包含阿樸嗎啡和有機(jī)酸的組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供穩(wěn)定的液體或半固體的阿樸嗎啡的藥物組合物，更具體地，所述組合物包含阿樸嗎啡和有機(jī)酸，所述組合物可用于神經(jīng)學(xué)的或運(yùn)動疾病或障礙，例如帕金森病，或與其相關(guān)的病癥的治療。
【專利說明】包含阿樸嗎啡和有機(jī)酸的組合物及其用途
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 本申請要求2013年6月5日提交的美國臨時(shí)申請No. 61/655,633的優(yōu)先權(quán)，其全 部內(nèi)容通過參考引入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明主要涉及穩(wěn)定的液體或半固體的阿樸嗎啡的藥物組合物，及其用于治療神 經(jīng)學(xué)的疾病或障礙包括帕金森病，或與其相關(guān)的病癥。

【背景技術(shù)】
[0004] 帕金森病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的漸進(jìn)退行性疾病。盡管帕金森病的主因還未知，但其 特征在于黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元的退化。所述黑質(zhì)位于中腦并與控制自主運(yùn)動有關(guān)。所述 神經(jīng)元的退化引起大腦中多巴胺的缺乏，認(rèn)為其引起所述疾病的可觀察到的癥狀。這些癥 狀包括運(yùn)動的缺乏和僵直、靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、和平衡性差。
[0005] 存在各種可用于帕金森病的治療。最著名的是作為多巴胺前體的左旋多巴；但是 用左旋多巴治療會引起嚴(yán)重的副作用，尤其是長期使用。這種用左旋多巴長期治療的并發(fā) 癥之一為出現(xiàn)臨床狀態(tài)下急劇波動，該情況下患者在幾分鐘至幾小時(shí)的時(shí)間內(nèi)在能動與不 能動之間突然轉(zhuǎn)換。該現(xiàn)象稱作"開關(guān)效應(yīng)"，"開"狀態(tài)的特征在于提前正常運(yùn)動行為的左 旋多巴效應(yīng)，而"關(guān)"狀態(tài)的特征在于運(yùn)動不能一能動性的突然喪失，例如，該情況下患者在 步行時(shí)可能突然停止。大約半數(shù)的左旋多巴治療患者將在治療幾年之后出現(xiàn)這種開關(guān)效 應(yīng)。
[0006] 雖然已證實(shí)阿樸嗎啡鹽酸鹽對治療帕金森病患者的"關(guān)"發(fā)作是有效的，但通過 皮下注射阿樸嗎啡鹽酸鹽給藥的常見且嚴(yán)重的副作用是在注射位點(diǎn)出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)，其會感 染，需要治療或外科手術(shù)介入。輸注阿樸嗎啡的大多數(shù)人出現(xiàn)結(jié)節(jié)，且每當(dāng)輸注針重新定位 時(shí)會形成新的結(jié)節(jié)，其可能每天發(fā)生。這種結(jié)節(jié)會疼痛，限制了可用的輸注位點(diǎn)并影響吸 收。此外，不穩(wěn)定組合物，例如，具有阿樸嗎啡或其它制劑的沉淀的組合物，可能引起或加劇 這種結(jié)節(jié)副作用。因此，需要新的穩(wěn)定的阿樸嗎啡制劑（formulations),其可安全有效地給 藥于患者。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 該公開至少部分涉及如下發(fā)現(xiàn)：特定的有機(jī)酸，例如酸性氨基酸，形成穩(wěn)定的阿樸 嗎啡鹽，其適用于允許皮下給藥而不產(chǎn)生不需要的副作用的組合物。
[0008] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的液體或半固體藥物組合物，特別是水性藥 物組合物，其包含阿樸嗎啡、有機(jī)酸例如酸性氨基酸、和藥學(xué)上可接受的載體，其中阿樸嗎 啡與有機(jī)酸的摩爾比為約1比約〇. 5-2. 5,或約1比約0. 5-1. 5,例如1:1. 2。
[0009] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種液體或半固體藥物組合物，其包含（i)阿樸嗎 啡或其鹽；和（ii)乳化劑或表面活性劑，或乳化劑和表面活性劑兩者，其中所述組合物在 25°C下在約3至約7. 5范圍內(nèi)的pH下，或在大于4的pH下，實(shí)質(zhì)上無固體沉淀達(dá)至少48 小時(shí)。
[0010] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種通過給藥本文所公開的藥物組合物來治療患者 的神經(jīng)學(xué)的或運(yùn)動疾病或障礙、或與其相關(guān)的病癥的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方 法旨在治療神經(jīng)學(xué)的疾病或障礙（例如帕金森?。?，其特征在于通過給藥所公開的組合物 來降低患者大腦中多巴胺的水平。
