α7煙堿型乙酰膽堿受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、它們的衍生物及其用途
【專(zhuān)利摘要】本申請(qǐng)涉及由式I表示的化合物，其為al nAChR的新型正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。本申請(qǐng)還公開(kāi)了通過(guò)施用有效量的式I化合物對(duì)病癥的治療，所述治療在哺乳動(dòng)物中響應(yīng)于乙酰膽堿對(duì)al nAChR的作用增強(qiáng)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】α 7煙堿型乙酰膽堿受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、它們的衍生物及其 用途
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年5月8日提交的美國(guó)序列No. 61/644, 318的優(yōu)先權(quán)益；于2012 年5月8日提交的美國(guó)序列No. 61/644, 411的優(yōu)先權(quán)益；2012年5月11日提交的美國(guó)序 列No. 61/645, 935的優(yōu)先權(quán)益；和2013年3月15日提交的美國(guó)序列No. 61/801，544的優(yōu) 先權(quán)益，并通過(guò)引用整體并入本文。
[0003] 背景
[0004] 本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容在藥物化學(xué)領(lǐng)域。特別地，本申請(qǐng)公開(kāi)了一類(lèi)新型化合物，其變 構(gòu)調(diào)節(jié)CI7煙堿型乙酰膽堿受體（ a7nAChR)，并且可以用于治療適于a7nAChR的調(diào)節(jié)的病 癥。
[0005] a 7nAChR屬于Cys-環(huán)受體的配體門(mén)控離子通道超家族。Cys-環(huán)超家族包括肌 肉和神經(jīng)元nAChR、5-羥色胺3型（5ΗΤ 3)、γ -氨基酪酸a(GABAa)、GABA。和甘氨酸受體。 a 7nAChR是作為內(nèi)源性正構(gòu)配體識(shí)別乙酰膽堿和膽堿的離子通道，且還在正構(gòu)位點(diǎn)處結(jié)合 煙堿。a 7nAChR含有5個(gè)正構(gòu)受體位點(diǎn)/受體。根據(jù)激動(dòng)劑應(yīng)用的濃度和動(dòng)力學(xué)，結(jié)合到 正構(gòu)位點(diǎn)的激動(dòng)劑影響受體功能狀態(tài)。已經(jīng)描述了 a7nAChR的四種功能狀態(tài)：一個(gè)開(kāi)放狀 態(tài)和三個(gè)閉合狀態(tài)（靜止、快速起效脫敏、緩慢起效脫敏）。不同于激動(dòng)劑，〇7nAChR的變 構(gòu)調(diào)節(jié)劑不結(jié)合正構(gòu)位點(diǎn)，并且本身不影響離子通道的功能狀態(tài)。a 7nAChR的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 需要激動(dòng)劑的存在以激活通道，并進(jìn)而增強(qiáng)激動(dòng)劑的作用。在大腦中，神經(jīng)元的a7nAChR 的激活介導(dǎo)了快速突觸傳遞，并通過(guò)主要抑制性和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、GABA和谷氨酸控制了 突觸傳遞。
[0006] a 7nAChR介導(dǎo)海馬神經(jīng)元中的主要煙堿電流。
[0007] a7nAChR最初是從雞腦文庫(kù)鑒定為α-銀環(huán)蛇毒素結(jié)合蛋白，其展現(xiàn)出與其它 1^〇11?具有約40%的序列同源性。〇71^〇11?與其它神經(jīng)元和肌肉1^〇11?具有類(lèi)似功能， 諸如五聚體Cys-環(huán)受體結(jié)構(gòu)和通道孔的每個(gè)亞基襯M2片段，然而當(dāng)a 7的nAChR在爪蟾 (Xenopus)卵母細(xì)胞中重組時(shí)，其展現(xiàn)出同型五聚體結(jié)構(gòu)，這個(gè)特征只為a 8和a 9nAChR共 有。在爪蟾卵母細(xì)胞中異源表達(dá)的同聚a 7nAChR是由具有高親和力的α-銀環(huán)蛇毒素失 活的，而其它的nAChR不是。a 7nAChR也已在藥理學(xué)上被不同類(lèi)型的由煙堿型激動(dòng)劑在海 馬神經(jīng)元中引發(fā)的全細(xì)胞電流所識(shí)別。當(dāng)暴露于各種煙堿型激動(dòng)劑時(shí)，通常培養(yǎng)的海馬神 經(jīng)元的全細(xì)胞記錄顯示，具有非常短暫的開(kāi)放時(shí)間、高電導(dǎo)率、極高Ca++通透性的IA型電流 迅速衰減，并且對(duì)甲基牛扁亭堿（MLA)和α-銀環(huán)蛇毒素阻斷敏感。海馬神經(jīng)元中這些煙 堿電流的性質(zhì)響應(yīng)于由在卵母細(xì)胞中表達(dá)的a 7nAChR所介導(dǎo)的電流。 發(fā)明概要
[0008] 簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明一般涉及α 7nAChR的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，以及它們的制備方法和用 途，及含有所述a7nAChR的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明的變構(gòu)a7nAChR 調(diào)節(jié)劑是由以下一般結(jié)構(gòu)表示的化合物：
[0009]
【權(quán)利要求】
1. 一種式I化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中： R1和R2與它們連接的所述氮原子合起來(lái)一起形成雙環(huán)雜芳基或部分不飽和雙環(huán)雜芳 基，其中所述雙環(huán)雜芳基或部分不飽和雙環(huán)雜芳基選自以下：
X1 是 N 或 CR4 ; X2是N或CR5,但X1和X2不同時(shí)為N ; X3、X4、X5、X6、X7、X 8、X9、X1Q、X11 和 X12 中的每一者獨(dú)立地為 0、C = 0、S( = 0)_"、NR6 或 CR7R8 ； X13 是 N 或 CR9 ; X14 是 N 或 CRici ; X15 是 N 或 CR11 ; X16 是 N 或 CR12 ; X17 是 N 或 CR13 ; X18 是 N 或 CR14 ; X19 是 N 或 CR15 ; X20 是 NR6、S(0)j0; X21 是 N 或 CR16 ; X22 是 N 或 CR17 ; X23 是 N 或 CR18 ; X24 是 N 或 CR19 ; X25 是 NR6、S(0)j0; m是0、1或2 ; R3選自各自被任選取代的C2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8鹵代烷基；或 R3選自各自被任選取代的芳基烷基和雜芳基烷基；或 R3選自各自被任選取代的C3_8環(huán)烷基、環(huán)烯基、碳連接的雜環(huán)烷基和碳連接的雜環(huán)烯 基；且 R6選自氫、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基和c3_ 8環(huán)烷基；且 R4、R5、R7、R8、R9、R 1(l、R11、R12、R14、R15、R 16、R17、R18 和 R19 各自獨(dú)立地選自氫、齒素、硝基、 氰基、羥基、氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C2_ 8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷基、環(huán) 稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜 芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp8燒氣基、Cp 