋放。
[0040] 因此，鏈的分子量低會(huì)導(dǎo)致利培酮注射后釋放過(guò)多，并且有可能在注射后前幾日 達(dá)到有毒的血藥濃度。聚合物分子量還會(huì)影響溶劑擴(kuò)散和聚合物沉淀后，肌肉內(nèi)注射的植 入物中的藥物釋放。如果分子量超出指定范圍，就無(wú)法通過(guò)擴(kuò)散維持適當(dāng)?shù)睦嗤尫潘?度。
[0041] 此外，在肌肉內(nèi)組織中，鏈的分子量較高需要更長(zhǎng)的水解時(shí)間才能提供可溶性部 分，其可釋放包埋在聚合物基質(zhì)中的藥物。由于需要在人體注射多次該制劑（每4周或30 天），因此，在注射30天后，如果釋放的剩余藥物含量較高，會(huì)導(dǎo)致獲得不希望的活性部分 血藥值過(guò)高，其可以某種方式對(duì)后續(xù)劑量產(chǎn)生影響。
[0042] 本發(fā)明的一個(gè)重要方面是一種可注射肌肉內(nèi)長(zhǎng)效組合物，該組合物適用于在體內(nèi) 形成原位固體植入物，其包含是利培酮和/或帕潘立酮或其任何藥學(xué)上可接受的鹽以任意 組合的藥物；基于乳酸和羥基乙酸的生物相容性共聚物，其中乳酸和羥基乙酸的單體配比 范圍為45 : 55到55 : 45,優(yōu)選比例約為50 : 50;以及DMSO溶劑，其中所述組合物在 作用開(kāi)始時(shí)立即釋放藥物并持續(xù)至少4周，并且其中所述組合物具有使其適合每4周或 更長(zhǎng)時(shí)間給藥的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性曲線，特征在于，所述生物相容性共聚物的分子量范圍在 30-46kDa之間，優(yōu)選的分子量在30-36kDa之間，特性粘度范圍在0. 25-0. 31之間，優(yōu)選特性 粘度為 〇· 26-0. 29dl/g± 10%。
[0043] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，生物相容性共聚物在-40°C至35°C溫度下，經(jīng) 過(guò)劑量為15_30KGy的γ或β射線的照射，以便調(diào)整其分子量和粘度范圍，其中更優(yōu)選溫 度為低于25°C，甚至更優(yōu)選低于15°C，最優(yōu)選溫度為大約8°C。
[0044] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物具有的藥物顆粒大小（粒度）分布情 況如下：
[0045] -少于10%的顆粒小于10微米；
[0046] -少于10%的顆粒大于225微米，并且
[0047] -dO. 5值處于40-130微米的范圍內(nèi)。
[0048] 如未另行規(guī)定，將使用光散射技術(shù)，利用濕法模式的激光衍射裝置確定顆粒大小 分布。眾所周知，可以通過(guò)對(duì)材料進(jìn)行處理的方式改變顆粒大小分布結(jié)果，例如使用高濃度 表面活性劑和/或強(qiáng)力能量（渦流、聲處理等）。如未提及其他內(nèi)容，則藥物未被處理，將其 直接加入罐內(nèi)，適當(dāng)攪拌（2000_3500rpm)后即可制成樣本。本發(fā)明確定藥物顆粒大小分布 擬態(tài)所用的方法，即確定此處所述可注射制劑中藥物粉末行為的方法，比向樣本施加強(qiáng)力 能量和/或使用高濃度表面活性劑制備樣本（以便實(shí)現(xiàn)在手動(dòng)重構(gòu)制劑過(guò)程中難以比擬的 高度粉末解聚）要更準(zhǔn)確。
[0049] 藥物/聚合物+藥物質(zhì)量比約為33%，藥物含量為總制劑的約為13%質(zhì)量/質(zhì)量， 聚合物與DMSO之間形成的溶液的粘度范圍在I. 5-2. IP. a. s之間，優(yōu)選粘度為I. 7-1. 8P. a. s ± 10 %。
[0050] 根據(jù)另一項(xiàng)實(shí)施方案，本發(fā)明中生物相容性共聚物經(jīng)過(guò)Y或β射線的照射，優(yōu)選 劑量范圍為10_30KGy，在15-30KGy范圍之間更佳，最優(yōu)選的劑量范圍為16-25KGy±10%。
[0051] 根據(jù)另外一項(xiàng)實(shí)施方案，組合物為無(wú)菌組合物，適合用于治療人體的精神分裂癥 或雙相型障礙。