[0011] 在一個(gè)具體的該方面中，本發(fā)明提供一種通過給藥本文所公開的組合物來治療患 者的帕金森病的方法。
[0012] 在另一個(gè)具體的該方面中，本發(fā)明提供一種治療患者的運(yùn)動不能的方法，包括給 藥本文所公開的組合物于患者，其中所述患者已用左旋多巴治療。
[0013] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及如上定義的液體或半固體藥物組合物，用于治療神 經(jīng)學(xué)的或運(yùn)動疾病或障礙、或與其相關(guān)的病癥。
[0014] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及如上定義的液體或半固體藥物組合物，用于神經(jīng)學(xué) 的或運(yùn)動疾病或障礙、或與其相關(guān)的病癥的治療。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0015] 圖1示出用于評價(jià)阿樸嗎啡制劑組合物對豬皮著色的影響的體系。輸注泵設(shè)定 為0.05ml/h(A);使用22G蝴蝶型來輸送制劑（B);全厚豬皮（表皮和皮下組織）放置在含 PBS的瓶子上部。所述豬皮直接與PBS接觸。用石蠟?zāi)じ采w豬皮和瓶子以盡可能地使體系 避免接觸空氣（C);用熱PBS填充IOOml瓶子至上部（D);以0.05ml/h經(jīng)由22G針皮下給藥 〇. 4ml的制劑（共8h) (E);并將保溫箱設(shè)定在37°C。溫育樣品達(dá)時(shí)長17h(F)。
[0016] 圖2示出連續(xù)皮下輸注下文中實(shí)施例3所示的一些組合物至全厚豬皮之 后，制劑組合物對阿樸嗎啡依賴性皮膚著色的影響，其中面（a)示出1 %的阿樸嗎 啡-HCl (APO-GO?)，pH 3. 5 ;面（b)示出1 %的阿樸嗎啡-谷氨酸鹽，pH 3. 5 ;面（c)示 出1 %的阿樸嗎啡-谷氨酸鹽及抗壞血酸，pH 3. 3 ;面（d)示出1 %的阿樸嗎啡-谷氨酸鹽 及抗壞血酸和葡甲胺，pH 4. 2 ;面（e)示出1 %的阿樸嗎啡-谷氨酸鹽及葡甲胺，pH 4. 3 ;面 ⑴示出1 %的阿樸嗎啡-天冬氨酸鹽，pH 3. 6 ;面（g)示出1 %的阿樸嗎啡-天冬氨酸鹽 及葡甲胺，pH 4. 2 ;面（h)示出1 %的阿樸嗎啡-酒石酸鹽,pH 2. 9 ;面（i)示出1 %的阿樸 嗎啡-半酒石酸鹽，pH 3.2 ;和面（j)示出1 %的阿樸嗎啡-酒石酸鹽及葡甲胺，pH 3. 6。
[0017] 圖3示出含0? 5%或2. 0% Tween-80的阿樸嗎啡溶液皮下給藥1、2或3周之后， 皮膚樣品的組織學(xué)評分（皮下組織（SC)變化的評分）。

【具體實(shí)施方式】
[0018] 鉬合物
[0019] 一方面，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的液體或半固體藥物組合物，特別是水性藥物組合 物，其包含阿樸嗎啡和有機(jī)酸。示例性有機(jī)酸包括但不限制于氨基酸、羧酸和二羧酸。例 如，涵蓋的用于所要求保護(hù)的組合物的羧酸和/或二羧酸可包含至少兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)碳 原子，例如，酒石酸。涵蓋的用于所要求保護(hù)的組合物的二羧酸可用親水性或由親水基團(tuán)例 如羥基取代。
[0020] 在某些實(shí)施方案中，涵蓋的組合物可包含阿樸嗎啡和氨基酸，例如天然或非天然 氨基酸。涵蓋的用于所要求保護(hù)的組合物的氨基酸可為但不限制于酸性天然氨基酸如天冬 氨酸或谷氨酸，或酸性非天然氨基酸如半胱氨酸。
[0021] 本文涵蓋的是例如包含阿樸嗎啡和有機(jī)酸的穩(wěn)定的藥物組合物，其中阿樸嗎啡與 有機(jī)酸的摩爾比為約1比約0. 5,或約I. 0比約2. 5,或約1比約0. 5至1. 5 (例如，約1:0. 5 至約I. 0比約1. 5)。例如，在某些實(shí)施方案中，阿樸嗎啡與有機(jī)酸的摩爾比為約1:0. 5,或約 1:0. 6,或約 1:0. 7,或約 1:0. 8,或約 1:0. 9,或約 1:1，或約 1:1. 1，或約 1:1. 2,或約 1:1. 3， 或約1:1. 4,或約1:1. 5,或約1:1. 6,或約1:1. 7,或約1:1. 8,或約1:1. 9,或約1:2. 0,或約 1:2. 1，或約 1:2. 2,或約 1:2. 3,或約 1:2. 4,或約 1:2. 5。
[0022] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本文涵蓋的是包含阿樸嗎啡和氨基酸的穩(wěn)定的藥物組 合物，其中阿樸嗎啡與氨基酸的摩爾比為約1比約〇. 5-2. 5。例如，在某些實(shí)施方案中， 阿樸嗎啡與氨基酸的摩爾比為約1:0. 5,或約1:0. 6,或約1:0. 7,或約1:0. 8,或約1:0. 9， 或約1:1. 1，或約1:1. 2,或約1:1. 3,或約1:1. 4,或約1:1. 5,或約1:1. 6,或約1:1. 7,或 約1:1. 8,或約1:1. 9,或約1:2. 0,或約1:2. 1，或約1:2. 2,或約1:2. 3,或約1:2. 4,或約 1:2. 5。在另一些具體實(shí)施方案中，氨基酸為酸性氨基酸，例如但不限制于天冬氨酸、谷氨酸 或它們的組合。