8齒代燒 氣基、-燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、CV8環(huán)燒氣基，環(huán)稀基氣基、 雜環(huán)燒基氣基，雜環(huán)稀基氣基、CV8燒硫基、q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、 雜芳基硫基、C3_8環(huán)燒硫基、環(huán)稀基硫基、雜環(huán)燒基硫基、雜環(huán)稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選 取代；且 R13選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、k燒基、C2_8烯基、C 2_8炔基、C1^鹵代烷基、芳基、 雜芳基、CV8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊 基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、 (V8齒代燒氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_8環(huán)燒氣基、環(huán)稀基氣基、雜 環(huán)燒基氣基、雜環(huán)稀基氣基、CV8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜 芳基硫基、C3_8環(huán)燒硫基、環(huán)稀基硫基、雜環(huán)燒基硫基、雜環(huán)稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選 取代；且 R4 和 R5、或 R6 和 R16、或 R6 和 R19、或 R9 和 R1(l、或 Rltl 和 R11、或 R11 和 R12、或 R13 和 R14、或R14和R15、或R17和R 18與它們連接的所述原子合起來(lái)一起形成任選地被一 個(gè)-0-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中斷的未取代或取代的稠合5元或6元不飽和或部分 不飽和環(huán)；且 每個(gè)R2tl獨(dú)立選自羥基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8鹵代烷基、芳基、雜芳 基、C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基 氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp 8烷基氨基、(V8鹵代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、c3_ 8環(huán)烷基氨基、環(huán)烯基氨基、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烯基氨基，其各自被任選取代；且 每個(gè)R21獨(dú)立選自氫、羥基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8鹵代烷基、芳基、雜芳基、 C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、 芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基和雜環(huán)稀基氧基，其各自 被任選取代；且 每個(gè)R22獨(dú)立選自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_ 8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp 8燒基氣 基、(V8齒代燒基氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基，雜芳基氣基、c3_ 8環(huán)燒基 氨基、環(huán)烯基氨基、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烯基氨基，其各自被任選取代。
2. -種式II化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中： R3選自各自被任選取代的C2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基、Cp8鹵代烷基；或 R3選自各自被任選取代的芳基烷基和雜芳基烷基；或 R3選自各自被任選取代的C3_8環(huán)烷基、環(huán)烯基、碳連接的雜環(huán)烷基和碳連接的雜環(huán)烯 基；且 R6選自氫、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基和c3_ 8環(huán)烷基；且 R9、R10、Rn、R12、R14和R 15各自獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、CV8烷基、C2_8烯 基、C2_8塊基、Cp8齒代燒基、芳基、雜芳基、C3_ 8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒 氧基、CV8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧 基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Q_8燒氣基、Cp8齒代燒氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基 氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、Cp8環(huán)燒氣基、環(huán)稀基氣基、雜環(huán)燒基氣基、雜環(huán)稀基氣基、c:_ 8燒硫基、CV8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、C3_ 8環(huán)燒硫基、環(huán)稀基 硫基、雜環(huán)烷基硫基、雜環(huán)烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任選取代；且 R13選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、Ci_8燒基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Ci_8鹵代烷基、芳基、 雜芳基、C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊 基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、 (V8齒代燒氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_8環(huán)燒氣基、環(huán)稀基氣基、雜 環(huán)燒基氣基、雜環(huán)稀基氣基、CV8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜 芳基硫基、C3_8環(huán)燒硫基、環(huán)稀基硫基、雜環(huán)燒基硫基、雜環(huán)稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選 取代；且 R9和R1'或Rltl和R11、或R11和R 12、或R13和R14、或R14和R15與它們連接的所述原子合 起來(lái)一起形成任選地被一個(gè)_ 〇_、_NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中斷的未取代或取代的稠合 5元或6元不飽和或部分不飽和環(huán)；且 