[0052] 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該發(fā)明可提供一種適用于在體內(nèi)原位形成生物可降解植入 物的藥物試劑盒，該試劑盒包含所要求的組合物，其中藥物和生物相容性聚合物容納在第 一個(gè)容器中，溶劑容納在第二個(gè)獨(dú)立的容器中。優(yōu)選情況下，第一個(gè)和第二個(gè)容器中的至少 一個(gè)容器為注射器、藥瓶、裝置或藥筒，是否是一次性的均可，更優(yōu)選第一和第二容器均采 用一次性注射器。在這方面，本發(fā)明涉及包括裝有固態(tài)聚合物（如PLGA)和適量藥物的第 一個(gè)容器（優(yōu)選為一次性或非一次性的注射器、藥瓶、裝置或藥筒）和裝有水溶性溶劑的第 二個(gè)容器（同樣優(yōu)選為一次性或非一次性注射器、藥瓶、裝置或藥筒）的試劑盒。需要時(shí)， 兩個(gè)容器內(nèi)的內(nèi)容物可例如通過(guò)連接器或使用公母接頭注射器（male-female syringe)進(jìn) 行組合，并彼此混合，以使根據(jù)發(fā)明的組合物例如通過(guò)前后推動(dòng)注射器的活塞得以重構(gòu)。示 例性優(yōu)選實(shí)施方案如圖9 (通過(guò)連接器裝置連接的注射器）和圖10 (通過(guò)直接螺紋連接的 注射器）所示。
[0053] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明還提供了用于制造根據(jù)權(quán)利要求的組合物的方法，步驟 包括提供生物相容性共聚物（分子量高于肌肉內(nèi)長(zhǎng)效組合物所需的分子量），然后使用 15-30KGy照射劑量的γ或β射線照射，將其分子量降低至30-46kDa之間。
[0054] 在本方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)生物相容性聚合物的初始分子量約為56kDa 時(shí)，應(yīng)用約25kGy的照射劑量進(jìn)行照射，以便將其分子量降低至30-46kDa±10%的范圍內(nèi)。
[0055] 在本方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)生物相容性聚合物的初始分子量約為50kDa 時(shí)，應(yīng)用約25kGy的照射劑量進(jìn)行照射，以便將其分子量降低至30-46kDa±10%的范圍內(nèi)， 優(yōu)選范圍為30-36kDa±10%。
[0056] 在另一實(shí)施方案中，當(dāng)生物相容性聚合物的初始分子量約為38kDa時(shí)，應(yīng)用約 16KGy的照射劑量進(jìn)行照射，以便將其分子量降低至30-36kDa的范圍內(nèi)。
[0057] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)生物相容性聚合物的初始分子量約為63kDa時(shí)，應(yīng)用 約30kGy的照射劑量進(jìn)行照射，以便將其分子量降低至30-46kDa的范圍內(nèi)，優(yōu)選范圍為 30-36kDa±10%。
[0058] 另一方面，本發(fā)明提供了一種將可注射肌肉內(nèi)長(zhǎng)效組合物給藥至需要精神治療的 患者的給藥方案方法，包括：
[0059] a)為患者肌肉內(nèi)給藥37_150mg量的可注射長(zhǎng)效組合物的第一劑量；然后
[0060] b)在自上次給藥之日起計(jì)數(shù)的第24-35天之間的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)，給藥37-150mg的量 的可注射長(zhǎng)效組合物的后續(xù)劑量；
[0061] c)如果需要，多次重復(fù)步驟b)。
[0062] 優(yōu)選地，第一劑量為約50-100mg，這與后續(xù)的劑量相同。
[0063] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可注射長(zhǎng)效組合物是經(jīng)過(guò)無(wú)菌處理的成品。在其他優(yōu) 選的實(shí)施方案中，生物相容性聚合物在無(wú)菌灌裝流程之前就經(jīng)過(guò)了無(wú)菌處理，優(yōu)選通過(guò)使 用照射劑量為15_30kGy的射線進(jìn)行照射，也可使用其他方式，例如過(guò)濾。
[0064] 在本
【發(fā)明內(nèi)容】
中（不限于但與實(shí)施例有關(guān)），所有技術(shù)參數(shù)均視為存在±10%的 標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)測(cè)量誤差。
[0065] 就此發(fā)明而言（不限于但與實(shí)施例有關(guān)），必須要說(shuō)明的是，為了在開(kāi)始4周的給 藥方案之前加速獲得所需血藥濃度，可能需要使用起始方案。該起始給藥方案例如可以是， 但不限于以下方案：