[0023] 在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物具有25°C下約為3或大于3的pH。在某些具 體的實(shí)施方案中，所述藥物組合物具有25°C下在約3. 0和約5. 5之間，更具體地在約3. 0 和約5. 0之間的pH。在另一些具體實(shí)施方案中，所述藥物組合物具有25°C下在約3. 1和約 4. 9、約3. 2和約4. 8、約3. 3和約4. 7、約3. 4和約4. 6、約3. 5和約4. 5、約3. 6和約4. 4、約 3. 7和約4. 3、約3. 8和約4. 2、或約3. 9和約4. 1之間的pH。在另一些具體實(shí)施方案中，所 述組合物的pH在25°C下為約4。在另一些具體實(shí)施方案中，所述藥物組合物具有25°C下在 約4. 0和約5. 0之間、或在約4. 0和約7. 5之間的pH。
[0024] 在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少約1重量％的阿樸嗎啡。在某些實(shí) 施方案中，所述組合物包含約1重量％至約4重量％的阿樸嗎啡，例如，約1. 25重量％、約 1. 5重量％、約1. 75重量％、約2重量％、約2. 25重量％、約2. 5重量％、約2. 75重量％、約 3重量％、約3. 25重量％、約3. 5重量％、約3. 75重量％、或約4重量％的阿樸嗎啡。在其 它實(shí)施方案中，涵蓋的組合物包含約1重量％至約2. 5重量％的阿樸嗎啡，或約0. 5重量％ 至約3重量％的阿樸嗎啡，或約I. 1重量％至約2. 6重量％以上的阿樸嗎啡。
[0025] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物在室溫（例如在20°C至30°C )下，例如 在25 °C下穩(wěn)定24小時(shí)，或至少24小時(shí)，或以上。例如，在某些實(shí)施方案中，所公開的組合物 在25°C下穩(wěn)定24小時(shí)，至少48小時(shí)，或7天以上。在一些具體實(shí)施方案中，公開的藥物組 合物在25°C下穩(wěn)定至少48小時(shí)，或在室溫下甚至穩(wěn)定更長時(shí)間，例如3天、1周、1個(gè)月或更 長。
[0026] 在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物在例如20°C至30°C下，例如25°C下實(shí)質(zhì)上無 固體沉淀達(dá)至少24小時(shí)、48小時(shí)、7天或2個(gè)月。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述藥物組合 物例如在20°C至30°C下，例如在25°C下實(shí)質(zhì)上無固體沉淀達(dá)至少48小時(shí)。
[0027] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步包含氨基糖、堿性氨基酸、一種或 多種的抗氧化劑，或它們的組合。
[0028] 在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步包含氨基糖，但不限制于如 葡甲胺，且可還包含堿性氨基酸和一種或多種的抗氧化劑。具體地，該組合物包含阿樸嗎 啡、天冬氨酸和/或谷氨酸，和葡甲胺。
[0029] 在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步包含堿性氨基酸，如但不限 制于精氨酸，且還可包含氨基糖和一種或多種的抗氧化劑。具體地，該組合物包含阿樸嗎 啡、天冬氨酸和/或谷氨酸，和精氨酸。
[0030] 在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步包含至少一種即一種、兩種、 三種以上的抗氧化劑，即抑制氧化產(chǎn)物的形成的制劑。這種制劑可為例如，酪氨酸酶抑制 劑和/或鄰醌清除劑和/或Cu++螯合劑和/或抗氧化劑，和/或四氫喹啉類。例如，涵蓋 的制劑可包含鄰醌清除劑，如但不限制于N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、抗壞血酸、抗壞血酸 鈉、和/或L-半胱氨酸。例如，涵蓋的制劑可包含抗壞血酸和半胱氨酸，例如L-半胱氨酸或 N-乙酰半胱氨酸。在涵蓋的制劑中，抗壞血酸與另一抗氧化劑例如L-半胱氨酸或N-乙酰 半胱氨酸的比可以具體的重量與重量的比存在，如約1:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約 6:1、約7:1、約8:1、約9:1、或約10:1。在某些實(shí)施方案中，制劑可包含選自一種或多種的酪 氨酸酶抑制劑的制劑，如卡托普利、甲硫咪唑、槲皮黃素、熊果苷、蘆薈苦素、N-乙酰基葡萄 糖胺、視黃酸、ct -生育酚阿魏酸鹽（ct -tocopheryl ferulate)、MAP (抗壞血酸基磷酸鎂）、 基質(zhì)類似物（例如，苯甲酸鈉、L-苯丙氨酸）、Cu++螯合劑（例如，Na2-EDTA、Na2-EDTA-Ca)， DMSA(琥疏酸）、DPA(D-青霉胺）、曲恩汀-HC1、二巰丙醇、氯磺羥喹、硫代硫酸鈉、TETA、 TEPA、姜黃、新亞銅樹堿、丹寧酸、和/或環(huán)己銅二腙（cuprizone)。其它涵蓋的可形成部分 公開的制劑的抗氧化劑包括亞硫酸鹽類、例如亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鈉，二-叔丁基甲 基苯酚，叔丁基-甲氧基苯酚，多酚，生育酚和/或泛醌，包括但不限制于咖啡酸。