每個(gè)R2tl獨(dú)立選自羥基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8鹵代烷基、芳基、雜芳 基、C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基 氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp 6烷基氨基、(V8鹵代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、c3_ 8環(huán)烷基氨基、環(huán)烯基氨基、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烯基氨基，其各自被任選取代；且 每個(gè)R21獨(dú)立選自氫、羥基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8鹵代烷基、芳基、雜芳基、 C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、 芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒基氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基和雜環(huán)稀基氧基，其各 自被任選取代；且 每個(gè)R22獨(dú)立選自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_ 8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp 8燒基氣 基、(V8齒代燒基氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_ 8環(huán)燒基 氨基、環(huán)烯基氨基、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烯基氨基，其各自被任選取代。
3. -種式III化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中： R6選自氫、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基和c3_ 8環(huán)烷基；且 R9、R10、Rn、R12、R14和R 15各自獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、CV8烷基、C2_8烯 基、C2_8塊基、Cp8齒代燒基、芳基、雜芳基、C3_ 8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒 氧基、CV8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧 基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Q_8燒氣基、Cp8齒代燒氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基 氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、C3_8環(huán)燒氣基、環(huán)稀基氣基、雜環(huán)燒基氣基、雜環(huán)稀基氣基、c :_8燒硫基、CV8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、C3_ 8環(huán)燒硫基、環(huán)稀基 硫基、雜環(huán)烷基硫基、雜環(huán)烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任選取代；且 R13選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、Ci_8燒基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Ci_8鹵代烷基、芳基、 雜芳基、C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊 基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、 (V8齒代燒氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_8環(huán)燒氣基、環(huán)稀基氣基、雜 環(huán)燒基氣基、雜環(huán)稀基氣基、CV8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜 芳基硫基、C3_8環(huán)燒硫基、環(huán)稀基硫基、雜環(huán)燒基硫基、雜環(huán)稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選 取代；且 R9和R'或Rltl和R11、或R11和R 12與它們連接的所述原子合起來(lái)一起形成任選地被一 個(gè)-0-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中斷的未取代或取代的稠合5元或6元不飽和或部分 不飽和環(huán)；且 每個(gè)R2tl獨(dú)立選自羥基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8鹵代烷基、芳基、雜芳 基、C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基 氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp 8烷基氨基、(V8鹵代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、c3_ 8環(huán)烷基氨基、環(huán)烯基氨基、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烯基氨基，其各自被任選取代；且 每個(gè)R21獨(dú)立選自氫、羥基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8鹵代烷基、芳基、雜芳基、 C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、 芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基和雜環(huán)稀基氧基，其各自 被任選取代；且 每個(gè)R22獨(dú)立選自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_ 8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp 8燒基氣 基、(V8齒代燒基氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_ 8環(huán)燒基 氨基、環(huán)烯基氨基、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烯基氨基，其各自被任選取代；且 R26是選自以下的芳基或雜芳基：