[0066] ?第0天，制劑的首次肌肉內(nèi)劑量，劑量為25_200mg，之后在第5-10天之間第二次 劑量，劑量為25-200mg，在首次劑量后的28-35天之間，第三次劑量，劑量為25-200mg，之后 是制劑的后續(xù)4周劑量。
[0067] ?第0天，制劑的首次肌肉內(nèi)劑量，劑量為75-200mg，之后在第28-35天之間的第 二次劑量，劑量為25-200mg，然后是制劑的后續(xù)每4周劑量。
[0068] ?為獲得開(kāi)始每4周給藥需要的血藥濃度而需要進(jìn)行的強(qiáng)度和間隔的任何其他組 合。
[0069] 附圖簡(jiǎn)述
[0070] 圖1-對(duì)比格犬（Beagle dog)進(jìn)行實(shí)施例1中說(shuō)明的利培酮制劑給藥后，犬體內(nèi) 的活性部分濃度特性曲線（η = 3)。給藥量為2. 5mg/kg。結(jié)果表示活性部分血藥濃度（單 位：ng/ml)隨時(shí)間變化的情況。表格說(shuō)明了活性部分血藥濃度曲線下面積（AUC)隨時(shí)間變 化的情況。包含所有AUC以及三個(gè)不同時(shí)間段對(duì)應(yīng)的AUC。單位表示為h*ng/ml。
[0071] 圖2-對(duì)兩組比格犬進(jìn)行實(shí)施例2中說(shuō)明的利培酮制劑給藥后，犬體內(nèi)的活性部 分濃度特性曲線（每組中的η = 6)。給藥量分別為2. 5mg/kg和5mg/kg。結(jié)果表示活性 部分血藥濃度（單位：ng/ml)隨時(shí)間變化的情況。表格說(shuō)明了活性部分血藥濃度曲線下面 積（AUC)隨時(shí)間變化的情況。包含所有AUC以及三個(gè)不同時(shí)間段對(duì)應(yīng)的AUC。單位表示為 h*ng/ml〇
[0072] 圖3-對(duì)比格犬進(jìn)行實(shí)施例3中說(shuō)明的利培酮制劑給藥后，犬體內(nèi)的活性部分濃度 特性曲線（η = 3)。給藥量為2. 5mg/kg。結(jié)果表示活性部分血藥濃度（單位：ng/ml)隨時(shí) 間變化的情況。表格說(shuō)明了活性部分血藥濃度曲線下面積（AUC)隨時(shí)間變化的情況。包含 所有AUC以及三個(gè)不同時(shí)間段對(duì)應(yīng)的AUC。單位表示為h*ng/ml。
[0073] 圖4-對(duì)新西蘭白兔進(jìn)行實(shí)施例4中說(shuō)明的利培酮制劑給藥后，兔子體內(nèi)的活性部 分濃度特性曲線（η = 3)。給藥量為5mg/kg。結(jié)果表示活性部分血藥濃度（單位：ng/ml) 隨時(shí)間變化的情況。表格說(shuō)明了活性部分血藥濃度曲線下面積（AUC)隨時(shí)間變化的情況。 包含所有AUC以及三個(gè)不同時(shí)間段對(duì)應(yīng)的AUC。單位表示為h*ng/ml。
[0074] 圖5-對(duì)比格犬進(jìn)行實(shí)施例5中說(shuō)明的利培酮制劑給藥后，犬體內(nèi)的活性部分濃度 特性曲線（η = 3)。給藥量為2. 5mg/kg。結(jié)果表示活性部分血藥濃度（單位：ng/ml)隨時(shí) 間變化的情況。表格說(shuō)明了活性部分血藥濃度曲線下面積（AUC)隨時(shí)間變化的情況。包含 所有AUC以及三個(gè)不同時(shí)間段對(duì)應(yīng)的AUC。單位表示為h*ng/ml。
[0075] 圖6-對(duì)比格犬進(jìn)行實(shí)施例6中說(shuō)明的利培酮制劑給藥后，犬體內(nèi)的活性部分濃度 特性曲線（η = 3)。給藥量為2. Omg/kg。結(jié)果表示活性部分血藥濃度（單位：ng/ml)隨時(shí) 間變化的情況。表格說(shuō)明了活性部分血藥濃度曲線下面積（AUC)隨時(shí)間變化的情況。包含 所有AUC以及三個(gè)不同時(shí)間段對(duì)應(yīng)的AUC。單位表示為h*ng/ml。
[0076] 圖7-對(duì)比格犬進(jìn)行實(shí)施例7中說(shuō)明的利培酮制劑給藥后，犬體內(nèi)的活性部分濃度 特性曲線（η = 3)。給藥量為2. Omg/kg。結(jié)果表示活性部分血藥濃度（單位：ng/ml)隨時(shí) 間變化的情況。表格說(shuō)明了活性部分血藥濃度曲線下面積（AUC)隨時(shí)間變化的情況。包含 所有AUC以及三個(gè)不同時(shí)間段對(duì)應(yīng)的AUC。單位表示為h*ng/ml。
[0077] 圖8-對(duì)比格犬進(jìn)行實(shí)施例8中說(shuō)明的帕潘立酮制劑給藥后，犬體內(nèi)的帕潘立酮濃 度特性曲線（η = 3)。給藥量為I. 5mg/kg。結(jié)果表示血藥濃度（單位：ng/ml)隨時(shí)間變化 的情況。表格說(shuō)明了帕潘立酮血藥濃度曲線下面積（AUC)隨時(shí)間變化的情況。包含所有 AUC以及三個(gè)不同時(shí)間段對(duì)應(yīng)的AUC。單位表示為h*ng/ml。