[0031] 涵蓋的可包含于公開的組合物的抗氧化劑可選自例如，硫醇類如硫代葡糖金、二 氫硫辛酸、丙基硫氧嘧啶、硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺、和硫代二丙酸； 磺酰亞胺類如丁硫氨酸亞砜胺類、高半胱氨酸-磺酰亞胺、丁硫氨酸-砜類，和五硫堇、六硫 堇、七硫堇-磺酰亞胺；金屬螯合劑如a _羥基-脂肪酸、棕櫚酸、植酸、乳鐵蛋白、檸檬酸、 乳酸、蘋果酸、腐殖酸、膽汁酸、膽汁提取物、膽紅素、膽綠素、EDTA、EGTA，和DTPA ;偏亞硫酸 氫鈉；維生素類如維生素E、維生素C、抗壞血酸基棕櫚酸酯、抗壞血酸基磷酸鎂、和抗壞血 酸基乙酸鹽；酚類如丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、泛醌、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、和三羥基苯 丁酮；苯甲酸鹽類如松柏基苯甲酸鹽；尿酸；甘露糖；沒食子酸丙酯；硒如硒-蛋氨酸；芪類 如芪氧化物和反式芪氧化物；及它們的組合。
[0032] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，涵蓋的藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種的抗氧化 齊IJ，所述抗氧化劑各自獨(dú)立地選自抗壞血酸、抗壞血酸鈉、L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸 (NAC)、谷胱甘肽（GSH)、Na2-EDTA、Na2-EDTA-Ca、或亞硫酸氫鈉。在這些具體實(shí)施方案中，涵 蓋的藥物組合物進(jìn)一步包含抗壞血酸和/或亞硫酸氫鈉。
[0033] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步包含表面活性劑，即降低液體 表面張力的化合物。適合的表面活性劑的非限制實(shí)例包括聚山梨醇酯表面活性劑如 Tween-80、Tween-60、Tween-40、Tween-20、Tween-65 和 Tween-85,和脫水山梨糖醇表面活 性劑如Span 20、Span 40、Span 60、Span 80和Span 85。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明 的藥物組合物進(jìn)一步包含Tween-80。
[0034] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步包含局部麻醉劑，即在保持意識 的同時(shí)對身體的有限區(qū)域引起感覺的可逆喪失的藥物，和/或抗炎劑。局部麻醉劑的實(shí)例 包括但不限制于酰胺類局部麻醉劑如利多卡因、丙胺卡因、丁哌卡因、左布比卡因、羅哌卡 因、甲哌卡因、狄布卡因、和依替卡因；和酯類局部麻醉劑如普魯卡因、阿美索卡因、可卡因、 苯佐卡因、和丁卡因?？寡讋┑膶?shí)例包括但不限制于非留類抗炎劑如雙氯芬酸、酮咯酸、水 楊酸鹽類布洛芬、吡羅昔康、和芐達(dá)明，和留類抗炎劑如強(qiáng)的松、地塞米松、倍他米松、強(qiáng)的 松氫化可的松或它們的鹽類。
[0035] 本發(fā)明的藥物組合物可為液體溶液，即，在室溫例如在25°C下實(shí)質(zhì)上為均相液體 混合物，或制劑配制的半固體溶液例如作為凝膠、樹膠（gum)或糖膠。這種液體或半固體混 合物可包括水和/或其它藥學(xué)上可接受的或賦形劑。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，公開的組合 物實(shí)質(zhì)上為水性的。
[0036] 在某些實(shí)施方案中，公開的液體或半固體制劑在室溫下將穩(wěn)定達(dá)1天、2天、3天、1 周、1個(gè)月或更長時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，本文定義的藥物組合物進(jìn)一步包含藥物上可接 受的賦形劑，例如但不限制于Tween-80、Tween-60、Tween-40、Tween-20、N-甲基批咯燒酮 (NMP)、或聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、EDTA (或其鹽類）、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、和/或亞 硫酸氫鈉。
[0037] 在某些實(shí)施方案中，所述組合物為穩(wěn)定的凍干粉末。所述凍干粉末可通過單獨(dú)添 加水、或水和藥學(xué)上可接受的載體再造成為液體制劑，且可或可不包含抗氧化劑。
