咪唑并-噁二唑和咪唑并-噻二唑衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供作為淀粉樣蛋白β降低劑使用的用于治療神經(jīng)變性疾病的式(I)化合物。
【專利說明】咪睡并-腰二睡和咪睡并-唾二睡衍生物
[0001] 本發(fā)明提供用作淀粉樣蛋白-目降低劑的咪哇并二哇和咪哇并-喔二哇衍生 物。本發(fā)明還涉及制備此種化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和它們在治療淀 粉樣變性和神經(jīng)變性疾病包括但不限于阿爾茨海默病和唐氏綜合征中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 阿爾茨海默氏?。ˋD)為W喪失記憶、認(rèn)知、和行為穩(wěn)定性為標(biāo)志的漸進性神經(jīng)變 性障礙。AD困擾6-10%的65歲W上和直至50%的85歲W上人群。它是癡呆的主要病因 并且是也血管病和癌癥之后的第H主要死亡原因。目前，還沒有對AD的有效治療且治療限 于使用針對癥狀的試劑諸如膽堿醋酶抑制劑，多奈脈齊（Aricept處，州zer)。在美國與 AD相關(guān)的總凈成本超過1000億$每年。
[0004] AD的病理特征為在腦的邊緣和皮層區(qū)域存在特定損傷。該些包括由高度磯酸化 tau蛋白構(gòu)成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)和W淀粉樣蛋白斑塊形式的淀粉樣-目膚的纖維 狀聚集物的細(xì)胞外沉積（老年斑）。淀粉樣蛋白斑塊的主要組分為各種長度的淀粉樣蛋 白-目（A-beta、Abeta或A目）膚（39-42個氨基酸）。其變異體，為A目^42 (Abetal-42、 A目42)膚，被認(rèn)為是AD腦中主要的致病物質(zhì)并可充當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍装邏K形成的種子。另一個 變異體為 A0^4O(Abetal-4O、A 目 40)膚。
[0005] 目-淀粉樣前體蛋白（目-APP，目-APP或AP巧中的變異、增加 A目產(chǎn)生和導(dǎo)致AD 的早發(fā)性家族形成的早老素-UPS-1)和早老素-2(PS-2)基因的鑒定，對AD的"淀粉樣蛋 白級聯(lián)假說"化ardy,2006Qirr Alzheimer Res. 3(1) :71_73;Tanzi and Bertram, 2005Cell 120,545-555)和祀向A目產(chǎn)生的治療方法給予強烈支持。
[0006] 出現(xiàn)了關(guān)于A目膚在其它疾病中的數(shù)據(jù)，其中其它疾病包括但不限于唐氏綜合征 值S)、輕微認(rèn)知損傷（MCI)、腦淀粉樣血管病變（CAA)，包涵體肌炎（IBM)和年齡相關(guān)性黃斑 變性。因此，A目降低試劑可能對于治療其中涉及A目的不同病理是有益的。
[0007] A目膚在APP的蛋白水解處理之后產(chǎn)生。A目膚的產(chǎn)生由至少兩種蛋白水解活性 稱為目-位點APP裂解酶1 @ACE-1)和Y -分泌酶調(diào)節(jié)。最初，APP在A目結(jié)構(gòu)域的N-端 (Met-Asp鍵）被BACE-1裂解導(dǎo)致可溶性APP目（sAPP目）的分泌和12kDa膜-結(jié)合的駿基 端片段保留（CTF目）。后者隨后被Y-分泌酶裂解產(chǎn)生不同長度的A目膚和APP細(xì)胞內(nèi)結(jié) 構(gòu)域（AICD)。
[0008] BACE-1為I型跨膜天冬氨酸蛋白酶，其包含含有催化活性位點的大胞外域、單一 跨膜結(jié)構(gòu)域和短胞質(zhì)尾區(qū)出ussain等 1999,Mol.CellNeu;rosci.l4[6):419-427]。y-分 泌酶活性位于含有至少四種組分的多蛋白復(fù)合體內(nèi)；早老素（P巧雜二聚體、納卡斯楚因 (nicastrin)、前咽缺陷1 (Aph-1)和早老素增強劑2(Pen-2)。PS雜二聚體由PS經(jīng)內(nèi)切蛋 白酶解產(chǎn)生的氨基端和駿基端片段構(gòu)成，催化部位中的兩個天冬氨酸位于此雜二聚體的界 面。
[0009] 降低A目的治療方法包括但不限于抑制或調(diào)節(jié)BACE-1和Y-分泌酶活性 (A化ert,2009P;rog Med Qiem. 48:133-61 ;Beher,2008Qi;r;r Top Med Qiem. 8:34-37 ;Panza et al.2011Qi;rr Med Qiem. 18(35):543〇-5447)。然而，由于 y-分泌酶在其它蛋白質(zhì)的 膜內(nèi)蛋白水解中所起的基本作用，y-分泌酶抑制劑的臨床開發(fā)受到基于機理的毒性阻礙 (Schor, 2011Ann Neurol. 69:237-239)〇