[0078] 圖9-適合制備利培酮和帕潘立酮組合物的試劑盒的圖示，包括兩支通過(guò)連接器 連接的公接頭注射器。聚合物和利培酮容納在一支注射器中，而DMSO容納在另一支注射器 中。
[0079] 圖10-適合制備利培酮和帕潘立酮組合物的試劑盒的圖示，包括連接在一起的一 支公接頭注射器和一支母接頭注射器。聚合物和利培酮可以容納在一支注射器中，而DMSO 填裝在另一支注射器中。優(yōu)選地使用母接頭注射器容納固態(tài)的聚合物和利培酮，而用公接 頭注射器填裝DMS0。
[0080] 圖11-定制設(shè)計(jì)中的分子量百分比損失。通過(guò)用一定輻射劑量照射，聚合物的分 子量可以變化。表格描述了聚合物重量損失的百分比與照射劑量的關(guān)系。 實(shí)施例
[0081] 以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了解釋說(shuō)明，但并不意味存在相應(yīng)的局限。
[0082] 就此發(fā)明而言（不限于但與體內(nèi)實(shí)施例有關(guān)），"初始突釋"或初始釋藥，表示從注 射給藥時(shí)算起，到給藥后第三天，利培酮和9-羥基利培酮血藥濃度之和，在本說(shuō)明書(shū)中，該 和也稱(chēng)為"活性部分"。與此類(lèi)似，比格犬體內(nèi)的"適當(dāng)血藥濃度特性曲線"是指從注射給藥 時(shí)到第7天（包括第7天）期間，出現(xiàn)的活性部分（利培酮與9-羥基利培酮血藥濃度）的 AUC不超過(guò)35%，第7-21天（包括第21天）期間，出現(xiàn)的活性部分的AUC在35% -45%之 間，在第21天之后，出現(xiàn)的活性部分的AUC不超過(guò)45%。
[0083] 這些百分比表示不同時(shí)間段內(nèi)的適當(dāng)平衡，其中利培酮正從植入物中釋放，以便 具有可以每4周或每30天注射的制劑，且自注射用藥第一天起即可在人體內(nèi)達(dá)到有治療意 義的活性部分血藥濃度，可在注射之間的時(shí)間期內(nèi)獲得需要的平均活性部分血藥濃度，且 具有降低的峰谷活性部分血藥濃度，進(jìn)而避免出現(xiàn)中毒或療效不佳的情況。同樣就此發(fā)明 而言（不限于但與實(shí)施例有關(guān)），為比格犬體內(nèi)給藥劑量為2. 5mg/kg的利培酮后，在初始突 釋階段，比格犬體內(nèi)可接受的活性部分血藥濃度在75ng/ml以下。
[0084] 實(shí)施例1 :具有Resomer? 503的長(zhǎng)效制劑（未經(jīng)照射）
[0085] 在當(dāng)前的實(shí)施例中，對(duì)以下制劑進(jìn)行了制備：
[0086]

【權(quán)利要求】
1. - 一種可注射的肌肉內(nèi)長(zhǎng)效組合物，所述組合物適用于在體內(nèi)形成原位固體植入物， 所述組合物包含：利培酮和/或帕潘立酮或其任何藥學(xué)上可接受的鹽以任意組合的藥物； 基于乳酸和羥基乙酸的生物相容性共聚物，所述生物相容性共聚物具有的乳酸和羥基乙酸 的單體配比為45 : 55到55 : 45;以及作為溶劑的DMSO,其中所述組合物在作用開(kāi)始時(shí) 立即釋放所述藥物并持續(xù)至少4周，并且其中所述組合物具有使其適于每4周或更長(zhǎng)時(shí) 間進(jìn)行給藥的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性曲線，其特征在于，所述生物相容性共聚物的分子量范圍為 30-461^)&，并且特性粘度范圍在0.25-0.31(11/^±10%之間。
2. -權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述生物相容性共聚物以在_40°C至+35°C的溫度 下測(cè)定的劑量范圍為10_30KGy的Y或0射線進(jìn)行照射，以將其分子量調(diào)整至在30-46kDa 之間的范圍，并將其特性粘度調(diào)整至在0. 25-0. 31dl/g± 10%之間的范圍。
3. -權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述藥物的顆粒大小分布為： -少于10%的顆粒小于10微米； -少于10%的顆粒大于225微米，并且 -d0. 5值處于40-130微米的范圍內(nèi)。
4. _根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述藥物八聚合物+藥 物）質(zhì)量比為約33%。