[0038] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及穩(wěn)定的液體或半固體藥物組合物，特別是水性藥物 組合物，其包含（i)阿樸嗎啡或其鹽；和（ii)乳化劑或表面活性劑，或乳化劑和表面活性劑 兩者。在一個(gè)具體的該方面中，所述組合物包含阿樸嗎啡，和乳化劑、表面活性劑、或兩者。 在另一具體的該方面中，所述組合物包含阿樸嗎啡的鹽、和乳化劑、表面活性劑、或兩者。所 述阿樸嗎啡鹽可為由阿樸嗎啡與有機(jī)酸反應(yīng)形成的任何鹽。具體的有機(jī)酸包括但不限制于 氨基酸，更具體地酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸、和半胱氨酸；以及包含至少兩個(gè)、三個(gè)或 四個(gè)碳原子的羧酸和二羧酸，例如酒石酸。特別地，該組合物在25°C下在約3至約7. 5范圍 內(nèi)的PH下，或在大于4的pH下，實(shí)質(zhì)上無固體沉淀達(dá)至少48小時(shí)。這些組合物可為液體 溶液，即在室溫例如在25°C下實(shí)質(zhì)上為均相液體混合物，或配制的半固體溶液，例如作為凝 膠、樹膠或糖膠，且可包含水和/或其它藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。在一個(gè)具體實(shí)施方 案中，公開的組合物實(shí)質(zhì)上為水性的。
[0039] 在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少1重量％的阿樸嗎啡，或約1重量％ 至約4重量％，例如約1. 25重量％、約1. 5重量％、約1. 75重量％、約2重量％、約2. 25重 量％、約2. 5重量％、約2. 75重量％、約3重量％、約3. 25重量％、約3. 5重量％、約3. 75 重量％、或約4重量％的阿樸嗎啡。
[0040] 在某些實(shí)施方案中，所公開的藥物組合物包含0. 01%至4%，例如0. 01%、0. 1%、 0. 2 %,0. 3 %,0. 4 %,0. 5 %,0. 6 %,0. 7 %,0. 8 %,0. 9 %U. 0 %>1. I %>1. 2 %U. 3 %, 1. 4 %U. 5 %U. 6 %U. 7 %U. 8 %U. 9 %,2. 0 %,2. 2 %,2. 4 %,2. 6 %,2. 8 %,3. 0 %, 3. 2%、3. 4%、3. 6%、3. 8%、或4. 0%的乳化劑或表面活性劑。
[0041] 在某些實(shí)施方案中，如上所述的藥物組合物可進(jìn)一步包含一種或多種，即一種、兩 種、三種以上的如上所述的抗氧化劑。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，涵蓋的藥物組合物進(jìn)一步 包含一種或多種的抗氧化劑，其各自獨(dú)立地選自抗壞血酸、抗壞血酸鈉、L-半胱氨酸、NAC、 GSH、Na2-EDTA、Na2-EDTA-Ca、或亞硫酸氫鈉。
[0042] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物組合物可適合于皮下、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng) 皮、舌下、肌內(nèi)、口腔、眼部或氣管內(nèi)給藥。在有些實(shí)施方案中，連續(xù)注入所述組合物，例如， 經(jīng)由小泵皮下給藥。在某些實(shí)施方案中，吸入所述組合物。在某些實(shí)施方案中，所述組合物 為腸道外給藥。
[0043] 所公開的組合物可為皮下和/或例如實(shí)質(zhì)上連續(xù)給藥。當(dāng)皮下或真皮（dermally) 給藥時(shí)，這種具有阿樸嗎啡或其藥學(xué)上可接受的鹽、和有機(jī)酸例如酸性氨基酸的組合物可 導(dǎo)致最小的局部組織損傷，例如，與包含阿樸嗎啡-HCl的組合物的皮下或真皮給藥相比。 進(jìn)一步地，這種阿樸嗎啡/有機(jī)酸組合物，當(dāng)進(jìn)一步包含堿性氨基酸如精氨酸、和/或堿性 氨基糖如葡甲胺、和/或表面活性劑如Tween-80時(shí)，可能穩(wěn)定性更好，例如，與具有阿樸嗎 啡-HCl的組合物相比，一段時(shí)間后可不會沉淀和/或形成不需要的氧化產(chǎn)物。此外，這種 阿樸嗎啡/有機(jī)酸組合物，當(dāng)進(jìn)一步包含表面活性劑如Tween-80時(shí)，穩(wěn)定性更好，例如，與 具有阿樸嗎啡而無表面活性劑的組合物相比，一段時(shí)間后可不會沉淀和/或形成不需要的 氧化產(chǎn)物。如本文涵蓋的，皮下給藥可包含使用一種或多種輸注泵和/或經(jīng)皮和/或皮膚 貼片。可選地，所公開的組合物可為十二指腸內(nèi)、鼻內(nèi)、舌下、肌內(nèi)、眼部、口腔、氣管內(nèi)、靜脈 內(nèi)給藥。