X17 是 N 或 CR13 ; X18 是 N 或 CR14 ; X19 是 N 或 CR15 ; X26 是 N 或 C-R27 ; X27 是 N 或 C-R28 ; X28 是 N 或 C-R29 ; X29 是 N 或 C-R3ci ; X3° 是 N 或 C-R31 ; X31 是 N 或 C-R32 ; X32 是 NR6、0 或 S(O)m; X33 是 N 或 C-R33 ; X34 是 N 或 C-R34 ; X35 是 NR6 或 O ; X36 是 N 或 C-R35 ; X37 是 N 或 C-R36 ; X38 是 N 或 C-R37 ; R27、R28、R3tl、R31、R32、R 33、R34、R35、R36和R37獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、CV 8燒基、C2_8稀基、C2_8塊基、Cp 8齒代燒基、芳基、雜芳基、C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán) 稀基、(V8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、c 3_8環(huán)燒氧 基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp8燒氣基、Cp8齒代燒氣基、_燒基氣基、稀 基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、C3_8環(huán)燒氣基、環(huán)稀基氣基、雜環(huán)燒基氣基、雜環(huán) 稀基氣基、CV8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、C 3_8環(huán) 燒硫基、環(huán)稀基硫基、雜環(huán)燒基硫基、雜環(huán)稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21)C( = 0)R22、-〇C(= o)r22、-n(r21)s( = o)2r22、-s( = 0)2R2。和-s( = 0)R2。，其各自被任選取代；且 R29選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、Cp8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基、Cp8鹵代烷基、C3_ 8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp 8燒氣基、 (V8齒代燒氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_8環(huán)燒氣基、環(huán) 稀基氣基、雜環(huán)燒基氣基、雜環(huán)稀基氣基、Cp8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、 芳基硫基、雜芳基硫基、C3_8環(huán)燒硫基、環(huán)稀基硫基、雜環(huán)燒基硫基、雜環(huán)稀基硫基、-C( = 0) r20、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21)s( = o)2r22、-s( = 0)2R2。和-s( = 0)R2。，其各 自被任選取代；且 R27 和 R28、或 R28 和 R29、或 R29 和 R3ci、或 R3ci 和 R31、或 R32 和 R6、或 R6 和 R33、或 R33 和 R34、 或R6和R35、或R35和R36、或R 36和R37與它們連接的所述原子合起來(lái)一起形成任選地被一 個(gè)-0-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中斷的未取代的或取代的稠合5元或6元不飽和或部 分不飽和環(huán)。
4. 一種式IV化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中： R3選自各自被任選取代的C2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8鹵代烷基；或 R3選自各自被任選取代的芳基烷基和雜芳基烷基；或 R3選自各自被任選取代的C3_8環(huán)烷基、環(huán)烯基、碳連接的雜環(huán)烷基和碳連接的雜環(huán)烯 基；且 R6選自氫、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基和c3_ 8環(huán)烷基；且 R9、Rltl、R11、R12、R14和R 15各自獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、CV8烷基、C2_8稀基、C2_8塊基、Cp8齒代燒基、芳基、雜芳基、C 3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、c:_8燒氧基、CV8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_ 8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基 氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Q_8燒氣基、Cp8齒代燒氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊 基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、C3_8環(huán)燒氣基、環(huán)稀基氣基、雜環(huán)燒基氣基、雜環(huán)稀基氣基、 CV8燒硫基、Cp8齒代燒硫基、稀基、塊基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、C3_ 8環(huán)燒硫基、環(huán)稀基 硫基、雜環(huán)烷基硫基、雜環(huán)烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任選取代；或 R9和R'或Rltl和R11、或R11和R 12、或R14和R15與它們連接的所述原子合起來(lái)一起形成 任選地被一個(gè)-〇_、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中斷的未取代或取代的稠合5元或6元不 飽和或部分不飽和環(huán)；且 每個(gè)R2tl獨(dú)立選自羥基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8鹵代烷基、芳基、雜芳 基、C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基 氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp 6烷基氨基、(V8鹵代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、c3_ 8環(huán)烷基氨基、環(huán)烯基氨基、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烯基氨基，其各自被任選取代；且 每個(gè)R21獨(dú)立選自氫、羥基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8鹵代烷基、芳基、雜芳基、 C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、 芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基和雜環(huán)稀基氧基，其各自 被任選取代；且 每個(gè)R22獨(dú)立選自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_ 8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp 8燒基氣 基、(V8齒代燒基氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基，雜芳基氣基、c3_ 8環(huán)燒基 氨基、環(huán)烯基氨基、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烯基氨基，其各自被任選取代。