[0010] 強烈需要能降低A目產(chǎn)生從而開啟治療AD的新途徑的新化合物。本發(fā)明的目的 是提供該種新化合物。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 本發(fā)明提供式（I)化合物
[0013]
【權(quán)利要求】
1. 式⑴化合物 其中
X表示O或S， U選自 ⑴苯基環(huán)，其可被1或2個獨立地選自C1-C6-烷氧基、c「c6-烷基、齒素、CN的基團取 代， (ii) 5元或6元不飽和的或芳族的雜環(huán)系統(tǒng)，其包含1個氮原子和任選地最高2個獨 立地選自N、O或S的額外的雜原子，所述雜原子可被1或2個獨立地選自C 1-C6-烷氧基、 C「C6-烷基、鹵素、CN的基團取代， (iii) 單鍵， T 表示-NR5-、-NR5CO-、-CONR5、-NR5-CO-NR 5、-CO-W選自 (i) 直鏈或分支的C1-C6-亞烷基，其中1至2個H原子可被苯基環(huán)、鹵素、CNXF3置換， (ii) 直鏈或分支的C1-C6-亞烷基，其中1個CH2基團被3元至7元飽和碳環(huán)置換， (iii) 直鏈或分支的C1-C6-亞烷基，其中1個CH2基團被以下基團置換 ： -苯基環(huán)，任選地與苯基A環(huán)稠合， -5元或6元飽和雜環(huán)系統(tǒng)，其含有1或2個氮原子，或 -5元芳族雜環(huán)系統(tǒng)，其含有1至3個獨立地選自N、0和S的雜原子，任選地與飽和6元 碳環(huán)稠合，或任選地與苯基A環(huán)稠合， -且其中另一個不與T連接的CH2基團任選地被-0-或NR5置換。 (iv) 單鍵， R5為H或直鏈或分支的C1-C6-烷基， R1表示含1至6個碳原子的直鏈或分支的烷基。 Ra表示H，CN，鹵素，含1至6個碳原子的直鏈或分支的烷基，其中1至3個H原子可被 鹵素置換，含1至6個碳原子的直鏈或分支的烷氧基，其中1至3個H原子可被鹵素置換， R2、R3、R4彼此獨立地選自CN，鹵素，含1至6個碳原子的直鏈或分支的烷基，其中1至 3個H原子可被鹵素置換，含1至6個碳原子的直鏈或分支的烷氧基，其中1至3個H原子 可被鹵素置換， 以及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽、水合物和立體異構(gòu)體，包括 它們以所有比例的混合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)化合物，其中U選自單鍵或以下基團之一：
a
3. 根據(jù)權(quán)利要求I或2中任一項的式⑴化合物，其中W選
或者基團W-A表示
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的式（I)化合物，其中化合物選自以下組：








5. 根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)化合物、及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu) 體、鹽、水合物和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比例的混合物，用作藥物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病和相關(guān)疾病。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默病、輕微認(rèn)知損傷、腦 淀粉樣血管病變、和/或唐氏綜合征。
8. 試劑盒，由以下的獨立包裝組成： (a) 有效量的式（I)化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、水合物和立體異構(gòu) 體，包括它們以所有比例的混合物，和 (b) 有效量的另外的藥物活性成分。
9. 藥物組合物，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的式（I)化合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其額外含有至少一種用于治療炎性疾病或免疫失 調(diào)的另外的藥物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其額外含有至少一種另外的免疫調(diào)節(jié)劑。
12. 制備根據(jù)權(quán)利要求1至4的式（I)化合物的方法，包括按照以下步驟形成稠合環(huán) 系：
其中Y為鹵素或被保護的氨基基團。
【文檔編號】A61K31/4245GK104395324SQ201380029418
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月5日
【發(fā)明者】A·卡特勒帕尼, D·斯溫南 申請人:阿瑞斯貿(mào)易股份有限公司