[0044] 本說明書中如此處所用的，術(shù)語"有機(jī)酸"指具有酸的性質(zhì)的有機(jī)化合物如羧酸 類、二羧酸類、磺酸類、醇類、羥基酸類、硫醇類、和硫代酸類。例如，用于所保護(hù)的組合物的 有機(jī)酸可包含至少兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)碳原子，例如酒石酸。有機(jī)酸的實(shí)例包括但不限制于氨 基酸如天冬氨酸、谷氨酸、和精氨酸；和二羧酸類如富馬酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、 和馬來酸等。有機(jī)酸的進(jìn)一步實(shí)例包括乳酸、蘋果酸、烏頭酸、檸檬酸、乙醇酸、抗壞血酸、甲 酸、乙酸、酒石酸、和葡糖醛酸。
[0045] 術(shù)語"天然氨基酸"指蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的任何氨基酸。天然氨基酸的實(shí)例包括但不 限制于丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、組氨酸、和賴氨酸等。
[0046] 術(shù)語"非天然氨基酸"指自然產(chǎn)生或化學(xué)合成的非蛋白原氨基酸。非天然氨基酸 的實(shí)例包括但不限制于鳥氨酸、￠-丙氨酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、Y-羥基谷氨 酸、羥賴氨酸、4-胍基丁酸、3-胍基丙酸、4-疊氮基丁酸、和5-疊氮基戊酸等。本文涵蓋了 D-氨基酸和L-氨基酸兩者。
[0047] 術(shù)語"氨基糖"指單糖，其中無糖苷的羥基被氨基或取代的氨基置換，如葡甲胺、 D-葡萄糖胺、唾液酸、N-乙酰氨基葡糖、和半乳糖胺等。
[0048] 術(shù)語"抗氧化劑"指抑制氧化產(chǎn)物的生成的制劑。
[0049] 術(shù)語"乳化劑"，也稱作"利泄藥"，指通過增加其動力穩(wěn)定性來穩(wěn)定乳液的物質(zhì)，例 如"表面活性物質(zhì)"或表面活性劑。術(shù)語"表面活性劑"指表面活性物質(zhì)，即降低液體的表 面張力、兩個(gè)液體之間或液體和固體之間的界面張力的化合物。
[0050] 本文所用的術(shù)語"藥物組合物"指包含至少一種本文公開的與一種或多種藥學(xué)上 可接受的載體一起配制的活性劑的組合物。
[0051] 本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"或"藥學(xué)上可接受的賦形劑"指與藥物給 藥相容的任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、防腐劑、抗氧化劑、涂料、等張和吸收延遲劑、和表 面活性劑等。將這種介質(zhì)和制劑用于藥物活性物質(zhì)是本領(lǐng)域公知的。所述組合物可包含提 供附加的、額外的或提高的治療功能的其它活性化合物。
[0052] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"和"藥理上可接受的"包括當(dāng)對動物或人類適當(dāng)給藥時(shí)，不 產(chǎn)生不利的、過敏的、或其它不希望的反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。對于人類給藥，制備需要 滿足政府藥物管理部門例如，美國食品和藥物管理局（FDA)的生物制劑標(biāo)準(zhǔn)要求的無菌、 產(chǎn)熱原性（pyrogenicity)、常規(guī)安全和純度的標(biāo)準(zhǔn)。
[0053] 術(shù)語"生理上可接受的pH"理解為指促進(jìn)將化合物給藥于患者而無顯著的不利影 響的組合物的pH，例如25°C下約3至約9. 8的pH，例如約3. 5±0. 5至約9. 5±0. 3,或約 3. 5至約9. 5的pH。
[0054] Tffe
[0055] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供治療患者的神經(jīng)學(xué)的或運(yùn)動疾病或障礙、或與其相 關(guān)的病癥的方法，包括將本文所公開的藥物組合物給藥于所述患者。
[0056] 由本發(fā)明的方法治療的神經(jīng)學(xué)的或運(yùn)動疾病或障礙的特征在于大腦中多巴胺的 水平降低，并包括不寧腿綜合癥、帕金森病、續(xù)發(fā)性帕金森癥、阿爾茨海默病、亨廷頓氏舞蹈 病、起立性低血壓綜合征（Shy-Drager syndrome)、肌張力障礙、運(yùn)動不能、酒精和嗎啡成 癮、勃起功能障礙、及由大腦受損包括一氧化碳或錳中毒導(dǎo)致的病癥。
[0057] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的帕金森病的方法，其包括將本文 所公開的藥物組合物給藥于所述患者。
[0058] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的運(yùn)動不能的方法，其包括將本 文所公開的藥物組合物給藥于所述患者，其中所述患者已用左旋多巴治療。
[0059] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的與神經(jīng)學(xué)的疾病或障礙相關(guān)的病癥 的方法，其包括將本文所公開的藥物組合物給藥于所述患者。本文涵蓋的神經(jīng)學(xué)的疾病或 障礙為帕金森病、阿爾茨海默病、或運(yùn)動不能，及與神經(jīng)學(xué)的疾病或障礙相關(guān)的病癥，包括 但不限制于酒精中毒、鴉片成癮和勃起功能障礙。