5. -種式V化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中： R3選自各自被任選取代的c2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8鹵代烷基；或 R3選自各自被任選取代的芳基烷基和雜芳基烷基；或 R3選自各自被任選取代的C3_8環(huán)烷基、環(huán)烯基、碳連接的雜環(huán)烷基和碳連接的雜環(huán)烯 基；且 R6選自氫、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基和C3_ 8環(huán)烷基；且 R9、R10、R11、R12和R14各自獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、CV 8烷基、C2_8烯 基、C2_8塊基、Cp8齒代燒基、芳基、雜芳基、C3_ 8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒 氧基、CV8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧 基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Q_8燒氣基、Cp8齒代燒氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基 氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、C3_8環(huán)燒氣基、環(huán)稀基氣基、雜環(huán)燒基氣基、雜環(huán)稀基氣基、c :_8燒硫基、CV8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、C3_ 8環(huán)燒硫基、環(huán)稀基 硫基、雜環(huán)烷基硫基、雜環(huán)烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任選取代；且 R13選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、Ci_8燒基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Ci_8鹵代烷基、芳基、 雜芳基、C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊 基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、 (V8齒代燒氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_8環(huán)燒氣基、環(huán)稀基氣基、雜 環(huán)燒基氣基、雜環(huán)稀基氣基、CV8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜 芳基硫基、C3_8環(huán)燒硫基、環(huán)稀基硫基、雜環(huán)燒基硫基、雜環(huán)稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選 取代；且 R9和R'或Rltl和R11、或R11和R 12、或R13和R14與它們連接的所述原子合起來(lái)一起形成 任選地被一個(gè)-〇_、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中斷的未取代或取代的稠合5元或6元不 飽和或部分不飽和環(huán)；且 每個(gè)R2tl獨(dú)立選自羥基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8鹵代烷基、芳基、雜芳 基、C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基 氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp 6烷基氨基、(V8鹵代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、c3_ 8環(huán)烷基氨基、環(huán)烯基氨基、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烯基氨基，其各自被任選取代；且 每個(gè)R21獨(dú)立選自氫、羥基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8鹵代烷基、芳基、雜芳基、 C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、 芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基和雜環(huán)稀基氧基，其各自 被任選取代；且 每個(gè)R22獨(dú)立選自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_ 8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp 8燒基氣 基、(V8齒代燒基氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基，雜芳基氣基、c3_ 8環(huán)燒基 氨基、環(huán)烯基氨基、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烯基氨基，其各自被任選取代。
6. -種式VI化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中： R3選自各自被任選取代的c2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8鹵代烷基；或 R3選自各自被任選取代的芳基烷基和雜芳基烷基；或 R3選自各自被任選取代的C3_8環(huán)烷基、環(huán)烯基、碳連接的雜環(huán)烷基和碳連接的雜環(huán)烯 基；且 R6選自氫、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基和c3_ 8環(huán)烷基；且 R9、R10、R11、R12和R15各自獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、CV 8烷基、C2_8烯 基、C2_8塊基、Cp8齒代燒基、芳基、雜芳基、C3_ 8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒 氧基、CV8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧 基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Q_8燒氣基、Cp8齒代燒氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基 氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、C3_8環(huán)燒氣基、環(huán)稀基氣基、雜環(huán)燒基氣基、雜環(huán)稀基氣基、c :_8燒硫基、CV8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、C3_ 8環(huán)燒硫基、環(huán)稀基 硫基、雜環(huán)烷基硫基、雜環(huán)烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任選取代；且 R13選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、Ci_8燒基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Ci_8鹵代烷基、芳基、 雜芳基、C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊 基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、 (V8齒代燒氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_8環(huán)燒氣基、環(huán)稀基氣基、雜 環(huán)燒基氣基、雜環(huán)稀基氣基、CV8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜 芳基硫基、C3_8環(huán)燒硫基、環(huán)稀基硫基、雜環(huán)燒基硫基、雜環(huán)稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選 取代；且 R9和R'或Rltl和R11、或R11和R 12與它們連接的所述原子合起來(lái)一起形成任選地被一 個(gè)-0-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中斷的未取代或取代的稠合5元或6元不飽和或部分 不飽和環(huán)；且 每個(gè)R2tl獨(dú)立選自羥基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8鹵代烷基、芳基、雜芳 基、C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基 氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp 6烷基氨基、(V8鹵代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、c3_ 8環(huán)烷基氨基、環(huán)烯基氨基、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烯基氨基，其各自被任選取代；且 每個(gè)R21獨(dú)立選自氫、羥基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8鹵代烷基、芳基、雜芳基、 C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、 芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基和雜環(huán)稀基氧基，其各自 被任選取代；且 每個(gè)R22獨(dú)立選自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_ 8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp 8燒基氣 基、(V8齒代燒基氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基，雜芳基氣基、c3_ 8環(huán)燒基 氨基、環(huán)烯基氨基、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烯基氨基，其各自被任選取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中 R9、Rltl、R11和R12各自獨(dú)立選自氫、鹵素、CV 8烷基、CV8鹵代烷基、C3_8環(huán)烷基、Cp8烷氧 基、Cp8齒代燒氧基和C3_8環(huán)燒氧基，其各自被任選取代；且 R13、R14和R15各自獨(dú)立選自氫、鹵素、Cp8烷基、CV 8鹵代烷基、C3_8環(huán)烷基和Cp8鹵代烷 氧基，其各自被任選取代；且 R26是選自以下的芳基：
X17 是 N 或 CR13 ; X18 是 N 或 CR14 ; X19 是 N 或 CR15 ; R27、R28、R29、R3tl和R31獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、氰基、CV 8烷基、CV8鹵代烷基、C3_8環(huán)烷 基、CV8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基和C3_ 8環(huán)燒氧基，及其藥學(xué)上可接受:的 鹽和前藥。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中： R9和R12是氫；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中： X17 是 CR13 ; X18 是 CR14 ; X19 是 CR15 ; 及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中： X17 是 CR13 ; X18 是 CR14 ; X19 是 N ; 及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中： X17 是 N ; X18 是 CR14 ; X19 是 CR15 ; 及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中： X17 是 CR13 ; X18 是 N ; X19 是 CR15 ; 及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
13. -種化合物，其選自： [2-(芐氨基）吡啶-3-基](5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(苯基氨基）吡啶-3-基]甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-2-基甲基）氨基]吡啶-3-基]甲 酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[ (2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-基]甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-3-基甲基）氨基]吡啶-3-基]甲 酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-卩引哚-1-基）[2- [ [2-(批陡-2-基）乙基]氨基]-批陡-3-基] 甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[ (4-氟芐基）氨基]吡啶-3-基]甲酮； (5_氯_2, 3-二氫-IH-卩引哚-1-基）[2- [ (1- (4-氟苯基）乙基）氨基]-批陡-3-基] 甲酮； [2-(芐氨基）吡啶-3-基](2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）甲酮； [3-(芐氨基）噠嗪-4-基](5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[ (4-氟芐基）氨基]吡嗪-3-基]甲酮； (5_氯_2, 3-二氫-IH- H引哚-1-基）[2-(2, 5-二氟節(jié)氨基）批陡-3-基-]甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(3, 4-二氟芐氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(2, 4-二氟芐氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(環(huán)丙基甲基氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(2-丙炔-1-基氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氟-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(4-氟芐氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-4-基氨基）吡啶-3-基]-甲酮，及 其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和前藥。
14. 一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽或前藥，與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