5. _根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述藥物的含量為總制 劑的約13%重量/重量，并且包含所述聚合物和所述DMS0的溶液的粘度范圍為1. 5-2. 1P. a. s ± 10 %。
6. -先前權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的組合物，其用于治療人體內(nèi)的精神分裂癥或 雙相型障礙。
7. _ -種適用于在體內(nèi)原位形成可生物降解植入物的藥物試劑盒，所述試劑盒包括權(quán) 利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述藥物和所述生物相容性聚合物容納在 第一個(gè)容器中，并且所述溶劑容納在第二個(gè)獨(dú)立的容器中。
8. _根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物試劑盒，其中所述第一和第二個(gè)容器中的至少一個(gè)是 一次性或非一次性的注射器、藥瓶、裝置或藥筒。
9. _ 一種用于制造根據(jù)先前權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的組合物的方法，包括以下 步驟：提供初始聚合物分子量比所述肌肉內(nèi)長(zhǎng)效組合物所需的分子量更高的生物相容性共 聚物，然后通過(guò)使用在_40°C至+35°C的溫度下測(cè)定的劑量范圍為10_30KGy的Y或@射 線進(jìn)行照射，將所述生物相容性共聚物的分子量調(diào)整至在30-46kDa之間，并且將其特性粘 度調(diào)整至在0. 25-0. 31dl/g的范圍內(nèi)。
10. _根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中對(duì)所述聚合物進(jìn)行照射的所述劑量范圍是在8°C測(cè) 定的16-25KGy的范圍內(nèi)。
11. -根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其中，當(dāng)所述生物相容性聚合物的初始分子量為約 56kDa時(shí)，使用劑量為約25KGy的射線對(duì)其進(jìn)行照射以將其分子量降低到在30-46kDa之間。
12. -根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其中，當(dāng)所述生物相容性聚合物的初始分子量為約 50kDa時(shí)，使用劑量為約25KGy的射線對(duì)其進(jìn)行照射以將其分子量降低到在30-40kDa之間。
13. -根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其中，當(dāng)所述生物相容性聚合物的初始分子量為約 38kDa時(shí)，使用劑量為約16KGy的射線對(duì)其進(jìn)行照射以將其分子量降低到在30-36kDa之間。
14. -根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其中，當(dāng)所述生物相容性聚合物的初始分子量為約 63kDa時(shí)，使用劑量為約30KGy的射線對(duì)其進(jìn)行照射以將其分子量降低到在30-46kDa之間。
15. - -種用于向需要精神治療的患者給藥根據(jù)先前權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的 可注射的肌肉內(nèi)長(zhǎng)效組合物的給藥方案方法，包括： a) 以37-150mg的量的所述可注射的長(zhǎng)效組合物，向所述患者肌肉內(nèi)地給藥第一個(gè)劑 量；然后 b) 在自先前給藥之日起計(jì)數(shù)的第24-35天之間的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)，以37-150mg的量給藥所 述可注射的長(zhǎng)效組合物的隨后劑量； c) 只要需要，重復(fù)步驟b)。
16. -先前權(quán)利要求15所述的方法，其中所述第一個(gè)劑量為約50-約100mg。
【文檔編號(hào)】A61K47/34GK104363923SQ201380027927
【公開(kāi)日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2013年5月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月31日
【發(fā)明者】伊本·古蒂耶羅阿杜里斯, 吉列爾莫·佛朗哥羅德里格斯 申請(qǐng)人:羅維實(shí)驗(yàn)室制藥股份公司