[0060] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及用于治療如上所述的神經(jīng)學(xué)的或運(yùn)動疾病或障礙、 或與其相關(guān)的病癥的如上所述的液體藥物組合物。
[0061] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及用于治療如上所述的神經(jīng)學(xué)的或運(yùn)動疾病或障礙、 或與其相關(guān)的病癥的如上所述的液體藥物組合物。
[0062] 本說明書中此處所用的術(shù)語"神經(jīng)學(xué)的疾病或障礙"指人體神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或障 礙。
[0063] 術(shù)語"運(yùn)動障礙"指引起不正常自主運(yùn)動或非自主運(yùn)動、或緩慢減少運(yùn)動的神經(jīng)系 統(tǒng)病癥。
[0064] 術(shù)語"用左旋多巴治療"包括過去或現(xiàn)在用左旋多巴治療患者。
[0065] 試劑盒
[0066] 涵蓋的試劑盒可包含阿樸嗎啡鹽或具有阿樸嗎啡和有機(jī)酸（任選地和額外的治 療劑，例如左旋多巴、卡比多巴或恩他卡朋）的液體組合物。這種組合物可為液體或可再造 成液體制劑的凍干粉末，或例如，可形成部分經(jīng)皮貼片，并可設(shè)計(jì)為通過任何適合途徑但不 限制于如經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、或十二指腸內(nèi)給藥。
[0067] 在有些實(shí)施方案中，所公開的例如包含阿樸嗎啡和有機(jī)酸的液體組合物，可提供 于適合于患者或醫(yī)師使用的例如一個(gè)、兩個(gè)以上的預(yù)填充盒中。例如，本文所提供的是包括 預(yù)填充盒的試劑盒和任選的使用說明，其中所公開的液體制劑放置于預(yù)填充盒中（例如， 具有將阿樸嗎啡和有機(jī)酸制劑（任選地和額外的治療劑，例如左旋多巴或卡比多巴）單劑 或適合于單獨(dú)給藥于患者的劑量的預(yù)填充盒）。
[0068] 對本發(fā)明進(jìn)行了概括性描述，但通過參考以下實(shí)施例將更易于理解本發(fā)明，所包 含的實(shí)施例僅出于說明本發(fā)明的某些方面及實(shí)施方案的目的，且在任何情況下不會限制本 發(fā)明。
[0069] 實(shí)施例
[0070] 實(shí)施例1.用于皮下給藥的阿樸嗎啡鹽溶液/制劑的制備
[0071] 添加0. IN碳酸氫鈉溶液至1 %的阿樸嗎啡-HCl溶液中。所述阿樸嗎啡-HCl溶液 來源于包含lOmg/ml阿樸嗎啡-HCl溶液的商購產(chǎn)品APOGOk'。用水洗滌為阿樸嗎啡基質(zhì) (apomorphine base)的沉淀物兩次。用0.59%谷氨酸溶液、0.53%天冬氨酸溶液、或0.6% 酒石酸溶液溶解沉淀的阿樸嗎啡基質(zhì)以形成與谷氨酸、天冬氨酸或酒石酸的摩爾比為1:1、 或與酒石酸的摩爾比為1:0. 5的最終1 %的阿樸嗎啡溶液。在有些情況下，添加抗壞血酸 和/或葡甲胺溶液至阿樸嗎啡鹽溶液中以得到分別為〇. 5%或0. 6%的最終濃度。表1示 出如上所述制備的阿樸嗎啡制劑的組合物。
[0072] 表1 :阿樸嗎啡制劑的組合物
[0073]

【權(quán)利要求】
1. 一種液體或半固體藥物組合物，其包含阿樸嗎啡、酸性氨基酸、和藥學(xué)上可接受的載 體，其中所述阿樸嗎啡與所述酸性氨基酸的摩爾比為約1:2. 5至約1:0.5。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述阿樸嗎啡與所述酸性氨基酸的摩爾比 為約1:1至約1:1. 5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述酸性氨基酸選自由天冬氨酸、谷氨 酸、或它們的組合組成的組。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物具有大于約3的pH。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述組合物具有25°C下在約3. 0和約5. 5 之間、在約3. 5和約5. 0之間、在約3. 5和約4. 5之間、在約4. 0和約5. 0之間、或在約4. 0 和約7. 5之間的pH。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其包含至少約1重量％、或約1重 量％至約4重量％的阿樸嗎啡。