15. -種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和選自以下的化合物： [2-(芐氨基）吡啶-3-基](5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）甲酮（化合物1); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(苯基氨基）吡啶-3-基]甲酮（化合物2); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-2-基甲基）氨基]吡啶-3-基]-甲 酮（化合物3); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[ (2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-基]甲酮（化 合物4); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-3-基甲基）氨基]吡啶-3-基]-甲 酮（化合物5); (5-氯-2, 3-二氫-IH-卩引哚-1-基）[2-[[2_(批陡-2-基）乙基]氨基]-批 啶-3-基]-甲酮（化合物6); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[ (4-氟芐基）氨基]吡啶-3-基]甲酮（化 合物7); (5_氯_2, 3-二氫-IH-卩引哚-1-基）[2-[ (1-(4-氟苯基）乙基）-氨基]批 啶-3-基]-甲酮（化合物8); [2-(芐氨基）吡啶-3-基](2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）甲酮（化合物9); [3-(芐氨基）噠嗪-4-基](5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）甲酮（化合物10); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[ (4-氟芐基）氨基]吡嗪-3-基]甲酮（化 合物11); N-(4-乙氧基苯基）-2-[(2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-甲酰胺（化合物12); N-苯基-2-[ (2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-甲酰胺（化合物13); N-(4-氯苯基）-2-[(2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-甲酰胺（化合物14); 2_ (芐氨基）-N-(4-乙氧基苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物15); N-(4-乙氧基苯基）-2-(丙基氨基）吡啶-3-甲酰胺（化合物16); N-(4-羥基苯基）-2-[(2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-甲酰胺（化合物17); N-(4-乙氧基苯基）-2-(苯基氨基）吡啶-3-甲酰胺（化合物18); 2_[(環(huán)己基甲基）氨基]-N-(4-乙氧基苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物19); 3_ (芐氨基）-N-(4-乙氧基苯基）吡啶-4-甲酰胺（化合物20); 4_ (芐氨基）-N-(4-乙氧基苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物21); 3_ (芐氨基）-6-氯-N- (4-乙氧基苯基）噠嗪-4-甲酰胺（化合物22); 2_ (芐氨基）-N- (4-氯苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物23); 2_ (芐氨基）-N-[4-(三氟甲基）苯基]吡啶-3-甲酰胺（化合物24); 2_ (芐氨基）-N- (4-氟苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物25); N-(4-氯苯基）-5-[2-[(4-氯苯基）乙基]氨基]-3-甲基-4-異惡唑甲-酰胺（化合 物 26); (5_氯_2, 3-二氫-IH- H引哚-1-基）[2-(2, 5-二氟節(jié)氨基）批陡-3-基]-甲酮（化 合物27); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(3, 4-二氟芐氨基）吡啶-3-基]-甲酮（化 合物28); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(2, 4-二氟芐氨基）吡啶-3-基]-甲酮（化 合物29); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(環(huán)丙基甲基氨基）吡啶-3-基]-甲酮（化 合物30); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(2-丙炔-1-基氨基）吡啶-3-基]甲酮（化 合物31); (5-氟-2, 3-二氫-IH- H引哚-1-基）[2-(4-氟節(jié)氨基）批陡-3-基]甲酮（化合物 32);和 (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-4-基氨基）吡啶-3-基]甲酮（化 合物33)，及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
16. -種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體與式VII化合物：
X17 是 N 或 CR13 ; X18 是 N 或 CR14 ; X19 是 N 或 CR15 ; X20 是 NR6、S(0)j0; X21 是 N 或 CR16 ; X22 是 N 或 CR17 ; X23 是 N 或 CR18 ; X24 是 N 或 CR19 ; X25 是 NR6、S(0)j0;m是0、1或2 ; R3選自各自被任選取代的C2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8鹵代烷基；或 R3選自各自被任選取代的芳基烷基和雜芳基烷基；或 R3選自各自被任選取代的C3_8環(huán)烷基、環(huán)烯基、碳連接的雜環(huán)烷基和碳連接的雜環(huán)烯 基；且 R6選自氫、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基和c3_ 8環(huán)烷基；且 R9、R10、R11、R12、R14、R 15、R16、R17、R18和R19各自獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨 基、Cp8燒基、C2_8稀基、C2_8塊基、Cp 8齒代燒基、芳基、雜芳基、C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒 基、雜環(huán)稀基、CV8燒氧基、Q_8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C 3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp8燒氣基、Cp8齒代燒氣基、_燒基 氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、C3_8環(huán)燒氣基、環(huán)稀基氣基、雜環(huán)燒基氣 基、雜環(huán)稀基氣基、CV8燒硫基、Cp8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜芳基硫 基、C3_8環(huán)燒硫基、環(huán)稀基硫基、雜環(huán)燒基硫基、雜環(huán)稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21)C( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選取代；且 R13選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、C1^燒基、C2_8烯基、C 2_8炔基、C1^鹵代烷基、芳基、 雜芳基、C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊 基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、 (V8齒代燒氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_8環(huán)燒氣基、環(huán)稀基氣基、雜 環(huán)燒基氣基、雜環(huán)稀基氣基、CV8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜 芳基硫基、C3_8環(huán)燒硫基、環(huán)稀基硫基、雜環(huán)燒基硫基、雜環(huán)稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選 取代；且 R6 和 R16、或 R6 和 R19、或 R9 和 R1(l、或 Rltl 和 R11、或 R11 和 R12 或 R13 和 R14、或 R14 和 R15、或 R17和R18與它們連接的所述原子合起來(lái)一起形成任選地被一個(gè)-0-、-NR6-、-S-、-S0-或- S02-中斷的未取代或取代的稠合5元或6元不飽和或部分不飽和環(huán)；且 每個(gè)R2tl獨(dú)立選自羥基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8鹵代烷基、芳基、雜芳 基、C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基 氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基、Cp 8烷基氨基、(V8鹵代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、c3_ 8環(huán)烷基氨基、環(huán)烯基氨基、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烯基氨基，其各自被任選取代；且 每個(gè)R21獨(dú)立選自氫、羥基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8鹵代烷基、芳基、雜芳基、 C3_8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、 芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基和雜環(huán)稀基氧基，其各自 被任選取代；且 每個(gè)R22獨(dú)立選自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_ 8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環(huán)燒氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基，Cp 8燒基氣 基、(V8齒代燒基氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基，雜芳基氣基、c3_ 8環(huán)燒基 氨基、環(huán)烯基氨基、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烯基氨基，其各自被任選取代。
17. -種用于治療適于a 7nAChR的病癥的方法，其包括向需要此類(lèi)治療的患者施用 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或根據(jù)權(quán)利要求 14-16中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
18. -種治療病癥的方法，所述病癥選自神經(jīng)退行性疾病，老年癡呆癥，精神分裂癥，阿 爾茨海默病，學(xué)習(xí)、認(rèn)知和注意力缺陷，記憶喪失，路易體癡呆，注意力缺陷障礙，注意力缺 陷多動(dòng)癥，焦慮，躁狂，躁狂抑郁癥，帕金森氏病，亨廷頓氏病，抑郁癥，肌萎縮性側(cè)索硬化， 腦炎，由于創(chuàng)傷性腦損傷導(dǎo)致的認(rèn)知缺陷，圖雷特綜合征和自閉癥譜系障礙，所述方法包括 向需要其的患者施用根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和 前藥，或者根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
19. 一種治療與學(xué)習(xí)或記憶相關(guān)的認(rèn)知障礙的方法，其包括向需要此類(lèi)治療的患者施 用根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，或者根據(jù)權(quán) 利要求14-17中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，
20. -種用于所述病癥治療的方法，其包括向需要此類(lèi)治療的患者施用根據(jù)權(quán)利要求 1至13中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或者根據(jù)權(quán)利要求14-16中 任一項(xiàng)所述的藥物組合物，對(duì)a 7nAChR受體處的電流具有正變構(gòu)調(diào)節(jié)活性，其中在缺乏所 述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的情況下觀察到調(diào)節(jié)的電流保持所述快速天然動(dòng) 力學(xué)和對(duì)所述受體天然脫敏。
21. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述病癥是神經(jīng)退行性病癥。
22. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述病癥是老年癡呆癥。
23. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述病癥是阿爾茨海默病。
24. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述病癥是精神分裂癥。
25. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述疾病是輕度認(rèn)知障礙。
26. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述病癥是帕金森氏病。
27. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述病癥是炎癥。
28. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述病癥是免疫系統(tǒng)病癥。
29. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中施用所述組合物以治療疼痛、炎癥、感染性休 克、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病或腸易激綜合癥。
30. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述治療的疾患是自閉癥譜系障礙。
【文檔編號(hào)】A61K31/505GK104334175SQ201380029104
【公開(kāi)日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2013年5月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月8日
【發(fā)明者】D·帕特曼, O·達(dá)斯 申請(qǐng)人:艾維澳公司