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物在25°C下實(shí)質(zhì)上無 固體沉淀達(dá)至少48小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述組合物為水性的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含氨基糖、堿性氨基酸、 一種或多種的抗氧化劑，或它們的組合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述氨基糖為葡甲胺，或所述堿性氨基酸 為精氨酸，或所述一種或多種的抗氧化劑各自獨(dú)立地各自獨(dú)立地選自由抗壞血酸、抗壞血 酸鈉、L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸（NAC)、谷胱甘肽（GSH)、Na2-EDTA、Na2-EDTA-Ca和亞 硫酸氫鈉組成的組。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含表面活性劑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑為Tween-80。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含局部麻醉劑和/或 抗炎劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述局部麻醉劑為酰胺類局部麻醉劑如 利多卡因、丙胺卡因、丁哌卡因、左布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因、狄布卡因、和依替卡因， 或酯類局部麻醉劑如普魯卡因、阿美索卡因、可卡因、苯佐卡因、和丁卡因，和所述抗炎劑為 非甾類抗炎劑如雙氯芬酸、酮咯酸、水楊酸鹽類布洛芬、吡羅昔康、和芐達(dá)明，或留類抗炎劑 如強(qiáng)的松、地塞米松、倍他米松、強(qiáng)的松氫化可的松或它們的鹽。
15. -種液體或半固體藥物組合物，其包含（i)阿樸嗎啡或其鹽；和（ii)乳化劑或表 面活性劑，或乳化劑和表面活性劑兩者，其中所述組合物在25°C下在約3至約7. 5范圍內(nèi)的 pH下，或在大于4的pH下，實(shí)質(zhì)上無固體沉淀達(dá)至少48小時(shí)。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其包含至少1重量％、或約1重量％至約4重 量％的阿樸嗎啡。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其包含0. 01 %至4%的乳化劑或表面活性劑。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15至17任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物為水性的。
19. 根據(jù)權(quán)利要求15至18任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種的抗氧 化劑。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述一種或多種的抗氧化劑各自獨(dú)立地 各自獨(dú)立地選自由抗壞血酸、抗壞血酸鈉、L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸（NAC)、谷胱甘肽 (GSH)、Na2-EDTA、Na2-EDTA-Ca和亞硫酸氫鈉組成的組。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物適合于皮下、靜脈 內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、舌下、肌內(nèi)、口腔、眼部或氣管內(nèi)給藥。
22. -種治療患者的神經(jīng)學(xué)的或運(yùn)動疾病或障礙、或與其相關(guān)的病癥的方法，其包括將 根據(jù)權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)所述的液體或半固體藥物組合物給藥于所述患者。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述神經(jīng)學(xué)的或運(yùn)動疾病或障礙為帕金森病、 阿爾茨海默病、或運(yùn)動不能；且與所述神經(jīng)學(xué)的疾病或障礙相關(guān)的所述病癥為酒精中毒、鴉 片成癮、或勃起功能障礙。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其用于治療帕金森病。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)所述的液體或半固體藥物組合物，其用于治療神經(jīng)學(xué) 的或運(yùn)動疾病或障礙，或與其相關(guān)的病癥。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)所述的液體或半固體藥物組合物，其用于神經(jīng)學(xué)的或 運(yùn)動疾病或障礙，或與其相關(guān)的病癥的治療。
【文檔編號】A61K31/473GK104349768SQ201380029952
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月5日
【發(fā)明者】奧倫·亞柯比-澤維, 瑪拉·尼瑪斯 申請人:紐羅德姆有限公司